1 Лекция 30_15 23.12.2011 Биологически активные природные соединения.

1 Лекция 30_15 23.12.2011 Биологически активные природные соединения. 3. Терпены и терпеноиды 4. Стероиды 5. Алкалоиды Исходный уровень к лекции 30_15 – гетероциклические соединения, липиды 1 Бауков Ю.И.

2 ─ природные соединения, углеродный скелет которых построен из фрагментов углеводорода изопрена (С5Н8) изопрен (С5Н8)n – терпены полиизопрен Терпены и терпеноиды Терпенами обычно называют углеводороды; терпеноидами – их кислородсодержащие производные 2 природный каучук n = 1 – гемитерпены n = 103–105 – каучуки n = 2 – монотерпены n = 3 – сесквитерпены n = 4 – дитерпены n = 5 – сестертерпены n = 6 – тритерпены

3 Правило Ружички – в терпенах фрагменты изопрена присоединены головой к хвосту β-мирцен эфирное масло лавра, хмеля, лаванды ациклический монотерпен α-фарнезен кожура яблок феромон тревоги у тлей ациклический сесквитерпен Ациклические терпены 3 Строение терпенов

4 ациклический тритерпен (дигидротритерпен) печень акулы Ациклические терпеноиды 4 Сквален промежуточный продукт биосинтеза холестерина гераниол эфирное масло герани цитраль (смесь Z- и Е-изомеров) эфирное масло лимона и эвкалипта; противовоспалительное и антисептическое действие гераниол и цитраль являются феромонами * * О феромонах, см. Приложение.

5 Моноциклические монотерпены и монотерпеноиды Реакция Дильса-Альдера изопрен циклическое ароматическое переходное состояние дипентен * ментан 5 изопрен R(+)-лимонен эфирное масло апельсина, лимона, бергамота терпин образует кристаллогидрат терпингидрат – отхаркивающее средство

6 6 * Ментол и его производные ─ лекарственные средства (–)-Ментол * – эфирное масло мяты перечной; воздействует на холодовые рецепторы, обладает успокаивающим и слабым анальгетическим действием. Смесь изомеров ментола получают гидрированием тимола – п-метилизопропилбензола. Валидол – ментиловый эфир изовалерановой кислоты. Стенокардия, истерия, невроз, головная боль на фоне приема нитратов. – входит в состав валокордина, корвалола Ментиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты * * * Наиболее стабильная конформация ментола и формула каннабидиола приведены в Приложении.

7 пинан каран туйан борнан (камфан) изокамфан фенхан изоборнилан 7 Насыщенные углеводороды, структуры которых лежат в основе бициклических монотерпенов и монотерпеноидов

8 α-пинен β-пинен карен-3 Основные компоненты скипидара и эфирных масел хвойных Синтез терпина из α-пинена α-пинен карбокатион изомерный карбокатион α-терпинеол терпин туйон 8 Бициклические монотерпены и монотерпеноиды

9 камфора (+)-камфора (1R,4R)(+)-камфора (–)-камфора (1S,4S)(–)-камфора бромкамфора (+)-эндо-трибромо-камфора аналептик – стимулятор ЦНС; возбуждает центральную нервную систему, стимулирует кровообращение и дыхание; оказывает положительное влияние на обменные процессы в миокарде. полынь камфарное дерево действует успокаивающе, улучшает сердечную деятельность. 9 Камфора и ее производные ─ лекарственные средства * *

10 Синтез камфоры α-пинен камфен борнилацетат борнеол камфора 10 синтетическая камфора – рацемат

11 Каротины и каротиноиды (тетратерпены) β-каротин α-каротин -каротин ε-каротин ликопин 11

12 Превращение β-каротина in vivo ретинол жирорастворимый витамин ретиналь * витамин А 12 -каротин * О химических основах зрительного восприятия, см. Приложение.

13 13 Витамины ─ органические вещества, присутствие которых в небольшом количестве в пище человека необходимо для нормальной жизнедеятельности. Жирорастворимые витамины Витамины группы Е – производные гидрохинона с изопреноидной цепью (токоферолы) содержатся в растительных маслах биоантиоксиданты феноксильный радикал α-токоферола α-токоферол существуют также -, - и δ-токоферолы

14 14 Витамины группы К обеспечивают нормальную свертываемость крови (антигемморагические) филлохинон (витамин К1) в растениях менахиноны (витамины группы К2), n = 4–9 в животных организмах менадион (витамин К3) синтетический аналог витаминов К in vivo викасол увеличивает свертываемость крови – производные 1,4-нафтохинона и изопреноидов филлохинон (К1) и менахиноны (К2)

15 15 Убихиноны (витамин Q) – производные 1,4-бензохинона с изопреноидной цепью убихиноны (кофермент Q, n = 6–10) восстановленные убихиноны (кофермент QH, n = 6–10) принимают участие в процессе переноса электронов в системе дыхания, обеспечивая поглощение кислорода, а также ряде других важных биохимических процессах в организме

16 16 Феромоны и ювенильные гормоны – биорегуляторы, выделяемые животными во внешнюю среду и являющиеся средствами внутривидовой сигнализации терпеноидоподобные соединения (половые аттрактанты, феромоны тревоги, дифференцирующие развитие особей данного сообщества. например у пчел и муравьев) (первый выделенный феромон — половой аттрактант самки тутового шелкопряда, А. Бутенант, 1959 г; из желез 500 000 самок — несколько мг; минимальная концентрация феромона, вызывающая ответную реакцию 50% самцов — 10–10 мкг/мл) цис- и транс-вербенолы агрегационные феромоны жука короеда бомбикол [(10E, 12Z)-гексадекадиенол] Приложение (справочный и дополнительный материал)

17 17 диспарлюр половой аттрактант непарного шелкопряда (10E)-додеценилацетат компонент полового феромона фруктовой моли Примеры феромонов, производных ненасыщенных спиртов и простых эфиров ювенильные гормоны – гормоны сесквитерпеновой природы, контролирующие развитие насекомого на ранних стадиях общая структура ювенильных гормонов, R, R1, R2 = CH3, C2H5

18 18 каннабидиол психоактивное начало гашиша (марихуаны) Ментол (некоторые сведения) наиболее стабильная конформация (–)-ментола (все три заместителя циклогексанового кольца – в экваториальном положении) Промышленный синтез рацемического ментола (±)-ментол мета-крезол тимол

19 Стероиды Природные соединения растительного и животного происхожде-ния, в основе строения которых лежит углеводород пергидроцик-лопентанофенантрен (стеран или гонан) стеран Общий скелет большинства природных стероидов 18, 19 – ангулярные метильные группы, в положении 3 – кислород-содержащий заместитель или функциональная группа, в положении 17 – органический радикал или кислородсодержащая функциональная группа.

20 Пространственное строение и стереоизомерия Транс- сочленение циклов А и В Цис- сочленение циклов А и В 5α-стероид 5β-стероид Заместители, расположенные перед условно плоским стерановым скелетом (или над ним) обозначаются β, а уходящие за плоскость чертежа (или под ним) – α.

21 3β,5α-стероид 3α,5β-стероид

22 Стероидные спирты или стерины холестан сквален циклизация и окисление холестерин холестен-5-ол-3β [H] копростерин

23 Молекула холестерина

24 В организме человека содержится до 350 граммов холестерина: 90% в тканях и 10% — в крови. Около 20% от общего количества холе-стерина в организме содержится в головном и спинном мозге — он является структурным компонентом миелиновой «изоляции» нервов. В плазме крови он находится в виде сложных эфиров с высшими жирными кислотами и служит переносчиком при их транспорте. Холестерин нерастворим в воде, растворим в жирах и органических растворителях. Около 80 % холестерина вырабатывается самим организмом (печенью, кишечником, почками, надпочечниками, половыми железами), остальные 20 % поступают с пищей. В организме находится 80 % свободного и 20 % связанного холестерина. Холестерин обеспечивает стабильность клеточных мембран в широком интервале температур. Он необходим для выработки витамина D, выработки надпочечниками различных стероидных гормонов. Холестерин в составе клеточной плазматической мембраны играет роль модификатора бислоя, придавая ему определенную жесткость за счет увеличения плотности «упаковки» молекул фосфолипидов. Таким образом, холестерин — стабилизатор текучести плазматической мембраны.

25 эргостерин (провитамин D2) Получают из дрожжей экстракцией органическими растворителями эргокальциферол (витамин D2) Витамины группы D регулируют фосфорно-кальциевый обмен в организме. Недостаток приводит к возникновению рахита у детей. hν

26 Получение витамина D3 холестерин Br2, hν hν - НBr основание (- НBr) 7-дегидрохолестерин (провитамин D2) холекальциферол (витамин D3)

27 желчные кислоты Холестерин окисление холан холевая кислота Дезоксихолевая кислота (3α,12α –дигидрокси-5 β–холан-24-овая) кислота гликохолевая кислота: R = COOH таурохолевая кислота: R = SO3H Парные желчные кислоты

28

29

30 Кортикостероиды прегнан гидрокортизон (R=ОН) и кортикостерон (R=H) Гидрокортизон — гормон, секретируемый корой надпочечников, — глюкокортикоид. В медицинской практике используют естественный гидрокортизон или его эфиры (гидрокортизона ацетат и гидрокортизона натрия гемисукцинат). Фармакологическое действие – глюко-кортикоидное, противошоковое, проти-вовоспалительное, противо-аллергическое, иммунодепрессивное, антиэкссудативное, противозудное. Тормозит реакции гиперчувствитель-ности, пролиферативные и экссуда-тивные процессы в соединительной ткани, в очаге воспаления. Уменьшает местную гиперемию и гипертермию кожи. Действие опосредовано через специ-фические внутриклеточные рецепторы.

31 Преднизолон - аналог выделяемых корой надпочечника гормонов кортизона и гидрокортизона. Преднизолон в 4—5 раз более активен по сравнению с кортизоном и в 3—4 раза по сравнению с гидро-кортизоном при применении внутрь. В отличие от кортизона и гидро-кортизона он не вызывает заметной задержки натрия и воды и лишь незна-чительно повышает выделение калия. Дексаметазон оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, десенсибилизирующее, иммунодепрессивное, противошоковое и антитоксическое действие. преднизолон дексаметазон (F) Препарат оказывает выраженное противовоспалительное, антиаллергическое, антиэкссудативное, противошоковое, антитоксическое действие.

32 альдостерон Альдостерон — основной минералокортикоидный гормон коры надпочечников у человека. Минералокортикоиды вызывают усиление канальцевой реабсорбции катионов натрия, анионов хлора и одновременно усиливают канальцевую экскрецию катионов калия и повышают гидрофильность тканей (способность тканей удерживать воду), способствуют переходу жидкости и натрия из сосудистого русла в ткани. Конечным результатом действия минералокортикоидов является увеличение объёма циркулирующей крови и повышение системного артериального давления.

33 Гестагены (гормоны беременности) прогестерон Прогестерон образуется в яичниках и в коре надпочечников. В начале беременности об-разование прогестерона происходит в орга-низме матери; затем первые этапы синтеза происходят в организме матери, а дальней-шие осуществляются плацентой. Прогесте-рон подготавливает эндометрий матки к им-плантации оплодотворенной яйцеклетки, а затем способствует сохранению беремен-ности: подавляет активность гладкой муску-латуры матки, стимулирует рост матки, ока-зывает иммунодепрессивное действие, по-давляя реакцию отторжения плодного яйца. Являясь эфиром гидрокси-прогестерона, медленнее прогестерона метаболизи-руется (оказывает более продолжительное действие). После однократного в/м введения масляного раствора его действие продолжается от 7 до 14 дней. По биологичес-ким свойствам сходен с прогестероном дигидроксипрогестерона капронат

34 Мужские половые гормоны (андрогены) андростан тестостерон (андростерон) Тестостерон - основной андрогенный гормон, обуславливающий развитие вторичных половых признаков, половое созревание и нормальную половую функцию у мужчин. В мужском организме тестостерон синтезируется преимущественно в яичке, его высокая местная концентрация необходима для нормального сперматогенеза. У женщин тестостерон образуется при синтезе стероидов в клетках внутренней оболочки фолликула яичников и сетчатого слоя коры надпочечников.

35 тестэнат Андрогенное средство, оказывает также анаболическое действие. У мужчин стимулирует развитие и деятельность гонад, предстательной железы, семенных пузырьков, формирование вторичных мужских признаков (рост, низкий голос, рост бороды и усов), повышает либидо и потенцию; опосредованно, через ЦНС, влияет на половое поведение. Обладает анаболическими эффектами: участвует в росте скелета, увеличивает массу скелетной мускулатуры У женщин применяется для лечения рака молочной железы (поздние метастатические формы), рака яичников, миомы матки, эндометриоза, нарушения климактерического периода (совместно с эстрогенами), остеопороза.

36 Женские половые гормоны (эстрогены) эстран эстрон (эстрадиол) Эстрогены – группа женских стероидных половых гормонов (эстрадиол, эстриол, эстрон); вырабатываются фолликулами яичников, плацентой, корой надпочечников, семенниками. Гипо- и гиперсекреция эстрогенов ведет к серьезным нарушениям полового цикла.

37 этинилэстрадиол (микрофоллин) синестрол Гормональное комбинированное (эстроген-гестагенное) средство, низкодозированный контрацептив с постоянным высвобождением для вагинального применения. Предотвращает выход яйцеклетки из яичника (овуляцию) и таким образом предупреждает возникновение беременности. диэтилстильбэстрол Рак предстательной железы, рак грудной железы (у мужчин - паллиативное лечение неоперабельных стадий); рак молочной железы у женщин в постменопаузе или с овариэктомией (в т.ч. осложненный метастазами). Эстрогены – производные 1,2-дифе-нилэтана, по эстрогенной активности равноценны эстрону

38 Анаболические стероиды метандростенолон (метандиенон) Обладает значительной анаболической активностью при относительно мало выраженном андрогенном эффекте. Проникая в клеточное ядро, активирует генетический аппарат клетки, что приводит к увеличению синтеза ДНК, РНК и структурных белков, активации ферментов цепи тканевого дыхания и усилению тканевого дыхания, окислительного фосфорилирования, синтеза АТФ и накоплению макроэргов внутри клетки. ретаболил (нандролон) Анаболическое стероидное средство. обладает более высокой, продолжительной анаболической и низкой андрогенной активностью (3-4 недели при использовании эфира деканоата) .

39 Сердечные гликозиды Повышают работоспособность миокарда, обеспечивая наиболее экономную и, вместе с тем, эффективную деятельность сердца. К растениям, содержащим сердечные гликозиды, относят, прежде всего, разные виды наперстянки. Это растение получило свое название из-за цветков, которые схожи с наперстком. Эти средства применяют для лечения больных с сердечной недостаточностью различной этиологии.

40 Экдистероиды Эдистерон - это стероидное соединение растительной природы, выделенное из левзеи. Обладает заметным анаболическим действием, но в то же время не обладает никакой гормональной активностью. Наряду с анаболическим действием повышает как умственную, так и физическую работоспособность. Применяется в основном в спортивной практике как недопинговое анаболическое средство.

41 Алкалоиды Природные азотсодержащие основания, чаще всего гетероциклического строения, обладающие выраженной физиологической активностью. Многие алкалоиды применяются в качестве лекарственных препаратов. Алкалоиды обычно классифицируют по названию гетероцикла, в который входит атом азота, или по ботаническому признаку – алкалоиды объединяют по растительным источникам

42 Производные пиридина, пиперидина и пирролидина (группа никотина) никотин (алкалоид табака) никотиновая кислота (витамин РР) Никотин — алкалоид табака, сильный яд, воздействующий на центральную и периферическую нервную систему. В малых дозах вызывает возбуждение ЦНС, усиление дыхания, повышение кровяного давления. В боль-ших дозах — угнетение и паралич нервной системы, остановка дыхания и прекращение сердечной деятельности. Никотин наркотик, к которому раз-вивается привыкание и возникает психическая и физическая зависимость с преобладание первой. Вред табакокурения в значительной степени связан не с потреблением никотина, а с наличием в табачном дыме других веществ, в частности канцерогенных полициклических углеводородов. Никотин используется в сельском хозяйстве как инсектицид и в фармацевтической промышленности для получения витамина РР — никотиновой кислоты.

43 Сильный яд, вызывает паралич окончаний двигательных центров, сначала возбуждает, затем парализует нервную систему. Ядовитое вещество, воздействующее на периферическую нервную систему. Применяется в сельском хозяйстве как инсектицид, а также в ветеринарии против стригущего лишая и блох.

44 стимулятор дыхания, повышает артериальное давление

45 Производные тропана Кокаин — алкалоид, обладающим мощным местноанестезирующим действием, оказывает парализующее действие на периферическую нервную систему и может использоваться при хирургических операциях глаз, носа, горла и в зубной практике. Однако из-за высокой токсичности применяется очень редко. Кокаин — наркотик, вызывает сильное привыкание и психическую зависимость, но явлений физической абстиненции не проявляет. В медицине широко применяются синтетические аналоги кокаина — новокаин, дикаин и др. (эфиры пара-аминобензойной кислоты)

46 Подавляет взаимодействие ацетилхолина с его рецепторами при передаче нервного импульса. Снижает тонус гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, желчного и мочевого пузыря, тонус мышц глаза. Пони-жает секрецию желез. Применяется как спазмолитическое средство при спазмах гладкомышечных органов, в том числе при бронхоспазмах, при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперсной кишки, остром панкреотите, гиперсаливации. В глазной практике для расширения зрач-ков при исследовании глазного дна и лечения ряда глазных заболеваний. Широко применяется для премедикации перед хирургическими вмеша-тельствами (подавление деятельности желез внутренней секреции и пред-упреждение отрицательных рефлексов на сердце, в том числе возмож-ность его рефлекторной остановки. Обладает противоаритмическим действием. Применяется в акушерстве для понижения тонуса шейки матки.

47 Стимулирует психическую деятельность, повышает умственную и физическую работоспособность, двигательную активность, укорачивает время реакций, временно устраняет или уменьшает утомление, сонливость. В больших дозах действует угнетающе, вызывает тахикардию, иногда аритмию. Входит в состав эуфиллина (смесь с 1,2-этилендиамином), применяемого в качестве спазмолитического средства. Аналогично кофеину обладает сердечно-стимулирующим, психостимулирующим действием, возбуждающе действует на ЦНС, но слабее, чем кофеин. Диуретическое действие более выражено, чем у кофеина. Стимулирующие аспекты физиоло-гического действия выражены еще сла-бее, чем у теофил-ина, а диуретичес-кое действие силь-нее. В смеси с са-лицилатом натрия применяется как диуретик (темисал).

48 Производные индола Сильный спазмолитик. Обладает низкой токсичностью, сильным гипотензивным действием и успокаивающим действием на центральную нервную систему. Широко используется в медицине при гипертонии, а также при лечении психических и неврологических заболеваний. Кроме него в медицине часто применяется раунатин — смесь алкалоидов раувольфии.

49 Стрихнин — судорожный яд, он поражает сначала спинной мозг, затем ЦНС, зрение, слух и обоняние, вызывает судороги всех мышц и смерть от удушья. В малых дозах является стимулятором ЦНС (аналептиком). В настояшее время в медицине почти не применяется, так как обладает очень маленькой терапевтической широтой. Иногда препараты стрихнина назначают при парезах и параличах, а также при функциональных нарушениях зрения.

50 Производные имидазола Алкалоид, добываемый из растения Pilocarus pinnatifolius Jahorandi, произрастающего в Бразилии. Пилокарпин возбуждает периферические м-холинорецепторы, вызывает усиление секреции пищеварительных и бронхиальных желез, резкое повышение потоотделения, сужение зрачка (с одновременным уменьшением внутриглазного давления и улучшением трофики тканей глаза), повышение тонуса гладких мышц, бронхов, кишечника, желчного и мочевого пузыря, матки. Пилокарпин широко применяется в офтальмологической практике для понижения внутриглазного давления при глаукоме, а также для улучшения трофики глаза при тромбозе центральной вены сетчатки, острой непроходимости артерии сетчатки, при атрофии зрительного нерва, при кровоизлияниях в стекловидное тело.

51 Производные хинолина Еще в древности индейцы Южной Америки использовали кору хинного дерева для лечения малярии. Хинин до сих пор используется как противомалярийное средство, несмотря на более низкую антима-лярийную активность по сравнению с современными противомаля-рийными препаратами (в основном на основе хинолина или акридина). Его преимуществом является очень быстрое развитие эффекта. Хинин достаточно токсичен, при его применении наблюдаются различные побочные эффекты, в частности нарушения слуха и зрения.

52 Производные изохинолина но-шпа Обладает спазмолитическим и сосудорасширяющим действием. Синтетическими аналогами папаверина являются но-шпа и дибазол.

53 алкалоид опия Морфин — один из алкалоидов мака снотворного, где он находится наряду с наркотином, кодеином, тебаином и еще двумя десятками алкалоидов. Его получают из опия — высохшего на воздухе млечного сока незрелых плодов мака. Морфин относится к наркотическим анальгетикам. Он обладает также успокоительным и снотворным действием, стимулирует гладкую мускулатуру, а в больших дозах вызывает рвоту, запор, затрудняет диурез, угнетает центры терморегуляции и дыхания. При передозировке может наступить смерть от дыхательного паралича. Морфин действует на кору больших полушарий мозга, вызывая эйфорию — состояние душевного покоя и уединения, устранения гнетущих ощущений и переживаний. При регулярном потреблении развивается привыкание к препарату и возникает психическая и сильная физическая зависимость — происходит перестройка некоторых систем организма

54 кодеин алкалоид опия обладает слабым наркотическим действием и широко используется как препарат против кашля