11 Gesent-Symposium 11 Dezember 2015 Bonn ZNS PIPs

11. Gesent-Symposium 11. Dezember 2015, Bonn ZNS PIPs ZNS - Zentrales Nervensystem PIP - Pediatric Investigation Plan Dr. med. Klaus Rose, M. D. , M. S. klausrose Consulting klaus. rose@klausrose. net 1

EU Pädiatrische Gesetzgebung In Kraft seit 2007 - folgt US Gesetzgebung (seit 1997) Kombiniert Verpflichtung mit Belohnung PIP am Ende humaner PK Studien Ohne PIP keine Bearbeitung von Neuzulassungsanträgen Pädiatrisches Komitee (PDCO) entscheidet über PIPs, waivers und. . . deferrals. 66 Mitglieder + alternates für EU Staaten, health xxxxxxx. . Professionals & Patientenvertretungen • Belohnung von 6 Monaten SPC* Verlängerung • EMA team: 18 pediatric coordinators, 9 Admins, unterstützt von . . Angestellten der Zulassungsbehörden der grossen EU Staaten • • • klaus. rose@klausrose. net *SPC Supplementary Protection Certificate 2

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PIP: Struktur, Dimensionen, Analysierbarkeit • PDCO kann pädiatrische Indikation festlegen, wenn unter der ‘condition’ in der hierarchische Me. DRA Klassifizierung ggf anders als bei Erwachsenen • Überblick Krankheitsbild & Therapien bei Erwachsenen und Kindern; präklinischer & klinischer Entwicklung; "vorgeschlagene" ‘measures’: - Kinderfreundliche Formulierung(en) – vs. traditionelle Tablette - Präklinik: meistens Studien an jugendlichen Tieren - Klinische Studien: alle Altergruppen müssen rechtfertigt werden • Krankheiten gibt es bei Menschen, nicht bei Zahlen oder Prinzipien • Seit 2014 publiziert: 5 PIPs mit Studien bei metastasiertem Melanom von Jugendlichen. Geschätzte Inzidenz: 40 -45 pro Jahr ganze EU • Neue termini technici: "ghost studies" und "therapeutic hostages" • Ein isolierter PIP mag vernünftig erscheinen, aber nicht im Kontext

Multiple Sklerose (MS) • International Pediatric MS Study Group (IPMSSG) Meeting 2012 • Kliniker, FDA, EMA, Health CAN, COG (Children’s Oncology Group) • ". . . effective completion of only 1– 2 studies with sample sizes of between 250 and 500 patients, each within a 2 - to 3 -year time period, is feasible. Such restrictions result in the need to prioritize trials for the most promising and safe therapies to evaluate. " • "Dilution of effort through an “open market” approach will lead to insufficient enrollment in multiple concurrent clinical trials and failure to bring appropriate therapies to the pediatric population in a timely fashion. …. An alternate approach … prioritization of the most promising agents for pediatric MS and a timely stepwise approach to initiating and completing these clinical trials. « • In anderen Worten: zu viele Studien ghost studies, therapeutic hostages (Rose 2014, Rose & Senn 2014, Rose & Kummer 2015)

11 MS PIPs mit auferlegten Studien

Industry-Sponsored Ped MS trials clinicaltrials. gov Terflunamide FDA approval letter: PK, S&E vs. appropriate control • NCT 02201108 entspricht PIP Anforderung. • Placebo Studie an Kindern mit einer schweren Erkrankung? ! • Länder: USA, AUS, B, CDN, EST, F, GR, IL, RUS, TR, UK DM fumarate, NCT 02428218: Not yet recruiting Länder: BR, RO, E, SLO, USA, BIH, KWT, SRB, I, EST, A, RUS, PE, HR, H, CDN, UK, PL, RA

Siallorrhoe • Bei Kindern mit spastischer Lähmung ist unkontrollierter Speichelfluss ein ernsthaftes medizinisches und soziales Problem • Glycopyrrolat (GP) Lösung 2010 von der FDA als Cuvposa für Siallorrhoe bei Kindern mit spastischer Lähmung zugelassen • GP PIP EMEA-001366 -PIP 01 -12 -M 02: ● altergerechte Formulierung; ● BÄ mit Cuvposa in adults ● Literaturreview GP bei päd Sialorrhoe • EMEA-001591 -PIP 01 -14: Cuvposa PIP verweigert. FDA-zugelassene Formulierung sei unsicher (↑↑ Propylenglykol) • Haarsträubende Begründungen, incl. WHO Richtlinien mit theoretischen Risiken in 3 -4 jährigen Kindern • Nebenwirkungsberichte USA: unwichtig, ‘’sowieso underreporting’’ • Für ein in Zusammenarbeit mit der FDA entwickeltes Kindermedikament wird die EU Zulassung von EMA/PDCO blockiert!

Ebenen von PIP Entscheidungsmusters • Krankheiten, die bei Erwachsenen häufig und bei Kindern selten sind: enthusiastisches Anordnen von vielen, vielen klinischen Studien ghost studies und therapeutic hostages • Dogmatische Entscheidungen in Einzelfällen, z. B. Siallorhöe • Andere Krankheitsbereiche, andere Entscheidungsmuster: - Inflationäre Studienzahl bei häufigen Krankheiten, z. B. allergic rhinitis - Grundsätzlich separate Wirksamkeitsstudien bei Jugendlichen: Territorialprinzip - Extrem viele klinische Studien bei Kinderkrankheiten, incl. Epilepsie, Syndrom. X, • Aktivismus bei hoher administrativer Macht et 9

Publikationen Andere Krankheitsbereiche • Pädiatrisches Melanom, vergleichbar MC: 2 neue Termini Technici Ø ‘Ghost studies‘: Studien, für die es nicht genügend Patienten gibt, plus zu viele PIP Studien: Patienten & Eltern werden nach einigen Jahren über Studienabbruch informiert Ø ‘Therapeutic hostages‘: die wenigen Patienten, die unglücklich genug sind, in ghost studies rekrutiert zu werden – Rose 2014, Rose & Senn 2014, Rose & Kummer 2015 • Pädiatrische Leukämie: unsinnige, teilweise schädliche Studien – Rose & Walson 2015 • Cystische Fibrose: Rose & Spigarelli 2015 • Pädiatrische Allergische Rhinoconjunctivitis: Rose & Kopp 2015 10

Schlussfolgerungen • Medikamentenentwicklung Teil moderner Gesellschaft • Ohne Zulassungsbehörden keine sicheren Medikamente • Kinder profitieren von modernen Medikamenten • Entwicklungspharmakologie führte zu Denkanstössen • USA Gesetzgebung war teilweise sinnvoller Kompromiss • EU: Verkehrung guter Denkansätze in betriebsblinden Formal-Kreuzzug gegen off-label Medikation bei Kindern • Gefährlich für Kinder, für pädiatrische Kli. Fo, für die Akzeptanz von pädiatrischen Studien in der Allgemeinheit • Die wirklichen Herausforderungen in der Medikamentenentwicklung für Kinder werden weggeblendet • Mit im Spiel: Selbstüberschätzung der EU et 11

Wie geht es weiter? • Erste kritische Papers in wissenschaftlichen Publikationen • Kritik wird sich vertiefen & verbreitern • Probleme vermutlich in EMA & nationalen Behörden bekannt • Frage der Zeit: Laienpresse & Medien • Ethikkommissionen werden zunehmend PIP Studien ablehnen • Medizinische Fachwelt wird sich wehren • Eu. GH kann PIPs aushebeln + EMA Schadensersatz anordnen • Konferenz 1 -4 Februar 2016 CH-Basel: www. congrex. ch/prdc 2016 • Viele interessante Szenarien denkbar 12

Danke für Ihre Aufmerksamkeit! klaus. rose@klausrose. net 13

Back-Ups klaus. rose@klausrose. net 14

PDCO slide, Basel PDD Konferenz FEB 2015: 15

Abkürzungen: MS Multiple Sklerose ● R randomized ● E Efficacy ● PG parallel group ● T tolerability ● S safety ● R/R relapsed/remittend ● DMT disease modifying therapy ● AC active controlled ● MC multicenter ● MD multiple dose ● LT long term ● w/ with

Fragile X Syndrom (FXS) • Mutation des Gens FMR 1 auf dem X-Chromosom. Nach Down Syndrom häufigste genetisch bedingte kognitiver Behinderung (KB) • Ferner epileptische Anfälle, Autismus, Verhaltensauffälligkeiten u. v. m. • PIP EMEA-001003 -PIP 01 -10 -M 02: insgesamt 17 measures: 1 ped form, 5 juv animal, 11 CSs • Dies sind NICHT Zulassungsstudien, für die Zulassung durch das CHMP, sondern PDCO-Studien, ohne keine Zulassung beantragen darf • Medikament, das für Kinder entwickelt wird. Wenige Firmen werden Geld investieren, wenn sie sich in einem Gebiet nicht auskennen • Werden 5 juvenile animal studies und 11 klinische Studien irgendetwas wesentliches bei diesem Medikament klären? Nein • Im besten Fall sind die klinischen Studie identisch mit dem, was die Firma sowie plant. Non-clinical PIP studies: finanziell tragbar … • Trauriges Vorläufer-Beispiel: Kalydeco für CF

Epilepsie • Was bringen vielfache Zulassungsstudien bei seltenen frühen Epilepsieformen für die Behandlung von Kindern mit Epilepsie? • Brivaracetam PIP jetzt 8. Modifikation (M 08). In M 03 wurde ferner für “Idiopathic Generalised Epilepsy with Primary Generalised Tonic Clonic Seizures” verlangt: “Systematic review of the literature … extrapolating efficacy from adult to paediatric patients with idiopathic generalized epilepsy with primary generalized tonic clonic seizures“. Daraus wurde • Pellock JM et al. : Efficacy of antiepileptic drugs in adults predicts efficacy in children. Neurology 2012; 79: 1482– 1489 (open source) • Haben Pellock et al eine vernünftige Publikation generiert? Oder waren sie zu dumm, der Genialität des PDCO zu folgen? • Retigabine PIP war 2011 (M 04) bis 2021 geplant, jetzt (M 07) bis 2032 • Sinnvoll, Kinder für 20 Jahre für heutige Medikamente zu blockieren?

• Seit

FXS PIP: Klinische Studien 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Sequential OL 2 -period PK, S & T study of two dose levels in male FXS adolescents R DB PC PG E; S & T study in FXS adolescents Sequential OL two-period PK, S & T study, S & MD in FXS patients 5 -11 y R DB PC PG E S & T study in FXS patients 5 -11 y R DB PC PG E study in FXS adolescents over 12 months of treatment OL FD LT S study in FXS patients who have completed core study or PK study R DB PC PG E study in FLX patients 5 -11 y over 12 months of treatment. OL FD LT S study in FXS children who have completed core study or PK study R DB PC PG E study in FXS patients 0 -4 y over 12 months of treatment. Exploratory study to characterize the disease, assess feasibility of conducting studies in children <5 y & in female patients, & to identify potential DM biomarkers 11. R OL five period, crossover study to evaluate SD PK & food effect of 2 PF in HA OL open label ● PK pharmacokinetics ● S safety ● T tolerability ● R randomized ● DB double blind ● PC placebo congtrolled ● PG parallel group ● E efficacy ● LT long term ● SD single dose ● PF pediatric formulations ● HA healthy adults ● DM disease modification

Referenzen • Peyvandi F, Rosendaal FR, O’Mahony B, Mannuccio MP: Pediatric requirements in Europe stymie help for hemophilia. Nat Med 2014, 20: 117. • Rose K: European Union Pediatric Legislation Jeopardizes Worldwide, Timely Future Advances in the Care of Children With Cancer. Clinical Therapeutics 2014, 36 (2), 163 -177 www. clinicaltherapeutics. com/article/S 0149 -2918(14)00018 -6/pdf • Rose K & Senn S: Drug development: EU paediatric legislation, the European Medicines Agency and its Paediatric Committee—adolescents’ melanoma as a paradigm. Pharmaceutical Statistics 2014; 13(4): 211 -213 • Rose K: The Vision of Better Medicines for Children and the Role of Regulatory Authorities. Pharmaceutical Regulatory Affairs 2014; 3: 2 http: //omicsgroup. org/journals/the-vision-of-better-medicines-for-children-andthe-role-of-regulatory-authorities-2167 -7689. 1000 e 127. pdf • Rose K & Kummer H: A New Ethical Challenge for Institutional Review Boards (IRBs)/Ethics Committees (ECs) in the Assessment of Pediatric Clinical Trials. Children 2015, 2, 198 -210 http: //www. mdpi. com/2227 -9067/2/2/198 • Rose K & Spigarelli MG: Cystic Fibrosis Treatment: A Paradigm for New Pediatric Medicines, Globalization of Drug Development and the Role of the European Medicines Agency. Children 2015, 2, 108 -130; www. mdpi. com/2227 -9067/2/1/108

Referenzen 2 • Chitnis T, Tardieu M, Amato MP et al. : International Pediatric MS Study Group Clinical Trials Summit. Meeting report. www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC 3662305/pdf/WNL 204822. pdf • Pellock JM, Carman WJ, Thyagarajan V et al. : Efficacy of antiepileptic drugs in adults predicts efficacy in children. Neurology 2012; 79: 1482 – 1489. www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC 4098824/pdf/znl 1482. pdf • Rose K & Kopp MV: Pediatric Investigation Plans (PIPs) for Specific Immunotherapy (SIT): Questionable Contributions To Childhood Health. Pediatr Allergy Immunol. 2015 (pre-print online)

Age Groups (ICH E 11) Preterm newborn infants (0 - 27 days) *ICH E 11 Term newborn infants (0 - 27 days) Infants and toddlers (28 days to 23 months) Children (2 - 11 years) Adolescents (12 to 16 -18 years): US 16 y / EU 18 y klaus. rose@klausrose. net 23

FDA Entscheidungen FDA PREA ped MS: • Dimethyl (DM) fumarate, fingolimod, teriflunamide • Waiver: Alemtuzumab • Decision delayed until further safety data: Natalizumab

MS PIP Nr. & Jahr der Entscheidung