1 ГБОУ ВПО Сам ГМУ Минздрава

1

ГБОУ ВПО Сам. ГМУ Минздрава России Кафедра медицинской биологии, генетики и экологии тема: «Особенности популяционной генетики человека» Заведующая кафедрой доктор биологических наук профессор Лидия Николаевна Самыкина лекция № 8 декабрь 2014 года 2

И индивидуумы, и семьи являются частью более крупных сообществ, которые называются популяциями. Популяции – группа организмов достаточно долго проживающая на определенной территории. Она изолирована в большей или меньшей степени от других популяций, и внутри неё осуществляется панмиксия. 3

Основная проблема, которую изучает популяционная генетика это поведение генов в популяции. Равновесие генных частот в популяции зависит от дрейфа генов, от миграционного процесса, может быть обусловлено мутациями и естественным отбором. 4

В 1908 году английский математик Г. Х. Харди и немецкий врач В. Вайнберг независимо друг от друга сформулировали один из основополагающих принципов популяционной генетики: «Частота генов и генотипов в популяции, на которые не действуют такие факторы как мутационный процесс, естественный отбор - постоянна» . 5

Взаимосвязь между частотами генов и генотипов в популяции может быть выражена в виде формулы: 6

2 = p 2 + 2 pq + q 2 = 1 (p+q) где p – частота доминантного гена (А), q – частота рецессивного гена (а); p 2 – частота гомозигот по аллелю А (генотип АА); 2 pq – частота гетерозигот (генотип Аа), q 2 – частота гомозигот по а (генотип аа). 7

Исходя из равновесия Харди-Вайнберга, можно рассчитать также ожидаемые частоты различных типов браков и фенотипов детей от таких браков. 8

Факторы, которые могут влиять на генетическую структуру популяции (под генетической структурой популяции понимают частоты генов и генотипов, свойственные данной популяции). Мы начнем это рассмотрение с инбридинга как одного из наиболее важных факторов для медицинской генетики. 9

Инбридинг является частным случаем ассортативных браков. Ассортативные браки – это браки, при которых супруги отбирают друга по сходным фенотипическим признакам – росту, цвету кожи, интеллекту и т. д. 10

• а также те браки, когда в качестве супруга предпочитаются родственники (позитивная ассортативность). • Все позитивные ассортативные браки прямо или косвенно ведут к повышению гомозиготности в популяции по различным генам. В случае негативной ассортативности доля гомозигот в популяции, напротив, уменьшается. 11

В случае инбридинга отбор супружеских пар осуществляется не по внешним характеристикам, а по признаку родства будущих супругов. О двух индивидуумах говорят, что они являются близкими родственниками, если у них есть хотя бы один общий предок. 12

Потомство от брака родителей близких родственников называют инбредным. Инбридинг имеет количественную меру, которую называют коэффициентом инбридинга. 13

Коэффициент инбридинга (F) – это вероятность, с которой у потомка от родственного брака в данном локусе будут находится два идентичных по происхождению гена, полученные от общего предка. 14

Для вычисления коэффициента инбридинга чаще всего используют метод коэффициентов путей С. Райта. Если n и n’ – число шагов или поколений от общего предка к каждому из родителей инбредного потомства, то F=∑(½) n+n’+1 15

Сьюэл Грин Райт (англ. Sewall Green Wright; ) 21 декабря 1889 — 3 марта 1988 г. американский генетик, эволюционист и статистик. Совместно с Р. Фишером и Дж. Холдейном создал математический аппарат популяционной генетики. Открыл коэффициент инбридинга и методы его расчёта. Распространив эту работу на популяции, пришёл к модели дрейфа генов, которая стала очень важной частью синтетической теории эволюции. 16

17

18

Для популяционной генетики важной характеристикой является среднепопуляционный коэффициент инбридинга. Этот коэффициент можно определить, установив коэффициент инбридинга всех супружеских пар в популяции. 19

α = ∑Fi. Mi / N где Fi – коэффициент инбридинга, Mi – частота i-го типа кровнородственных браков, N – общее число браков в популяции. 20

Медицинские последствия инбридинга заключаются в том, что среди генов, полученных от общего предка(ов), могут быть рецессивные гены наследственных болезней. Эти гены могут перейти в гомозиготное состояние у детей родителей, являющихся кровными родственниками. 21

По подсчетам разных авторов, около миллиарда человек живет в популяциях, в которых близкородственные браки заключаются с частотой 20 -50%. 22

Особенно часто такие браки заключаются в арабских странах, Пакистане, некоторых популяциях Южной Индии. 23

Теоретические доли поражённых и непоражённых наследственными заболеваниями детей позволяют определить число рецессивных генов их родителей. 24

Классической работой, продемонстрировавшей связь между генетической изоляцией популяции и накоплением в ней редкой наследственной патологии, явилось исследование учёным В. Мак. Кьюсиком религиозной секты амишей 25

Исследования проведенные в финской популяции привели к обнаружению более 20 форм уникальной рецессивной патологии, которая очень редко проявляется в других популяциях. К ним относятся синдром эндокринопатии (кандидоз), метафизарная хондродисплазия (тип Мак. Кьюсика). 26

К метафизарной хондродисплазии тип Мак. Кьюсика приводят мутации в гене RMRP. Ген картирован в 9 p 21 p 12 и является нетранслируемым. Мутации в гене ведут к уменьшению клеточного роста в результате повреждения сборки рибосом. 27

Метафизарная хондродисплазия, тип Мак. Кьюсика • волосы у больных тонкие и редкие; • больные непропорционально развиты, карлики; • иммунодефицит; • атрезия пищевода; • стеноз ануса. 9 p 13 28

Кандидоз • эндокринопатия; • проявляется гипотиреозом; • гипогонадизм; • инсулинозависимый сахарный диабет; • тотальная алопеция; • диарея; • гипоплазия эмали. 21 q 22. 3 29

• Ген, ответственный за развитие этого заболевания находится на длинном плече 21 й хромосомы (21 q 22. 3) назван AIRE и кодирует транскрипционный регуляторный протеин. • С высокой частотой выявлена мутация R 257 X в гене AIRE. 30

Не менее 10 наследственных болезней, в том числе синдром Блума, торсионная дистония, семейная дизавтонурия, взрослая форма болезни Гоше, недостаточность фактора XI свертывания крови, иминоглицинурия, болезнь Нимана-Пика, пентозурия, болезнь Тея-Сакса, муковисцидоз и некоторые другие заметно накапливаются у евреев ашкенази (США) по сравнению с другими популяциями. 31

Рецессивная паталогия • сидром Блума BLM 15 q 26. 1 • семейная дизавтонурия DYS 9 q 31 q 33 • пентозурия 1) GLDC 9 p 22 2) GCST 3 p 21. 2 p 21. 1 3) GCSH 16 q 24 • иминоглицинурия MYH 2 Y хромосомы • Тея Сакса ген НЕХ А, АРGВА 1 q 21 q 31 32

Синдром Блума • больные как правило низкого роста; • цитогенетические исследования: • часто несестринские хромосомные обмены; • после 20 лет вероятность развития солидных опухолей. 15 q 26. 1 33

Болезнь Гоше • судороги, атаксия; • увеличение печени; • ретинопатии; • симптомы паркинсонизма. АР 1 q 21 34

Торсионная дистония • аутосомно доминантный признак с неполной пенетрантностью; • клиника кроме дистонии, мышечной гипертрофии, сколиоз, кифоз. 9 q 32 -34 35

Наследственные болезни в большинстве случаев снижают репродуктивные возможности их носителей. Больные имеют меньшие шансы, чем в норме, либо дожить до репродукции, либо оставить потомство, либо уменьшаются обе составляющие приспособленности. 36

Рассмотрим остальные факторы, которые могут повлиять на генетическую структуру популяций. 37

В 1950 г. лауреат Нобелевской премии американский генетик Г. Мёллер в статье «Наш груз мутаций» среди ряда предположений о размерах и свойствах генетического груза у человека сделал вывод, что каждый человек является гетерозиготным носителем нескольких генов, летальных в гомозиготном состоянии генетический груз. 38

Герман Джозеф Мёллер ( 21 декабря 1890 — 5 апреля 1967) — американский генетик, В 1916 открыл явление интерференции кроссинговера. В эти же годы Меллер разработал теорию сбалансированных летальных мутаций и методы их количественного исследования. В 1918 21 сформулировал положение о том, что спонтанные генные мутации являются точечными изменениями в хромосомах имеют физико химическую природу, приводят к повреждению нормальных генов и поэтому имеют рецессивный характер. За вклад в науку в 1946 Меллер был награжден Нобелевской премией в области физиологии и медицины «За открытие появления мутаций под влиянием рентгеновского облучения» , а в 1955 — Кимберовской премией по генетике. 39

Согласно классическому определению генетический груз понимают как «часть наследственной изменчивости популяции, определяющую появление менее приспособленных особей, попадающих под избирательное действие естественного отбора» . 40

Генетический груз 41

Следующий фактор, который может нарушить равновесие генных частот в популяции – дрейф генов. Генетическим дрейфом называют случайное изменение генных частот в популяции при ее переходе к следующему поколению. 42

Эффективность генетического дрейфа будет тем выше, чем меньше размер популяции. Следует отметить, что в формировании следующего поколения принимают участие не все люди, относящиеся к определенной популяции, а только те, которые в данный момент состоят в браке и имеют потомство. 43

Обычно доля таких лиц в популяции составляет примерно ⅓ от ее общей численности, ее называют эффективной частью (или размером) популяции. 44

Дрейф генов мало сказывается на частотах аллелей в многочисленных популяциях. Резкое сокращение численности популяции, после которого следует быстрый рост популяции, называют эффектом бутылочного горлышка. 45

Так, например, в 1775 г. тайфун унес большое количество жизней жителей атолла Пингелап; осталось не более 30 человек. Один из оставшихся в живых после тайфуна, вождь племени, был гетерозиготен по гену ахроматопсии. У него было несколько жен и детей. 5% данной популяции в настоящее время являются гомозиготными по аутосомно рецессивному заболеванию– ахроматопсии. Частота гена выросла в популяции за 200 лет, (т. е. примерно за 4 поколения), почти в 15 раз. 46

Дрейф генов, для которого имелись исторические предпосылки, предполагается как основной механизм накопления редкой рецессивной патологии. 47

Миграции в популяционно-генетическом смысле - обмен гаметами, и значит генами между популяциями. Миграции выступают как фактор, по эффекту противоположный дрейфу генов. Обычно миграции и осуществяемый через них поток генов идут в популяцию с разных сторон. При этом типична ситуация, когда из ближайших популяций идет основной поток генов, а по мере удаления популяций друг от друга поток генов пропорционально расстоянию уменьшается. 48

49

Миграции и соответственно поток генов могут идти в одном определенном направлении. Так происходило, например, при завоевании монголо-татарами многих европейских народов, когда поток генов был направлен с востока на запад. 50

• Достижения современной генетики позволяют поставить под сомнения обоснованность намеков на рабское прошлое потомков средневековых русичей. Российские генетики недавно провели исследование русского генофонда. Его результаты поистине сенсационные. • Установлено, что русский этнос генетически не содержит генов монголов. • Русский генофонд и монгольский генофонд действительно велики, но это два разных мира. 51

Естественный отбор Центральной концепцией отбора является приспособленность, которую можно определить как репродуктивную способность определенного генотипа по сравнению с нормой или со средней приспособленностью популяции. 52

Обычно приспособленность оптимального генотипа принимается равной единице, а приспособленность изучаемого генотипа, обозначаемая как S, измеряется как отклонение от оптимальной приспособленности. Если, например, приспособленность генотипа составляет 0, 7 от оптимальной приспособленности, то S=0, 3. 53

Для аутосомно-рецессивных заболеваний естественный отбор обычно направлен против гомозигот по генам этих заболеваний. Отбор может приводить к полной элиминации гомозигот, когда S=1, или частичной элиминации гомозигот, когда S<1. 54

Многие хромосомные мутации, а также некоторые доминантные мутации, такие, например, как микроделеционные синдромы, настолько резко снижают приспособленность своих носителей, что они элиминируются естественным отбором полностью. 55

56

Отбор создает систему сбалансированного полиморфизма. Человеческим популяциям присущ генетический полиморфизм – это существование нескольких аллельных вариантов гена или генетического маркера в популяции. 57

На молекулярном уровне ГП может затрагивать ДНК-последовательности, кодирующие синтез белка, т. е. располагаться в экзонах структурных генов. На долю этих генов приходится только 5 -10% ДНК всего генома. Значительно чаще ГП затрагивает интроны, межгенные участки ДНК и другие некодирующие последовательности, составляющие 90 -95% всего генома. 58

Основные популяционные факторы и механизмы, определяющие естественные колебания числа ГП и мутаций в различных популяциях и в регионах мира: • экологическая адаптация, • различия в продуктах питания, • тяжелые инфекции (оспа, чума, холера, СПИД), • эффект гетерозиса (селективное преимущество гетерозигот), • эффект основателя (особенно в замкнутой популяции), • дрейф генов (случайные колебания числа аллелей в популяции). 59

В отличие от мутаций генетические полиморфизмы встречаются чаще и могут захватывать значи тельную часть популяции, в среднем, около 1 2 %. Необходимо отметить, что разница между мутациями и генетическими полиморфизмами весьма относительна. 60

Она скорее количественная, чем качественная. Нередко тяжелые мутации, практически полностью выключающие работу генов, встречаются в популяции чаще, чем многие генетические полиморфизмы. 61

• У белой расы Западной Европы на долю только одной мутации del. F 508 приходится почти 60 70% всех мутаций гена CFTR. • 10 20% всех представителей белой расы являются гетерозиготными носителями мутации гена CFTR. Тем не менее эта мутация чаще рассматривается в разделе генетического полиморфизма. 62

Сегодня уже любой желающий может проследить свое происхождение как по отцовской, так и по материнской линиям. Для этого существует специальная фирма Family Tree DNA. Достаточно заплатить 150 фунтов и прислать несколько капель собственной крови. Взамен вы получите расшифровку определенного фрагмента ДНК, полную информацию о вашей прародительнице и карту, обозначающую ваше место на генеалогическом древе человечества. 63

LOGO 64

Изменения в нуклеотидной последовательности по разному проявляются в фенотипе. Часть из них не оказывает никакого влияния на структуру и функцию соответствующего белка. Это фенотипически молчащие, нейтральные мутации — варианты генетического полиморфизма (ГП), которые не затрагивают структуру самого гена, его регуляторных участков или не приводят к заменам аминокислот в пептидной цепочке вследствии «вырожденности» генетического кода (боль шинство аминокислот кодируется несколькими триплетными кодонами). 65

Го дфри Ха ролд Ха рди (англ. Godfrey Harold Hardy; 7 февраля 1877, Кранли, Великобритания — 1 декабря 1947, Кембридж, Великобритания) — английский математик, известный своими работами в теории чисел и математическом анализе. В 1919 году он занял пост профессора математики в Оксфордском университете. В 1931 году Харди вернулся в Кембридж, где пробыл на посту профессора до 1942 года. Вильгельм Вайнберг (нем. Wilhelm Weinberg, 1862, Штутгарт — 1937, Тюбинген) — немецкий врач, в 1908 году независимо от английского математика Годфри Харди сформулировавший обобщение, известное как Закон Харди — Вайнберга. Вильгельм Вайнберг родился в Штутгарте в еврейской семье. Вайнберг изучал медицину в Тюбингене и Мюнхене и получил в 1886 году степень доктора медицины. Большую часть жизни он провёл в изучении медицинской статистики и генетики человека, включая проблемы изучения близнецов, мутаций, и 66 приложения законов наследования к популяциям.

«Современный Homo Sapiens не обнаруживает каких-нибудь выраженных генетических различий между расами. Генетические вариации, в действительности, не имеют четких границ: нигде в мире нельзя провести линию, разделяющую какие-нибудь генетически обособленные группы. Более того, индивидуальные различия внутри обследованных групп нередко перекрывают межгрупповые особенности. » 67

По образному выражению известного генетика Д. Холдейна: «Генетический груз – это цена, которую вынуждена платить популяция за право эволюционировать. » 68

Естественно, что груз включает как уже циркулирующие в популяции мутации, передающиеся из поколение в поколение, так и новые мутации в гаметах и клетках ранних зародышей. 69

Европеоидные линии преобладают и у народов финноугорской языковой группы (мари, коми, удмурты), и у тюркоговорящих народов, проживающих в этом регионе. Так, 85% татар по материнской линии европеоидные, а таковых чувашей аж 90%. Монголоидные линии составляют 65% только у их восточных соседей, башкир. 70

По некоторым оценкам (Бочков, 1995) величина генетического груза в европейских популяциях и в России составляет около 5, 5%, из которых примерно 1% приодится на моногенные болезни (мутации одного гена); 0, 5% связаны с хромосомными абберациями у новорожденных и 34% составляют мультифакториальные болезни с выраженным генетическим компонентом. 71

Анализ распространенности генных болезней по разным популяциям и в разных регионах дал начало новому направлению – геногеографии – науке, изучающей методами популяционной генетики географию распространенности различных генетических маркеров и различных наследственных болезней (Рычков и др, 1996). 72

Современная геногеография основывается на изучении и сравнении полиморфизма генома человека в различных популяциях людей. С помощью построения генетических карт оан позволяет определить генетические расстояния между разными существующими на нашей планете группами людей и на этом основании вычислять время их разделения в ходе эволюции. 73

Это интересное направление исследований сейчас интенсивно развивается во всем мире и особенно бурно в многонациональной России с ее многочисленными этническими группами. Чем, например, отличаются башкиры от славян? А монголы от турок? То, что они говорят на разных языка, знают все. А вот каковы ДНКовые различия между ними? 74

Оказывается, что, хотя различия в геномах представителей разных этнических групп чрезывайно незначительно, они абсолютно достоверны. Поэтому можно в ДНК выделить определенный «рисунок» последовательности нуклеотидов, который будет говорить о том, что этот человек – башкир, а этот – татарин. 75

Благодаря геногеографическому изучению генофонда порой обнаруживаются поразительно интересные факты. Так выяснилось, что славяне близки по материнской линии к нашим западным соседям: немцам и угро-финнам. Весьма принципиальные генетические исследования, которые проливают свет на извечный вопрос о родстве евреев и арабов. 76

Анализ генетического материала Y-хромосом у мужчин в этих популяциях позволил заключить, что несмотря на различия, у арабов, евреев, сирийцев, палестинцев и ливанцев был единый предок, живший в Средней Азии примерно 4 тысячи лет назад. 77

Эти объективные генетические данные реально очень мало чем помогли в вопросе взаимоотношений рас и народов. Возьмите хотя бы постоянные войны между англичанами и ирландцами, французами и немцами, евреями и палестинцами. 78

Английский исследователь Б. Сайкс решил просто так, на удачу, проверить ДНКовые тесты микросателлитов Y-хромосомы своих многочисленных однофамильцев. Он просто использовал имевшиеся под рукой телефонные справочники города Йорка и гравств Чешира и Ланкашира. 79

Миграции. 80

В течение нескольких десятилетий исследователи изучали историю человеческого генома, которая напрямую связана с историей миграций, завоеваний и скрещиваний различных народов. Гаррет Геллентал из Университетского колледжа Лондона проследив в них следы геномов различных народов, восстановил историю их миграций и скрещивания. Результатом опубликованной в виде статьи в журнале Science, стала интерактивная генетическая карта всего человечества. Основным выводом , поставленным ученым является: Основная часть человеческих популяций образовалась в результате скрещивания различных генетических групп на протяжении последних 4000 лет. При этом монголы активно участвовали в этногенезе современных китайцев, якутов, японцев, народов Узбекистана и Хазарского царства и, как оказалось, даже лезгин и турок. 81

Лев Толстой роман «Анна Каренина» «Все счастливые семьи похожи друг на друга каждая несчастливая семья несчастлива посвоему» . 82

• Достижения современной генетики позволяют поставить под сомнение обоснованность пошлых намеков на рабское прошлое потомков средневековых русичей. Российские и эстонские генетики провели недавно исследование русского генофонда. Его результаты поистине сенсационные. Странно, правда, что академические историки и авторы школьных учебников не торопятся высказываться по этому поводу. Речь идет о том, что типичного для пресловутых «монголо татар» набора генов ни в одной из русских популяций (ни в северной, ни в южной) в достаточном количестве не обнаружено. Установлено, что русский этнос генетически состоит из двух частей – коренное население Южной и Центральной России родственно с другими народами, говорящими на славянских языках, а жители севера Российской Федерации –с финно уграми. Любопытно, что так называемое монголо татарское иго особо не сказалось и на татарах. «Даже по своему облику татары Поволжья, – отмечает один из участников исследования – сотрудник лаборатории популяционной генетики человека Медико генетического научного центра Российской академии медицинских наук Олег Балановский, – больше похожи на европейцев, чем на монголов. Отличия русского генофонда (почти полностью европейского) от монгольского (почти полностью центрально азиатского) действительно 83