14 576 21 0044 Номер постера Федеральная целевая

<14. 576. 21. 0044> <Номер постера> Федеральная целевая программа «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014— 2020 годы» Науки о жизни Тема: Синтез и выявление наиболее активных противоопухолевых пептидов, аналогов гипоталамического гормона соматостатина Руководитель проекта: заведующий лаборатории, к. х. н. , Хачатрян Д. С. Соглашение <14. 576. 21. 0044> на период 2014 - 2016 гг. Получатель субсидии: <Федеральное государственное унитарное предприятие «Государственный ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский институт химических реактивов и особо чистых химических веществ» (ФГУП «ИРЕА» )> Цели и задачи проекта - Получение ряда новых производных пентапептидов, лигандов рецепторов соматостатина. - Изучение строения и свойств полученных образцов, в том числе определение их противоопухолевой активности. - Оценка перспективности исследуемого класса соединений для создания новых лекарственных средств. - Поиск новых эффективных препаратов для лечения гормонозависимых опухолей среди коротких пептидов. • Актуальность темы обусловлена необходимостью разработки новых высокоэффективных малотоксичных противоопухолевых препаратов - агонистов соматостатиновых рецепторов, лишенных известных недостатков лекарств указанного класса. • Будут разработаны новые методики синтеза защищённых аминокислот, ди-, и трипептидов, а также 2 -арилзамещённых 1, 3 -L-тиазолидин-4 -карбоновых кислот. Будут синтезированы новые пентапептиды с различными функциональными группами и будут найдены среди них новые перспективные противоопухолевые соединения. Ожидаемые результаты проекта • 1) Разработаны оптимальные методы получения пентапептидов и промежуточных соединений для их синтеза; 2) Разработаны методы очистки конечных пентапептидов; 3) В результате проведенных исследований противоопухолевой активности пентапептидов in vitro испытанием на различных линиях опухолевых клеток, будут найдены наиболее перспективные противоопухолевые соединения. • Начиная с конца 70 -х годов были синтезированы сотни пептидных аналогов соматостатина с пролонгированной физиологической активностью и различным диапазоном взаимодействия с рецепторами соматостатина. Аналоги соматостатина в настоящее время широко применяются в диагностике и лечении различных заболеваний, особенно эндокринных расстройств и рака. Препараты Октреотид и Ланреотид зарегистрированы и используются как лекарства, Вапреотид и Пасиреотид проходят клинические испытания. Исследования в области синтеза новых пептидных аналогов соматостатина постоянно расширяются. Появляются новые классы соединений и новые направления их синтеза. Одним из направлений является исследования в области коротких линейных пептидов с различными функциональными заместителями. • В связи с изложенным перспективным является синтез коротких пептидов с новыми вариантами клинического профиля, с большей клинической эффективностью и меньшим побочным действием. Перспективы практического использования • Разработаны и оптимизированы методы синтеза семи ди- и трипептидов и трёх арилзамещённых тиазолидинкарбоновых кислот. Сочетанием полученных билдинг-блоков синтезированы четыре производные тетрапептида. Полученные соединения являются промежуточными веществами для синтеза пентапептидов в рамках проекта. Также полученные результаты могут использоваться в пептидном синтезе для синтеза различных пептидов, в том числе для поиска и создания новых лекарственных средств. • Разработанные новые оригинальные методики синтеза защищённых аминокислот, а также замещённых бензальдегидов и 2 -арилзамещенных 1, 3 -L-тиазолидин-4 -карбоновых кислот позволяют значительно снизить себестоимость этих соединений, что делает возможным создание их коммерческого производства в качестве реактивов и полупродуктов для органического, и в частности, пептидного синтеза. • В настоящее время рак занимает второе место среди смертельно опасных заболеваний в мире, уступая только болезням сердечно-сосудистой системы. Так, в России по онкологическому заболеванию ежегодно признаются инвалидами около 190 тысяч человек. Разработка новых высокоэффективных малотоксичных противоопухолевых препаратов позволит снизить связанные с этим экономические потери. Результаты исследовательской работы, полученные в 2016 г. • Разработаны оптимальные методы получения защищённых • Разработаны методы синтеза и изготовлены 32 образца аминокислот - блоков для синтеза пентапептидов. пентапептида, разработаны методы очистки пентапептидов с • Разработаны методы синтеза и изготовлены 7 образцов ди- и помощью препаративной ВЭЖХ и получены очищенные образцы трипептидов, проведены исследования основных физико- пентапептидов. химических характеристик, подтверждена структура полученных образцов и их качество. • Разработан общий метод синтеза и изготовлены 3 образца не описанных ранее арилзамещённых 1, 3 -L-тиазолидин-4 карбоновых кислот. X-Y-Phe-D-Trp-Lys(Y)-Thr-Z X = H, Boc, Y = H, Boc, Z = OH, OMe, NH 2, NHOH, NHAd, NHCH(Me)Ad, Y = Cys(Boc), Cys(Acm), Thz = (R)-1, 3 -тиазолидин-4 -карбонил; Ad = 1 -адамантил • Разработаны методы синтеза и изготовлены 6 образцов тетрапептидов, проведены исследования основных физикохимических характеристик, подтверждена структура полученных образцов и их качество. Разработаны методы очистки тетрапептидов с помощью препаративной ВЭЖХ и получены очищенные образцы тетрапептидов. Строение и чистота полученных соединений доказана комплексом аналитических методов, таких как спектроскопия ЯМР, высокоэффективная жидкостная хроматография совмещённая с масс-спектроскопией, определение удельного угла вращения и температуры плавления. Выявлен наиболее активный пентапептид POV-29 для дальнейших исследований, разработан проект ТУ, разработаны рекомендации и предложений для проведения доклинических исследований. Подготовлен проект технического задания на проведение НИОКР по теме: «Доклинические исследования противоопухолего препарата на основе пентапептида, ингибирующего рецепторы соматостатина» . • Проведено in vitro исследование противоопухолевой активности полученных образцов пентапептидов на клеточных железы MCF-7, LNCap. LN 3, PC-3, HCT 116, Jurkat, А 549; эмбриональных фибробластов человека (ФЭЧ). Код образца MCF 7 POV-06 17 POV-14 80 POV-15 75 POV-21 20 КОА-160 11 КОА-161 9. 1 КОА-176 >100 КОА-182 >100 SF-78 >100 POV-04 50 POV-08 42 POV-19 89 КОА-160 А 10 КОА-161 А 93 POV-01 >100 POV-03 >100 POV-07 34 POV-10 >100 POV-09 >100 POV-11 >100 POV-02 >100 POV-05 >100 POV-16 >100 POV-35 72 POV-17 91 POV-18 10 POV-23 >100 POV-25 28 POV-29 6, 3 POV-29 2, 1 (повтор) POV-30 >100 POV-34 46 POV-36 88 PC 3 20 70 80 18 18 22 >100 >100 81 >100 22 >100 31 >100 >100 83 63 7, 3 87 30 6, 8 1, 7 HCT 116 18 >100 11 9. 7 9. 9 44 >100 46 15 >100 25 >100 90 >100 48 >100 7, 0 46 1. 1 1, 7 3, 0 >100 49 >100 67 ИК 50, мк. М LNCap LN 3 65 87 60 50 >100 8. 6 >100 10 >100 9. 9 >100 75 75 75 78 >100 64 >100 61 >100 - >100 >100 7 - - Jurkat A 549 ФЭЧ 9. 8 9. 4 >100 83 63 12 40 65 - 74 >100 73 >100 10 5 81 >100 >100 - 20 >100 23 39 >100 >100 22 11 >100 >100 8, 0 >100 45 11 13 - >100 84 >100 Партнеры проекта Индустриальный партнер проекта ООО "Химтех" к настоящему времени является полноценным участником рынков малотоннажного химического производства и изготовления малых партий заказных препаратов (внебюджетное финансирование проекта 5, 01 млн. руб. • Соисполнители для участия в проекте на данном этапе не привлекались. <14. 576. 21. 0044> <Номер постера>