10 2008 Galenica Group Железо — один

© 10/2008 Galenica Group

Железо - один из основных по значимости элементов для организма. В организме взрослого человека - 4 -5 г железа. Количество железа в организме ребенка 50 -60 мг/кг массы тела © 10/2008 Galenica Group 60% железа в входит в состав гемоглобина. 40% распределяется между миоглобином, гемсодержащими и негемовыми ферментами, а также ретикуло-эндотелиальной системой (РЭС).

© 10/2008 Galenica Group

© 10/2008 Galenica Group

Распределение железа в организме взрослого человека. © 10/2008 Galenica Group

ЖДА • © 10/2008 Galenica Group Железодефицитная анемия (ЖДА) - синдром, характеризующийся нарушением синтеза гемоглобина в результате дефицита железа, развивающегося на фоне различных патологических (физиологических) процессов, и проявляющийся признаками анемии и сидеропении.

Причины ЖДА • Алиментарная недостаточность железа • Повышенная потребность в железе < Нарушение всасывания поступающего с пищей железа в кишечнике <Хронические кровопотери различной локализации © 10/2008 Galenica Group

Препараты железа © 10/2008 Galenica Group

Выбор железосодержащего препарата для приема внутрь • Среди препаратов железа для приема внутрь соли двухвалентного железа наиболее популярны для лечения анемии. • Самым часто назначаемым препаратом двухвалентных солей железа является железо(II) сульфат. Из других солей используют железо(II) фумараты, сукцинаты и глюконаты • Соединения трехвалентного железа(III) в форме солей обладают низкой биодоступностью и, поэтому, не показаны для приема внутрь. Причиной этому служит то, что эти формы образуют нерастворимые и фактически не всасываемые в кислой среде кишечника железа(III) гидроксидные комплексы. © 10/2008 Galenica Group

Выбор железосодержащего препарата для приема внутрь • Железа(III) полимальтозный комплекс относится к небольшой группе доступных для приема внутрь соединений трехвалентного железа, входящей в класс так называемых медленно выделяющихся соединений железа. • Полимальтоза играет роль оболочки для трехвалентного железа, обеспечивая замедленное выделение его из комплекса. • Преимущества этого препарата железа следующие: вопервых, лучший профиль безопасности по сравнению с двухвалентными солями железа (II) благодаря замедленному выделению железа и, во-вторых, возможность принимать это лекарство вместе с пищей. © 10/2008 Galenica Group

Препарат Соединение Элементарного Дополнительные железа ингредиенты, увеличивающие Препараты железа для перорального приема в препарате (мг) биодоступность железа Актиферрин Сульфат 34, 5 Серии, фолиевая кислота, Вит В 12 Гемофер пролангатум Сульфат 105 Нет Гино тардиферон Сульфат 80 Вит С, фолиевая кислота, муко протеаза Сорбифер дурулес Сульфат 100 Вит С, проницаемый матрикс Тардиферон Сульфат 80 Вит С Тотема Глюконат 50 Глюконат марганца, меди, ли монная кислота Ферро градумет Сульфат 105 Пластическая матрица Фенюльс Сульфат 45 Вит С, В 2, В 6, РР, кальция панто тенат Ферро фольгамма Сульфат 37 Вит С, В 12, фолиевая кислота Мальтофер ФОЛ Гидроксид 100 Железа (Fe 3+) в комплексе с полимальтозный комплес Феррум лек Гидроксид полимальтозный комплес © 10/2008 Galenica Group мальтозой, фолиевая кислота 100 Железа (Fe 3+) в комплексе с мальтозой

Препараты железа для парентерального введения Торговое назван ие Международное непатентованное название Форма выпуска Фирма и страна производитель Венофер Железа (Fe 3+) гидроксид сахарозный комплекс раствор для в/в инъекции: 100 мг 5 мл 20 мг 1 мл "Вифор", Швейцария Феррум Лек Железа полимальтозный комплекс раствор для внутримышеч ных инъекций: 100 мг 2 мл "Лек", Словения © 10/2008 Galenica Group

Побочные реакции. -тошнота, рвота, анорексия, металлический вкус во рту, запоры, реже - поносы. -окрашивание каловых масс и мочи в черный цвет -почернение зубов (особенно при наличии кариеса) -болезненные инфильтраты при в/м введении -слабость, головокружение, прилив крови к лицу, головная боль, лихорадка при в/в введении -анафилактический шок, ОСН, энцефалопатия с судорожным синдромом-тяжелые осложнения при в/в введении © 10/2008 Galenica Group

Цели разработки препарата Феринжект®: обзор Феринжект® (карбоксимальтоза железа) разрабатывался как препарат, сочетающий все положительные характеристики декстрана железа и сахарозы железа: • Метаболическая активность с заданными характеристиками • Низкая реактогенность в крови и клетках • Структура, сходная с ферритином • Низкая токсичность • Поступление в физиологические депо железа (ретикулоэндотелиальная система в печени) • Отсутствие индукции окислительного стресса © 10/2008 Galenica Group

Свойства Феринжекта® Феринжект® (карбоксимальтоза железа): • Растворим в воде • Макромолекулярный железо-гидроксидный комплекс, состоящий из ядер гидроксида железа(III) • Молекулярная масса ~150 тыс. дальтон • Минимальный уровень выведения через почки 1 Феринжект SPC © 10/2008 Galenica Group

Комплексы гидроксида железа в высокой степени реактогенные и, как следствие, токсичные 2 2 Crichton R, 2006 © 10/2008 Galenica Group

Хорошо структурированные полиядерные комплексы гидроксида железа стабильнее, чем моноядерные комплексы 2 2 Crichton R, 2006 © 10/2008 Galenica Group

Острая токсичность Вещество Медианная летальная доза (LD 50) у белой мыши, в мг Fe/кг (внутривенное введение) Соли: Fe. SO 4 11 Моно- и олигоядерные комплексы: Fe(III)-аммония цитрат 16, 5 Fe(III)-ЭДТА 40 -50 Fe(III)-сахарозо-глюконат > 5 Полиядерные комплексы: Сахароза железа (Венофер®) > 200 Карбоксимальтоза железа (Феринжект®) > 1 000 3 Geisser P, 1992 Данные компании. © 10/2008 Galenica Group

Доклинические данные по Феринжекту® • Максимальная нелетальная доза Феринъекта® как минимум в 5 раз выше, чем у сахарозы железа • Отсутствие влияния на жизненно-важные показатели у мыши после введения препарата в дозе 240 мг Fe/кг массы тела в течение 2 секунд Данные компании © 10/2008 Galenica Group

Доклинические данные по Феринжекту® • Не вызывает перекрестной реакции антител к декстрану • Не оказывает мутагенного действия • Не оказывает кластогенного действия • Не повреждает хромосомы • Не токсичен в отношении костного мозга Data on file © 10/2008 Galenica Group

Доклинические данные по Феринжекту® В дозах, превышающих уровни передозировки у человека в 1, 2 – 12 раз: • Нетоксичен для плода • Нетоксичен для матери • Нетоксичен в пре- и постнатальном периоде • Не влияет на фертильность или эмбриональное развитие Данные компании © 10/2008 Galenica Group

Доклинические данные по Феринжекту® • У мыши введение препарата в дозе 200 мг Fe/кг массы тела не вызывает гистотоксических эффектов • Не вызывает некроза в печени • Железо откладывается в РЭС, а не в паренхиме, и не вызывает реакций окислительного стресса. Данные компании © 10/2008 Galenica Group

Железо поступает в ткани, являющиеся физиологическим депо железа в организме Относительные единицы 6 5 4 3 2 1 0 Паренхима РЭС 3 Geisser P, 1992 Данные компании © 10/2008 Galenica Group 4 d Феринжект® 4 d Декстран железа 3 4 d Сахароза железа 3 4 d Глюконат железа 3

Карбоксимальтоза железа обладает низкой гистотоксичностью Печеночная гистотоксичность: микроскопическая картина печени мыши через 4 часа после инъекции препарата в дозе 200 мкг Fe/кг массы тела Глюконат железа 3 Характерные средние и крупные очаги некроза 3 Geisser P, 1992 Данные компании 2 Fe 4 © 10/2008 Galenica Group Карбоксимальтоза железа Нет некроза

Захват и распределение железа 5 Стандартизированный уровень накопления 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 Время (мин) Кровь Печень Костный мозг Селезенка 5 Beshara S, 2003 25 Ferric carboxymaltose: objectives for development © 10/2008 Galenica Group

Элиминация из сыворотки 1, 6, 7 100% 80% 60% 50% 40% 20% 0 0 3 6 9 12 15 18 Декстран железа Феринжект® Сахароза железа 1 Феринъект SPC 6 Danielson BG, 1996 7 Wood JK, 1968 26 Ferric carboxymaltose: objectives for development © 10/2008 Galenica Group 21 24 27 Время (часы) 30 33 36

Быстрое поступление Феринжекта® в ткани 5 100 75 L S Трансаксиальная проекция Костный мозг 50 25 0, 5 ч 3, 5 ч 8 ч Сагиттальная проекция 0 5 Beshara S, 2003 © 10/2008 Galenica Group

Утилизация железа эритроцитами у 6 пациентов 5 100 Утилизация железа (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 4 8 12 16 20 24 28 Время (сут) Пациент 1 Пациент 4 Пациент 2 Пациент 5 Пациент 3 Пациент 6 5 Beshara S, 2003 © 10/2008 Galenica Group

Внутривенные препараты железа Феринжект® Сахароза железа Глюконат железа Стабильность комплекса Высокая Стабильность комплекса Средняя Стабильность комплекса Низкая • Низкая токсичность • Не вызывает некроза печени • Не высвобождает свободное железо • Нет декстраниндуцированных побочных эффектов • Средняя токсичность • Небольшое число некрозов в печени • Не высвобождает свободное железо • Нет декстраниндуцированных побочных эффектов • Высокая токсичность • Некрозы в печени • Высвобождает свободное железо 3 Geisser P, 1992 Данные компании © 10/2008 Galenica Group

Опасения по поводу безопасности ограничивают использование ВПЖ во многих терапевтических областях Токсические эффекты лабильного железа 1 Коррелируют с молекулярной массой (ММ) комплекса железа Нет Выраженные Сахароза железа Глюконат железа • Низкая ММ, нестабильный • • • Нерешенные клинические проблемы Средняя ММ, полустабильный Низкий риск анафилаксии 2: < 1/10 000 Макс. разовая доза 200 мг железа Пробная доза Медленное введение Высокий p. H раствора Низкая Иммуногенность2 Коррелирует с риском анафилаксии комплекс • Высокий риск токсичности из-за лабильного железа • Средний риск анафилаксии 2: < 1/1 000 • Очень низкая разовая доза (62, 5 мг железа) • Медленное введение • Риск некроза печени • Высокая ММ, стабильный комплекс • Высокий риск анафилаксии 2: <1/100 (ДИАР*) Пробная доза • Медленное введение • Возможна высокая разовая доза Декстран железа *ДИАР: Декстран-индуцированные анафилактические реакции 1. Van Wyck DB. JASN (2004) 15: 107– 111, 2. Hörl W et al. NDT (2007) 22 [Suppl 3]: iii 2–iii 6 Высокая Можно либо ввести высокую разовую дозу, но с высоким риском ДИАР, либо только небольшую разовую дозу очень медленно. 30 © 10/2008 Galenica Group

Карбоксимальтоза т железа Феринжект® Молекулы гидроксида железа (III) Ленто-подобные молекулы карбоксимальтозы Эффективная коррекция дефицита железа - Высокие разовые дозы (до 1000 мг железа) Быстрое введение • • - 200 мг железа в виде болюса быстро 1000 мг железа в виде инфузии в течение 15 мин. Избирательное поступление в костный мозг Низкий иммуногенный потенциал - Отсутствие декстрана - Не перекрестных реакций с антителами к декстрану Ø Не требуется введения пробной дозы 31 © 10/2008 Galenica Group

Феринжект® – Устраняя нерешенные проблемы в обеих аспектах безопасности • Низкая иммуногенность • Высокая разовая доза (до 1000 мг Fe) • Не нужно пробной дозы • Быстрое введение (200 мг Fe быстро / 1000 мг Fe за 15 мин. ) • Низкая иммуногенность • Направленная доставка Иммуногенность Медленное и конкурентное высвобождение железа из комплексов к эндогенным железо-связывающим белкам • Высокий уровень утилизации эритроцитами Быстрый перенос к костному мозгу Стабильный комплекс железа, не содержащий декстрана Молекула Ленто-подобная молекула гидроксида железа(III) карбоксимальтозы Карбоксимальтоза железа • Стабильный комплекс железа • Отсутствие лабильного железа • Отсутствие тканевой токсичности Захват тканью, являющейся физиологическим депо железа (РЭС – ретикулоэндотелиальная система) в печени глюкоза водородная связь Токсическое действие на лабильное железо 32

Направленная доставка: высокий уровень утилизации железа эритроцитами Уровень утилизации железа у 6 человек 100 Утилизация железа (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 4 Пациент 1 (ЖДА) Пациент 2 (ДЖ, без анемии) Пациент 3 (ЖДА) 8 12 16 20 Пациент 4 (ДЖ, без анемии) Пациент 5 (почечная анемия, нет ДЖ) Пациент 6 (почечная анемия, нет ДЖ) Beshara S, 2003 33 © 10/2008 Galenica Group 24 ЖДА – железодефицитная анемия ДЖ – дефицит железа 28 Время (сут)

Огромная база клинических доказательств: опытные данные по безопасности Ключевые наблюдения по безопасности Акуш. и гинек. VIT-IV-CL-009 ВЗК 1 VIT 03001 1 VIT 06011 1 VIT 04002/03 VIT-IV-CL-008 Безопасность Перекрестное исследование Феринжект® и плацебо: (n=584 и 569 в соответствующих группах оценки безопасности) – Большинство НЛР* – легкие или умеренные – Нет реакций гиперчувствительности – Нет серьезных НЛР Феринжект® и пероральный препарат железа (n=1968)2 – Меньше общая частота НЛР 1 VIT 05006 (1) (15, 3% и 26, 1%, соотв. ) Гемодиализ ХПН 53214 VIT-IV-CL-015 1 VIT 04004 1 VIT 05005 – Меньше частота отмены лечения (1, 5% и 1, 8%, соотв. ) – Нет серьезных или жизнеугрожающих НРЛ. Феринжект® и сахароза железа 2 (n=119) – Меньше общая частота НЛР (5% и 10, 2%, соотв. ) 1 Seid MH et al, Blood 2006 108; Abstract 3739; 2 Qunibi W et al, ASN 2007 – Очень редко – артериальная гипотензия (0, 8% и 4, 2%) 34 © 10/2008 Galenica Group *НЛР – нежелательная лекарственная реакция

Огромная база клинических доказательств: воспалительные заболевания кишечника Акуш. и гинек. VIT-IV-CL-009 ВЗК VIT-IV-CL-008 (1) Безопасность 1 VIT 03001 1 VIT 06011 1 VIT 04002/03 1 VIT 05006 Гемодиализ ХПН 53214 VIT-IV-CL-015 1 VIT 04004 1 VIT 05005 Ключевые наблюдения при ВЗК 1 Феринжект® (n=137) и пероральный препарат железа (n=63) Феринъект®: – Достоверно быстрее достигается ответ по уровню Hb – Достоверно выше уровни ферритина в любой контрольной точке во время исследования – Меньше частота отмены лечения в связи с НЛР (1, 5% и 7, 9%) – Лучше желудочно-кишечная переносимость (хотя пациенты с непереносимостью пероральных препаратов железа в анамнезе не включались) 1 Kulnigg S et al. Am J Gastroenterol 2007; 102: 1 -11 35 © 10/2008 Galenica Group

Огромная база клинических доказательств: гемодиализ Акуш. и гинек. VIT-IV-CL-009 ВЗК VIT-IV-CL-008 Безопасность 1 VIT 03001 1 VIT 06011 1 VIT 04002/03 1 VIT 05006 Гемодиализ 53214 (1) VIT-IV-CL-015 (2) Ключевые наблюдения при гемодиализе 1, 2 Феринжект® в отдельности (n=162)1 – 200 мг Fe 2 р. нед/3 р. нед. (макс. кумул. доза 2400 мг железа); увеличение дозы эритропоэтина не разрешалось. – У большинства (61, 7%) пациентов был достигнут клинически значимый ответ по уровню Hb (≥ 1, 0 г/дл) – Нет серьезных НЛР ХПН Феринжект® (n=119) и Венофер® 1 VIT 04004 – 200 мг Fe 2 р. нед. /3 р. нед. (до 1 VIT 05005 (n=118)2 достижения кумул. дозы); увеличение дозы эритропоэтина не разрешалось. – Сильная тенденция к большей эффективности Феринжекта® (ΔHb, % пац-тов с ΔHb≥ 1 г/дл, ферритин, насыщ. трансферрина) 1 Данные компании; 2 Данные компании 36 © 10/2008 Galenica Group – Не менее безопасен, чем Венофер®

Огромная база клинических доказательств: ХПН, не требующая диализной терапии Ключевые наблюдения при ХПН 1, 2 Акуш. и гинек. VIT-IV-CL-009 ВЗК VIT-IV-CL-008 1 VIT 03001 1 VIT 06011 1 VIT 04002/03 Безопасность 53214 VIT-IV-CL-015 – Начальная доза 1000 мг железа (или 15 мг железа/кг) – Значительно чаще достигался ответ по уровню Hb (ΔHb≥ 1 г/дл и изменение от исходного уровня) – Достоверно меньше частота НЛР (2, 7% и 26, 2%) 1 VIT 05006 Гемодиализ Феринжект® (n=147) и пероральный препарат железа (n=103)1 Феринжект® (n=127) (режим 2 поддерживающей терапии) ХПН 1 VIT 04004 (1) 1 VIT 05005 (2) – Дозирование в зависимости от насыщения трансферрина и уровней ферритина сыворотки (макс. разовая доза 1000 мг железа) – Длительность до 44 недель – У большого числа пациентов (51, 4%) все показатели оставались в желаемом диапазоне (Hb≥ 11 г/дл, 1 Qunibi W et al, ASN 2007; 2 Data on file 37 © 10/2008 Galenica Group ферритин 100 -800 мкг/л, насыщение трансферрина: 30 -50%)

Огромная база клинических доказательств: акушерство и гинекология Ключевые наблюдения 1, 2, 3, 4 Акуш. и гинек. VIT-IV-CL-009 (1) ВЗК VIT-IV-CL-008 1 VIT 03001 (2) 1 VIT 06011 (3) 1 VIT 04002/03 (4) Безопасность Гемодиализ ХПН 53214 VIT-IV-CL-015 1 VIT 04004 38 © 10/2008 Galenica Group – Начальная доза 1000 мг железа (или 15 мг железа/кг) – Столь же или более выраженный ответ Hb по всем параметрам эффективности 1, 2, 3, 4 (ΔHb ≥ 2 или 3 г/дл, достижение Hb>12 г/дл) 1 VIT 05006 1 Breymann C et al. Int J Gynecol Obstet 2008; 101: 67 -73 2 Van Wyck BD et al. Obstet Gynecol 2007; 110: 267 -278 3 Data on file 4 Gordon SS, Obstet Gynecol 2006, 108 S (Abstract) Феринжект® и пероральный препарат железа у женщин с послеродовой анемией 1, 2, 3 и при ЖДА в связи с ТМК 4* 1 VIT 05005 – Достоверно быстрее достигается успех лечения 2, 3 – Достоверно выше уровни ферритина 1, 2, 3, 4 – Достоверно реже развиваются желудочно-кишечные ПЭ 2 – Стойкие клинические результаты1, 4 – Одинаковый клинический успех независимо от тяжести ЖДА на исходном этапе 2 – Улучшение качества жизни 4 * ТМК = тяжелое маточное кровотечение ЖДА = железодефицитная анемия ПЭ = побочные эффекты

Феринъект®: безопасность высокой дозы – 1 (Study: 1 VIT 05006) Многоцентровое, рандомизированное, простое слепое, плацебо контролируемое, перекрестное исследование с оценкой безопасности и переносимости внутривенной карбоксимальтозы железа у пациентов с железодефицитной анемией. Seid MH et al, Blood 2006 108; Abstract 3739 Ø Цель исследования • Изучить безопасность и переносимость разовой дозы Феринжекта® 1000 мг в виде инфузии, по сравнению с плацебо, при лечении железодефицитной анемии (ЖДА). • Первичный критерий оценки: любые нежелательные явления. Ø Дизайн исследования • Многоцентровое, рандомизированное, простое слепое, плацебо контролируемое, перекрестное исследование. • Феринжект® в виде внутривенной инфузии в дозе 1000 мг железа, либо плацебо, в День 0. В День 7 пациентов перевели на противоположный режим – плацебо или Феринъект®, соответственно, в той же дозе, как и в День 0. • Оценки безопасности проводили в Дни 7 и 14, а также в течение 24 часов после введения дозы (Дни 1 и 8). 39 © 10/2008 Galenica Group

Феринъект®: безопасность высокой дозы – 2 (Study: 1 VIT 05006) Ø Критерии включения • Пациенты в возрасте ≥ 18 лет с Hb ≤ 120 г/л, КНТЖ* ≤ 25% и ферритином сыворотки <300 мкг/л (ХПН и ВЗК) или КНТЖ ≤ 25% и ферритином сыворотки <100 мкг/л (другие состояния, в том числе послеродовая анемия и тяжелое маточное кровотечение) Феринжект® 1000 мг железа n=584 Плацебо n=569 ЖДА Исходно Неделя 1 Неделя 2 Оценки безопасности Скрининг 40 © 10/2008 Galenica Group Период лечения *КНТЖ – коэффициент насыщения трансферрина железом

Феринъект®: безопасность высокой дозы – 3 (Study: 1 VIT 05006) Ø Результаты • Большинство нежелательных лекарственных реакций (НЛР) были классифицированы исследователями как легкие или умеренные и по частоте не отличались от плацебо. • О серьезных НЛР не сообщалось. • Не было сообщений о НЛР, указывающих на реакцию гиперчувствительности. • Не было отмен препарата в связи с развитием НЛР. Ø Выводы • В крупной когорте пациентов с железодефицитной анемией Феринжект® при быстром введении в высокой дозе (15 мг железа/кг, максимум до 1000 мг железа за 15 минут в неделю) хорошо переносился и ассоциировался с минимальным риском развития НЛР. 41 © 10/2008 Galenica Group

Феринжект® у пациентов с ВЗК – 1 (Исследование: VIT-IV-CL-008) Многоцентровое, рандомизированное, контролируемое исследование III фазы с оценкой эффективности и безопасности внутривенных инфузий карбоксимальтозы железа у пациентов с железодефицитной анемией, вторичной на фоне хронического воспалительного заболевания кишечника. Kulnigg S et al. Am J Gastroenterol 2007; 102: 1 -11 Ø Цель исследования • Изучить эффективность (по критерию не меньшей эффективности) и безопасность Феринжекта® по сравнению пероральным сульфатом железа у пациентов с ЖДА, вторичной на фоне ВЗК. • Первичный критерий оценки: Hb через 12 недель лечения. Ø Дизайн исследования • Многоцентровое, открытое, рандомизированное, контролируемое исследование III фазы с рандомизацией по схеме 2: 1 на группы Феринжекта® или перорального сульфата железа. • Феринжект® в/в 1000 мг железа (или 15 мг железа/кг) в День 1, затем по 1 разу в неделю до достижения требуемой кумулятивной дозы. Сульфат железа – в капсулах по 100 мг внутрь 2 раза в день в течение 12 недель. • Оценки безопасности и эффективности – через 2, 4, 8 и 12 недель. 42 © 10/2008 Galenica Group

Феринжект® у пациентов с ВЗК – 2 (Исследование: VIT-IV-CL-008) Ø Критерии включения • Пациенты в возрасте от 18 до 80 лет с ЖДА, вторичной на фоне хронического ВЗК (болезнь Крона или язвенный колит). • ЖДА определяли как Hb 11, 0 г/дл и КНТЖ <20% или ферритин сыворотки <100 мкг/л ЖДА, вторичная на фоне ВЗК n = 137 Феринжект® 1 р/нед до достижения требуемой кумулятивной дозы n = 63 Сульфат железа по 100 мг 2 р/сут внутрь в течение 12 недель Исходно Неделя 2 Неделя 4 Неделя 8 Неделя 12 Оценки эффективности и безопасности Скрининг 43 © 10/2008 Galenica Group Период лечения

Феринжект® у пациентов с ВЗК – 3 (Исследование: VIT-IV-CL-008) Ø Результаты • Через 12 недель лечения средняя концентрация Hb увеличилась с 8, 7 до 12, 3 г/дл в группе Феринжекта® и с 9, 1 до 12, 1 г/дл в группе сульфата железа; таким образом Феринжект® не менее эффективен, пероральный препарат железа. • Частота ответа на лечение (определяли как увеличение Hb >2, 0 г/дл от исходного) была достоверно выше в группе Феринжекта® через 2 и 4 недели, но не отличалась от плацебо через 8 и 12 недель. • В группе Феринжекта® медиана концентрации ферритина в сыворотке увеличилась с 5, 0 до 323, 5 мкг/л через 2 недели, затем следовало непрерывное снижение до 43, 5 мкг/л к 12 -й неделе. В группе сульфата железа через 12 недель лечения наблюдалось умеренное увеличение показателя с 6, 5 до 28, 5 мкг/л. • Частота отмены изучаемого препарата в связи с НЯ составила 1, 5% (Феринъект®) и 7, 9% (сульфат железа). Серьезных НЛР не отмечалось. Ø Выводы • Феринжект® - новый и безопасный комплекс железа, который можно вводить 1 раз в неделю в дозе до 1000 мг железа за 15 минут. • Феринжект® доказал эффективность в коррекции анемии, связанной с ВЗК. • Феринжект® обеспечивает быстрый ответ по уровню Hb и восполнение запасов железа, и характеризуется низкой частотой развития желудочно-кишечных побочных 44 эффектов и отмены лечения. © 10/2008 Galenica Group

Феринжект® у пациентов с ВЗК – 4 (Исследование: VIT-IV-CL-008) Достоверно более быстрый ответ по уровню Hb 1 Пациенты с ответом на лечение (по Hb), % (Анализ Каплан-Мейера: увеличение Hb на ≥ 2 г/дл через 2 и 4 недели) Неделя исследования Эффективная и быстрая коррекция анемии … 45 © 10/2008 Galenica Group ДОЗИРОВКИ Феринъект®: Средний вычисленный дефицит железа составил 1405, 5 мг (диапазон 937– 2102 мг), что потребовало 1– 3 введений препарата на индивидуальной основе с интервалом в 1 неделю. Сульфат железа: 2 капсулы по 100 мг в сутки в течение 12 недель (всего 16800 мг). Анализ по первичному критерию подтвердил не меньшую эффективность Феринъекта. ®

Феринжект® у пациентов с ВЗК – 5 (Исследование: VIT-IV-CL-008) Достоверно больше пациентов с ответом по уровню ферритина 1 Пациенты с ответом на лечение (по уровню ферритина), % (Анализ Каплан-Мейера: значение ≥ 100 мкг/л) Неделя исследования … и лежащего в основе дефицита железа. 46 © 10/2008 Galenica Group ДОЗИРОВКИ Феринъект®: Средний вычисленный дефицит железа составил 1405, 5 мг (диапазон 937– 2102 мг), что потребовало 1– 3 введений препарата на индивидуальной основе с интервалом в 1 неделю. Сульфат железа: 2 капсулы по 100 мг в сутки в течение 12 недель (всего 16800 мг). Анализ по первичному критерию подтвердил не меньшую эффективность Феринъекта. ®

Феринжект® у пациентов на гемодиализе – 1 (Исследование: 53214) Многоцентровое, открытое, несравнительное исследование с оценкой безопасности и эффективности внутривенной карбоксимальтозы железа у пациентов с анемией, находящихся на гемодиализе Данные компании Ø Цель исследования • Оценить безопасность и эффективность Феринжекта® у пациентов с анемией, ассоциированной с гемодиализом. • Первичный критерий оценки: безопасность; коррекция дефицита железа и изменение уровня Hb ( 1 г/дл) Ø Дизайн исследования • Многоцентровое, открытое, несравнительное, многодозовое исследование II фазы • 200 мг железа в виде в/в Феринжекта® 2 или 3 раза в неделю до достижения кумулятивной дозы (максимум 2400 мг железа). • Оценки безопасности и эффективности проводили через 2, 4 и 6 недель лечения, а затем через 4 недели после введения последней дозы в/в препарата железа. 47 © 10/2008 Galenica Group

Феринжект® у пациентов на гемодиализе – 2 (Исследование: 53214) Ø Критерии включения • Пациенты в возрасте от 18 до 65 лет с анемией, ассоциированной с гемодиализом, находящиеся на поддерживающем гемодиализе. • ЖДА определяли как Hb <11, 0 г/дл и КНТЖ <20% или ферритин сыворотки <200 мкг/л • Пациенты, получавшие эритропоэтин (ЭП), должны были получать его как минимум 1 месяц и оставаться на стабильной дозе в течение всего исследования. Пациенты на гемодиализе с ЖДА, стабильная доза ЭП Исходно n = 162 Феринжект® 200 мг железа 2 -3 р/нед до достижения требуемой кумулятивной дозы Контрольный визит через 4 недели после введения последней дозы Неделя 2 Неделя 4 Неделя 6 Оценки эффективности и безопасности Скрининг 48 © 10/2008 Galenica Group Период лечения Наблюдение

Феринжект® у пациентов на гемодиализе – 3 (Исследование: 53214) Ø Результаты • 163 пациента в группе с оценкой безопасности, 162 пациента в группе общего анализа и 157 пациентов (анализ по протоколу). 150 пациентов завершили исследование. • Средняя концентрация Hb возросла с 9, 1 до 10, 3 г/дл. • Большинство пациентов (61, 7%) были классифицированы как отвечающие на лечение (т. е. клинически значимое увеличение Hb ≥ 1, 0 г/дл в любой точке исследования). • Клинически значимых изменений показателей жизненно-важных функций или физического функционирования не отмечалось. • Всего 4 пациента с развитием серьезных НЯ выбыли из исследования (ни одно из этих СНЯ не было расценено исследователем как связанное с препаратом). Ø Выводы • На основании этих наблюдений Феринжект® можно считать безопасным и эффективным препаратом для лечения анемии у пациентов на гемодиализе. • Высокая частота ответа на лечение была достигнута посредством оптимизации дозы железа, т. к. в течение исследования дозы эритропоэтина не менялись. • Феринжект® хорошо переносился, и ни одно из СНЯ не было расценено как связанное с приемом изучаемого препарата. 49 © 10/2008 Galenica Group

Феринжект® у пациентов на гемодиализе – 4 (Исследование: VIT-IV-CL-015) Больше увеличение средней концентрации гемоглобина Частота ответа на лечение, % Больше процент пациентов с ∆Hb ≥ 1, 0 г/дл Венофер Исходно Контрольный визит (через 4 недели после введения последней дозы) Феринжект® демонстрирует более выраженную эффективность в улучшении всех измерявшихся показателей эффективности, и как минимум столь же безопасен, как и Венофер® 50 © 10/2008 Galenica Group

Феринжект® у пациентов с ХПН – 1 (Исследование: 1 VIT 04004) Сравнение безопасности и эффективности уникального внутривенного препарата железа (карбоксимальтоза железа) и перорального препарата железа в лечении анемии у пациентов с хронической почечной недостаточностью, не требующей диализа. Данные компании Ø Цель исследования • Сравнить эффективность Феринжекта® и перорального сульфата железа, независимо от реакции гемоглобина на введение эритропоэтина (ЭП). • Первичный критерий оценки: % пациентов с Hb ≥ 1 г/дл в любой точке от начала до конца исследования или периода лечения. Ø Дизайн исследования • Многоцентровое, открытое, рандомизированное, параллельное исследование. • Феринжект® в/в стартовая доза макс. 1000 мг железа (или 15 мг железа на кг), и, при необходимости, максимум по 500 мг железа через 2 и 4 недели в виде однократных инфузий в течение 15 минут. • Сульфат железа в дозе 325 мг железа 3 раза в сутки в течение 8 недель. • Оценка безопасности и эффективности через 2, 4, 6 и 8 недель лечения. 51 © 10/2008 Galenica Group

Феринжект® у пациентов с ХПН – 2 (Исследование: 1 VIT 04004) Ø Критерии включения • Пациенты в возрасте ≥ 12 лет с анемией и ХПН, не требующей диализа, которые нуждались в дополнительном приеме препарата железа. • ЖДА определяли как Hb ≤ 11, 0 г/дл и КНТЖ ≤ 25% и ферритин сыворотки ≤ 300 мкг/л. • Эритропоэтин в течение 8 недель в фиксированной дозе или вообще без ЭП. n = 147 Феринжект® максимум 2000 мг железа в течение 28 дней ХПН с ЖДА, стабильная доза ЭП n = 103 Пероральный сульфат железа 325 мг 3 р/сут в течение 8 недель Исходно Неделя 2 Неделя 4 Неделя 6 Неделя 8 Оценки эффективности и безопасности Скрининг 52 © 10/2008 Galenica Group Период лечения

Феринжект® у пациентов с ХПН – 3 (Исследование: 1 VIT 04004) Ø Результаты • Процент пациентов с увеличением концентрации Hb ≥ 1, 0 г/дл был достоверно больше в группе Феринъекта®, чем в группе перорального препарата железа (60, 4% и 34, 7%; p<0, 001). • Наибольшее изменение уровня Hb от исходного составило 1, 3 г/дл в группе Феринжекта® и 0, 8 г/дл в группе сульфата железа (p<0, 001). • Увеличение средних значений КНТЖ, ферритина и содержания Hb в ретикулоцитах в группе Феринжекта® было статистически больше, чем в группе сульфата железа на всех визитах, и по отношению к наибольшему значению, достигнутому во время исследования. • Частота нежелательных явлений (одно или несколько), связанных с лечением, была статистически (p<0, 021) больше в группе сульфата железа (59, 2%), чем в группе Феринжекта® (43, 5%). Ø Выводы • Феринжект® был безопасным, хорошо переносимым и высоко эффективным в лечении ЖДА у пациентов с ХПН, не требующей гемодиализа, независимо от применения ЭП. • Феринжект® в режиме применения 1 -3 дозы в течение 2 -4 недель был лучше, чем сульфат железа, принимаемый 3 раза в день в течение 4 недель, в отношении всех первичных и вторичных критериев эффективности в этой популяции. 53 © 10/2008 Galenica Group

Феринжект® у пациентов с ХПН – 4 (Исследование: 1 VIT 04004) Достоверно большее увеличение уровня ферритина в сыворотке через 56 дней Частота ответа на лечение, % Среднее изменение уровня ферритина от исходного, мкг/л Достоверно больше пациентов с ∆Hb ≥ 1, 0 г/дл в любой точке во время исследования Феринъект Пероральный препарат железа Феринжект® достоверно лучше, чем пероральное железо, в достижении увеличения Hb и восполнении запасов железа у пациентов, как на фоне терапии эритропоэтином, так и без нее 54 © 10/2008 Galenica Group

Феринжект® у пациенток с послеродовой анемией – 1 (Исследование: VIT-IV-CL-009) Сравнительная эффективность и безопасность внутривенной карбоксимальтозы железа при лечении послеродовой железодефицитной анемии. Breymann C et al. Int J Gynacol Obstet 2008; 101: 67 -73 Ø Цель исследования • Сравнить эффективность (по критерию не меньшей эффективности) и безопасность Феринжекта® и перорального сульфата железа в коррекции ЖДА у женщин с послеродовой анемией. • Первичный критерий оценки: Hb через 12 недель, по сравнению с исходным. Ø Дизайн исследования • Многоцентровое, открытое, рандомизированное исследование в параллельных группах. • Феринжект® в/в макс. 1000 мг железа (или 15 мг железа/кг) в День 1, с последующим введением 1 раз в неделю до достижения требуемой кумулятивной дозы (у большинства потребовалось 2 дозы). • Сульфат железа 100 мг 2 раза в сутки в течение 12 недель. • Оценки безопасности и эффективности в Недели 1, 2, 4 и 12, как у матери, так и у ребенка. 55 © 10/2008 Galenica Group

Феринжект® у пациенток с послеродовой анемией – 2 (Исследование: VIT-IV-CL-009) Ø Критерии включения • Взрослые женщины (≥ 18 лет) с послеродовой ЖДА в течение 6 дней после родов. • Послеродовую анемию определяли как Hb 10, 5 г/дл. n = 227 Феринжект® 1 р/нед до достижения требуемой кумулятивной дозы Послеродовая ЖДА n = 117 Сульфат железа 100 мг 2 р/сут внутрь в течение 12 недель Исходно Неделя 1 Неделя 2 Неделя 4 Неделя 12 Оценки эффективности и безопасности Скрининг 56 © 10/2008 Galenica Group Период лечения

Феринжект® у пациенток с послеродовой анемией – 3 (Исследование: VIT-IV-CL-009) Ø Результаты • Через 12 недель лечения средняя концентрация Hb увеличилась с 9, 7 до 13, 0 г/дл (Феринъект®) и с 9, 6 до 12, 9 г/дл (сульфат железа) (анализ по протоколу). • Частота ответа на лечение (достижение Hb 12, 0 -16, 0 г/дл) через 12 недель составила 84, 9% в группе Феринжекта® и 82, 0% в группе сульфата железа. • В группе Феринжекта® средняя концентрация ферритина в сыворотке увеличилась с 39, 9 до 568, 2 мкг/л через 1 неделю и далее постепенно снижалась (до 161, 2 мкг/л через 12 недель). В группе сульфата железа через 12 недель увеличение было слабо выраженным (с 32, 4 до 43, 3 мкг/л; p<0, 0001). • Феринжект® хорошо переносился женщинами и детьми, получавшими грудное молоко, которые участвовали в исследовании. Ø Выводы • Феринжект® был успешным в лечении пациенток с послеродовой ЖДА. Средние концентрации Hb увеличились до ожидаемых и клинически значимых уровней в обеих группах лечения. • Концентрации ферритина свидетельствуют об успешном увеличении запасов железа и доступного для эритропоэза железа в группе Феринъекта®. И хотя пациенты получали Феринжект® в течение значительно более короткого периода, чем в случае применения сульфата железа, эффект внутривенного препарата железа был продолжительным. 57 © 10/2008 Galenica Group

Феринжект® у пациенток с послеродовой анемией – 4 (Исследование: VIT-IV-CL-009) Эффективность в увеличении уровня Hb не меньше, чем у перорального препарата Достоверно лучший ответ по уровню ферритина Феринъект Сульфат железа внутрь Hb, г/дл Ферритин, мкг/л Феринъект Сульфат железа внутрь Исходно Неделя 12 Исходно Неделя 2 Неделя 4 Неделя 12 Феринжект® не менее эффективен в увеличении уровня Hb и достоверно более эффективен в достижении ответа по уровню ферритина сыворотки, чем пероральный препарат железа. 58 © 10/2008 Galenica Group

Феринжект® у пациенток с ТМК – 1 (Исследование: 1 VIT 04002/1 VIT 04003) Сравнение безопасности и эффективности уникального внутривенного препарата железа (карбоксимальтоза железа) с пероральным препаратом железа в лечении железодефицитной анемии, связанной с тяжелым маточным кровотечением. Gordon SS, Obstet Gynecol 2006, 108 S (Абстракт). Ø Цель исследования • Сравнение эффективности и безопасности Феринжекта® и перорального препарата железа у женщин с вторичной железодефицитной анемией (ЖДА) в результате тяжелого маточного кровотечения. • Первичный критерий оценки: % женщин с увеличением уровня Hb ≥ 2, 0 г/дл в любой точке от начала и до конца исследования и периода лечения (= успех). Ø Дизайн исследования • Многоцентровое, открытое, рандомизированное исследование с использованием активного препарата в качестве контроля. • Феринжект® в/в в нескольких дозах, максимум 1000 мг железа на дозу, вводили 1 раз в неделю до достижения требуемой кумулятивной дозы или максимальной дозы 2500 мг железа. - 500 мг железа определено при расчетах дефицита, если КНТЖ >20% и ферритин >50 мкг/л. • Сульфат железа 325 мг 3 раза в сутки в течение 6 недель. • Оценки эффективности и безопасности проводили в Недели 1, 2, 4 и 6. 59 © 10/2008 Galenica Group

Феринжект® у пациенток с ТМК – 2 (Исследование: 1 VIT 04002/1 VIT 04003) Ø Критерии включения • Женщины в возрасте ≥ 18 лет с ЖДА, возникшей в результате тяжелого маточного кровотечения (ТМК). • ЖДА определяли как Hb 11, 0 г/дл на исходном этапе. • Ферритин 100 мкг/л и КНТЖ 25%. Вторичная ЖДА в результате ТМК n = 230 Феринжект® 1 р/нед до достижения требуемой кумулятивной дозы n = 226 Сульфат железа 325 мг внутрь 3 р/сут в течение 6 недель Исходно Неделя 1 Неделя 2 Неделя 4 Неделя 6 Оценки эффективности и безопасности Скрининг 60 © 10/2008 Galenica Group Период лечения

Феринжект® у пациенток с ТМК – 3 (Исследование: 1 VIT 04002/1 VIT 04003) Ø Результаты • Процент женщин с достижением успеха лечения успеха (увеличение Hb ≥ 2, 0 г/дл) был достоверно выше в группе Феринъекта®, чем в группе перорального препарата железа (82, 0 и 61, 8%, соответственно). • Процент женщин с достижением Hb >12, 0 г/дл также был достоверно выше в группе Феринжекта® (72, 8 и 49, 8%). • Стойкий успех лечения достигался у значительно большего числа женщин, получавших Феринжект® , чем пероральный препарат железа (76, 9 и 57, 4%, соотв. ). • Все улучшения показателей качества жизни (линейная аналоговая шкала утомляемости, общий балл по вопроснику SF-36), были достоверно более выраженными в группе Феринъекта®, чем в группе перорального препарата железа. • Различий между препаратами по характеристикам безопасности не было (общая частота НЛР была одинаковой). Тяжелых НЛР 4 или 5 степени не отмечалось. Ø Выводы • Феринжект® был безопасным и хорошо переносился при лечении женщин с ЖДА в результате тяжелого маточного кровотечения. • Феринжект® оказался достоверно лучше, чем пероральный препарат железа, в коррекции анемии, восстановлении запасов железа и улучшении качества жизни. • При лечении Феринъектом® наблюдался стойкий клинический успех, несмотря на 61 короткую продолжительность терапии и продолжающуюся потерю крови. © 10/2008 Galenica Group

Феринжект® у пациенток с ТМК – 4 Феринъект Сульфат железа Достоверно больше пациенток со стойким успехом лечения % пациенток Достоверно больше пациенток с увеличением Hb ≥ 2 г/дл Достоверно больше пациенток с достижением Hb>12 г/дл % пациенток (Исследование: 1 VIT 04002/1 VIT 04003) Феринъект Сульфат железа Феринжект® достоверно более эффективен, чем пероральный препарат железа, в коррекции анемии и восполнении запасов железа и позволяет достичь стойкого успеха. 62 © 10/2008 Galenica Group

Высокий уровень нейтральности затрат трансформируется в высокую стоимость лекарства ХПН Гемодиализ ВЗК Рак (АСХ) 68, 00 ШФ 80, 00 ШФ за 100 мг железа 160, 00 ШФ за 100 мг железа 148, 00 -902, 00 за 100 мг железа Предположительная цена Феринъекта®: 40. – ШФ за 100 мг железа * ШФ – швейцарские франки АСХ - анемия, связанная с химиотерапией 63

Инновационные формы выпуска на момент выхода на рынок Быстрая инъекция (до 200 мг железа) Флаконы 5% раствор Fe • 2 мл = 100 мг Fe • 10 мл = 500 мг Fe ü Более удобны, чем 100 мг 500 мг (2 мл) (10 мл) концентрация 50 мг/мл ампулы ü Меньше риск повреждений Быстрая инфузия (до 1000 мг железа за 15 минут) 64