1 Недужко А. А. директор ООБФ «Действуем вместе»

1 Недужко А.А. директор ООБФ «Действуем вместе» г.Одесса 2009 г. Особенности клинического течения и терапии ВИЧ-ассоциированного опоясывающего герпеса Научно-практическая конференция: «ВИЧ- ассоциированные заболевания кожи и инфекции, передающиеся половым путем»

2 Актуальность проблемы (1) Возбудитель – вирус герпеса человека 3-го типа (ВГЧ-3) (вирус ветряной оспы), относится к подсемейству α-герпесвирусов. Дерматомное распространение высыпаний опоясывающего герпеса (ОГ) – 1900 г. (Head H., Campbell AW. ) [1]. Отличие в этиологии простого пузырькового лишая (ППЛ) и ОГ – 1922 г. (McNair Scott T. F. 1986) [2]. Выделение ВГЧ-3 в культуре клеток – 1954 г. (Weller TH., Witton HM., Bell EJ. 1958) [3]. [1] Head H., Campbell AW. The pathology of herpes zoster and its bearing on sensory localization // Brain. – 1900. – № 23. – P. 353-529. [2] McNair Scott T. F. Historical Aspects of Herpes Simplex Infections Part 1 // International Journal of Dermatology. – 1986. – Vol. 25, № 1. – P. 63-70. [3] Weller TH., Witton HM., Bell EJ. The etiological agents of varicella and herpes zoster: isolation, propagation, and cultural characteristics in vitro // J Exp Med. – 1958. – № 108. – P. 843-863.

3 Рис. 1 Электронная фотография ВГЧ-3 Courtesy Michael D. Gershon, M.D

4 Актуальность проблемы (2) ВГЧ-3 и ВПГ-1, 2 чаще других вирусных патогенов вызывают клинические проявления на кожных покровах и слизистых оболочках ВИЧ-позитивных пациентов [1]. Среди ВИЧ-позитивных пациентов ОГ развивается приблизительно в 25-30% случаев [2, 3]. Применение АРТ значительно снижает риск развития ОГ [4]. [1]. Мавров И.И., Коляденко В.Г., Руденко А.А. и др. Герпесвирусные заболевания как междисциплинарная проблема // Новости медицины и фармации. – 2007. – № 5. – С. 11-13. [2]. Андрашко Ю.В., Сыроватка Я.А.. Кожные и неврологические проявления герпетической инфекции: единый возбудитель – единые принципы этиотропного лечения // Здоров'я України. – 2007. - № 3. – с. 42-43. [3] Андрашко Ю.В., І.С.Миронюк. До проблеми оперізувального герпесу // Укр. журн. дерматол. венерол. косметолї. – 2007. - №1. – С.18-20. [4] Gebo KA., Kalyani R., Moore RD., et al. The incidence of, risk factors for, and sequelae of herpes zoster among HIV patients in the highly active antiretroviral therapy era // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes: JAIDS. – 2005. – Vol. 40, № 2, P. 169-174.

5 Особенности патогенеза ВГЧ-3 Низкий уровень репликации в нейронах. Малое количество латентно-персистирующих вирусов. Гибель нейронов при реактивации ВГЧ-3 (уменьшение резервуара латентной инфекции и снижение вероятности реактивации). Высокая иммуногенность [1]. Внешний контакт с ВГЧ-3 – стимулирующий фактор в поддержании иммунитета против вируса, снижение вероятности развития ОГ (до 5 раз) [2, 3]. [1] Steiner I., Kennedy PG., Pachner AR. The neurotropic herpes viruses: herpes simplex and varicella-zoster.// Lancet Neurology. - 2007. - Vol. 6, №11. - P. 1015-1028. [2] Hope-Simpson RE. The nature of herpes zoster: a long-term study and a new hypothesis // Proceedings of the Royal Society of Medicine - 1965. - Vol. 58. - P.9-20. [3] Thomas SL., Wheeler JG., Hall AJ. Contacts with varicella or with children and protection against herpes zoster in adults: a case-control study // Lancet - 2002. - Vol. 360., № 9334. - P.678-682.

6 Материалы и методы В период 2006-2008 гг. проводилось комплексное наблюдение обследование и лечение ВИЧ-позитивных пациентов с дерматовенерологическими патологиями из числа осужденных, содержащихся в Одесской исправительной колонии № 14 (ОИК №14) управления Государственного департамента Украины по вопросам исполнения наказаний в Одесской области, пациентов Одесского городского кожно-венерологического диспансера (ГКВД). Длительность наблюдений составила: от 1-го месяца до 3-х лет.

7 Результаты (1) Диагностировано 32 случая ОГ. 27 (84,4%) – наличие продромальных явлений. 19 (59,4%) – везикуло-буллезная форма заболевания, 6 (18,8%) – везикулезная, 5 (15,6%) – эрозивно-язвенная и 2 (6,3%) – геморрагическая. 18 (56,3%) – поражение одной анатомической области, 14 (43,6%) – поражение двух и более анатомических областей. Монолокализации: голова – 3 (9,4%), шея – 1 (3,1%), туловище - 13 (40,6%), верхние конечности – 1 (3,1%). Монотуловищные высыпания: грудная клетка – 9 (28,1%), поясница – 2 (6,3%) и живот – 2 (6,3%).

8 Результаты (2) Смежные локализации: голова + шея – 4 (12,5%), шея + туловище – 3 (9,4%), туловище + верхние конечности – 2 (6,3%), туловище + нижние конечности – 1 (3,1%), шея + туловище + верхние конечности – 3 (9,4%). Поражение 1-2 дерматомов – у 11 (34,4%) пациентов, 3 и более дерматома – 21 (65,63%). Рецидивов ОГ не отмечалось. ( У 2-х пациентов – в анамнезе ОГ). Длительность заболевания составила: до 2-х недель – 7 (21,9%) пациентов, более 2-х недель – 25 (78,1%).

9 Рис. 2 Характеристика локализации высыпаний при ОГ Результаты (3)

10 Результаты (4) 11 (34,4%) пациентов – остаточные явления в виде изменения пигментации кожи и у 6 (18,8%) – образование рубцов. Острая герпетическая невралгии – 32 (100%) пациентов, подострая герпетическая невралгия сохранялась у 26 (81,3%) и постгерпетическая невралгия развилась у 11 (34,4%). Отмечено два случая ОГ среди сотрудников учреждения.

11 Рис. 3, 4. Больной Б. 38 лет, ОГ, буллезная форма

12 Рис. 5. Больной Б. 38 лет, ОГ, буллезная форма (макросъемка)

13 Рис. 6. Больной Л. 47 лет, ОГ, везикуло-буллезная форма

14 Рис. 7. Больной Л. 47 лет, ОГ, везикуло-буллезная форма

15 Рис. 8-9. Больной Г. 37 лет, ОГ, билатеральная мультидерматомная форма с вовлечением несмежных дерматомов (зостер мультиплекс)

16 Рис. 10. ОГ, синдром Ханта Dr. Reznik DDS, Presented at RWCA Clinical Conference, June 2005

17 ДИАГНОСТИКА ОГ (1) Клиническая диагностика Возникновение болевых симптомов с дерматомной распространенностью не является основанием для постановки диагноза и начала лечения. Появление характерных везикулезных и невезикулезных (эрозивно-язвенных, буллезных) высыпаний. Дерматомное распространение высыпаний. Наличие ОГ в анамнезе не исключает заболевания. При нехарактерных высыпаниях (гиперкератических, эктиматозных и др.), атипичной локализации (ротовая полость и др.) – диф. диагностика (ВПГ-инфекция), лабораторное подтверждение.

18 ДИАГНОСТИКА ОГ (2) Клиническая диагностика Наличие осподобных элементов не исключает возможность рецидива ветряной оспы (ВО) и требует лабораторного подтверждения диагноза. Наличие продолжительных болевых симптомов с дерматомной распространенностью, без появления высыпаний, требует исключения zoster sine herpete. Развитие ОГ у пациентов, которые начали прием АРТ на протяжении 90 дней до появления высыпаний указывает на возможность развития синдрома восстановления иммунной системы (СВИС).

19 ДИАГНОСТИКА ОГ (3) Лабораторная диагностика При ОГ з характерным дерматомным распространением элементов высыпаний и типичной морфологии элементов – лабораторная диагностика не требуется. В остальных случаях – исследование содержимого высыпаний: (1) бактериологическим методом; (2) ПЦР. Возможно применение: (1) ИФА-диагностики сыворотки крови (с раздельным определением IgM) и (2) – ПЦР сыворотки крови.

20 Лечение ОГ (1) Выбор схемы лечения зависит от: Распространенности элементов высыпаний. Тяжести клинического течения. Степени иммуносупрессии (тяжелая < 200 кл/мкл, средняя – 200-350 кл/мкл, легкая – 350-500 кл/мкл и без иммуносупрессии > 500 кл/мкл). Применения АРТ. Чувствительности к ацикловиру.

21 Лечение ОГ (2)

22 Лечение ОГ (3)

23 Лечение ОГ (4)

24 Лечение ОГ (5)

25 Лечение ОГ (6) Спиртовые растворы анилиновых красителей 0,5-2% 3-4 раза в день 7 – 14 дней. Компрессы с лидокаином 5% два раза в день 10 дней. Ибупром макс 400 мг три раза в сутки перорально 10 суток (или другие НПВС); и/или Преднизолон 20-60 мг/сутки перорально 10 суток; и/или Карбамазепин 100 – 300 мг три раза в сутки перорально до исчезновения болевого синдрома. Противовоспалительная и обезболивающая терапия Местное лечение

26 Лечение ОГ (7) Может быть использована только в комплексе со специфическим противогерпетическим лечением. Пациентам, начавшим принимать АРТ на протяжении 90 суток до возникновения ОГ, назначение иммунотерапии строго воспрещено! (1) виферон-4 по 3 млн. ЕД 1 раз в сутки 10 суток ректально; или (2) аллокин-альфа 1,0 мг в сутки 3 инъекции с интервалом в один день п/к [1, 2]. Пассивная иммунизация препаратами специфических иммуноглобулинов не рекомендована. Иммуномодулирующая терапия [1] Набиев Т.А., Давидян М.И. Виферон в комплексном лечении герпес-вирусных поражений у ВИЧ-инфицированных пациентов // Российский журнал кожных и венерических болезней. Приложение "Герпес". - 2006. - № 2. - С. 37-40. [2] Азовцева О.В. Клинико-патогенетическое и прогностическое значение изменений иммунного статуса и антиоксидантной системы у больных герпес и ВИЧ-инфекцией: дис. … канд. мед. наук: 14.00.10. – Великий Новгород. 2005. - 156 с.)

27 Лечение ОГ (8) При возникновении ОГ у пациентов, находящихся на АРТ более 90 суток, лечение проводится стандартными схемами. Назначение АРТ пациентам с ОГ проводится только после исчезновения основных симптомов заболевания. Если в анамнезе имели место эпизоды приема ацикловира, то при назначении АРТ, рекомендуется проведение исследования на устойчивость ВИЧ к препаратам АРТ [1]. Взаимодействия с АРТ [1] Lisco A., Vanpouille C., Tchesnokov E.P., et al. Acyclovir is activated into a HIV-1 reverse transcriptase inhibitor in herpesvirus-infected human tissues // Cell Host & Microbe. – 2008. – Vol. 4, № 3. – P. 260–270.

28 Лечение ОГ (9) При возникновении ОГ у пациентов, принимающих АРТ менее чем 90 дней (что может являться признаком развития СВИС), рекомендуется продолжать лечение и не использовать иммуномодулирующую терапию. При тяжелом течении СВИС рекомендовано: (1) ибупром макс 400 мг три раза в сутки перорально 10 суток (или другие НПВС); и/или (2) преднизолон 20-60 мг/сутки перорально 10 суток; и/или (3) карбамазепин 100 – 300 мг три раза в сутки перорально до исчезновения болевого синдрома, и/или (3) компрессы с лидокаином 5% два раза в сутки 10 суток. Взаимодействия с АРТ

29 Лечение ОГ (10) В случае присоединения вторичной бактериальной инфекции, независимо от клинической формы заболевания, рекомендовано применение антибиотикотерапии препаратом доксициклин 0,1г 2 раза в сутки 7 суток перорально (или других антибактериальных препаратов широкого спектра действия). Специфическая супрессивная терапия для профилактики возникновения ОГ не применяется. Дополнительно

30 Выводы (1) ОГ часто развивается у ВИЧ-позитивных пациентов. Риск развития заболевания возрастает по мере прогрессирования ВИЧ-иммуносупрессии. Возникновение болевых симптомов с дерматомной распространенностью не является основанием для постановки диагноза и начала лечения, однако предусматривает проведение дополнительных медицинских осмотров с периодичностью один раз в три дня.

31 Выводы (2) Клинически для ВИЧ-ассоциированного ОГ характерно: Высокий процент эрозивно-язвенных, буллезных высыпаний и атипичных морфологических элементов. Частое вовлечение нервов, кроме межреберных (увеличение доли внегрудных локализаций). Возможность мультидерматомного и билатерального распространения. Вероятность рецидивирования. Возможность хронизации. Возможность появления атипичных диссеминированных и оспоподобных элементов.

32 Выводы (3) Появление характерных по морфологии везикулезных и невезикулезных (эрозивно-язвенных, буллезных) высыпаний и их дерматомное распространении говорит в пользу ОГ. При нехарактерных высыпаниях (гиперкератических, эктиматозных и др.), атипичной локализации –дифференциальная диагностика (ВПГ-инфекция), при возможности лабораторное подтверждение.

33 Выводы (4) Появление оспоподобных высыпаний у пациентов, переболевших ВО не исключает возможность рецидива ВО и требует лабораторного подтверждения. Наличие продолжительных болевых симптомов с дерматомной локализацией без появления высыпаний, требует исключения zoster sine herpete. Развитие ОГ у пациентов, которые начали прием АРТ на протяжении 90 дней до появления высыпаний указывает на возможность развития СВИС.

34 Выводы (5) Выбор схемы лечения ОГ зависит от: Распространенности элементов высыпаний. Тяжести клинического течения. Степени иммуносупрессии. Применения АРТ. Чувствительности к ацикловиру.

35 Библиография Азовцева О.В. Клинико-патогенетическое и прогностическое значение изменений иммунного статуса и антиоксидантной системы у больных герпес и ВИЧ-инфекцией: дис. … канд. мед. наук: 14.00.10. – Великий Новгород. 2005. - 156 с. Андрашко Ю.В., І.С.Миронюк. До проблеми оперізувального герпесу // Укр. журн. дерматол. венерол. косметолї. – 2007. - №1. – С.18-20. Андрашко Ю.В., Сыроватка Я.А.. Кожные и неврологические проявления герпетической инфекции: единый возбудитель – единые принципы этиотропного лечения // Здоров'я України. – 2007. - № 3. – с. 42-43. Довідник лікарських засобів [Електронний ресурс] // Державний фармакологічний центр МОЗ України – Режим доступу до ресурсу: http://www.pharma-center.kiev.ua/view/dov_lik_zas. Исаков В. А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека. Руководство для врачей. ― СПб., 2006.― 303 с. Клінічний протокол антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції у дорослих та підлітків. Затверджено наказом МОЗ України №658 від 04.10.2006.- 82 с. Клінічний протокол діагностики та лікування опортуністичних інфекцій і загальних симптомів у ВІЛ-інфікованих. Затверджено наказом МОЗ України №182 від 13.04.2007.- 46 с. Мавров Г.І., Бондаренко Г.М., Щербакова Ю.В. Особливості лікування інфекцій, що передаються статевим шляхом, в групах населення, уразливих стосовно зараження вірусом імунодефіциту людини. Метод. рекомендації. - К, 2009.- С. 35 . Мавров И.И., Коляденко В.Г., Руденко А.А. и др. Герпесвирусные заболевания как междисциплинарная проблема // Новости медицины и фармации. – 2007. – № 5. – С. 11-13. Набиев Т.А., Давидян М.И. Виферон в комплексном лечении герпес-вирусных поражений у ВИЧ-инфицированных пациентов // Российский журнал кожных и венерических болезней. Приложение "Герпес". - 2006. - № 2. - С. 37-40. Gebo KA., Kalyani R., Moore RD., et al. The incidence of, risk factors for, and sequelae of herpes zoster among HIV patients in the highly active antiretroviral therapy era // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes: JAIDS. – 2005. – Vol. 40, № 2, P. 169-174. Head H., Campbell AW. The pathology of herpes zoster and its bearing on sensory localization // Brain. – 1900. – № 23. – P. 353-529. Hope-Simpson RE. The nature of herpes zoster: a long-term study and a new hypothesis // Proceedings of the Royal Society of Medicine - 1965. - Vol. 58. - P.9-20. Lisco A., Vanpouille C., Tchesnokov E.P., et al. Acyclovir is activated into a HIV-1 reverse transcriptase inhibitor in herpesvirus-infected human tissues // Cell Host & Microbe. – 2008. – Vol. 4, № 3. – P. 260–270. McNair Scott T. F. Historical Aspects of Herpes Simplex Infections Part 1 // International Journal of Dermatology. – 1986. – Vol. 25, № 1. – P. 63-70. Steiner I., Kennedy PG., Pachner AR. The neurotropic herpes viruses: herpes simplex and varicella-zoster.// Lancet Neurology. - 2007. - Vol. 6, №11. - P. 1015-1028. Thomas SL., Wheeler JG., Hall AJ. Contacts with varicella or with children and protection against herpes zoster in adults: a case-control study // Lancet - 2002. - Vol. 360., № 9334. - P.678-682. Weller TH., Witton HM., Bell EJ. The etiological agents of varicella and herpes zoster: isolation, propagation, and cultural characteristics in vitro // J Exp Med. – 1958. – № 108. – P. 843-863.

36 Спасибо за внимание!