0 1 первичная (плюрипотентная) стволовая клетка лимфоидная

0

1 первичная (плюрипотентная) стволовая клетка лимфоидная стволовая клетка миелоидная стволовая клетка ВОЕ-Э КОЕэозинофил. КОЕ-ГМ КОЕбазофил. КОЕмегакариоцит. базофил КОЕ-Э моноцит эритроцит КОЕ-В тимус эозинофил нейтрофил В-лимфоцит мегакариоцит тромбоциты КОЕ-Т Т-лимфоцит

2 эритроциты анемия 4 - 5, 5 млн на мкл полицитемия, эритроцитоз ретикулоциты гипопролиферативные анемии миелодисплазия, лейкоз, ППККА 50 -60 тыс на мкл (0, 5 - 1, 5 %) 100 тыс на мкл кровопотери, разрушение зрелых эритроцитов

3 первичная (плюрипотентная) стволовая клетка ГМ-КСФ, + ФСК ИЛ-3, ИЛ-6 + миелоидная стволовая клетка + - ИЛ-3 ИЛ-1 , TNF эритропоэтин (источник почечные перитубулярные клетки) + + ВОЕ-Э КОЕ-ГМ 6 делений + + КОЕ-Э проэритробласт 6 делений нормобласт ретикулоцит (1 -2 дня) эритроцит (время жизни – 90 -120 дней)

4 р. О 2 эритропоэтин альв. р. О 2100 мм рт. ст; гемоглобин > 110 мг/мл деградация HIF-1 трансферрин HIF-1 активация транскрипции HIPs О 2 пролилгидроксилаза, аспарагинилгидроксилаза (FIH) VEGF транспортер глюкозы ферменты гликолиза убиквитин-зависимый протеолиз (E 3 -убиквитин лигаза, VHLp) VHLp-мутация Arg 200 ведет к семейной полицитемии

5 эритроцитозы АБСОЛЮТНЫЕ: повышение массы циркулирующих эритроцитов (эритроцитарная масса) мужчины - более 36 мл /кг женщины - более 32 мл /кг ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ - обусловлены гемоконцентрацией мужчины женщины гемоглобин 177 г/л 157 г/л эритроциты 5, 5 млн/мкл гематокрит 0, 52 0, 47

6 ЭРИТРОЦИТОЗ (ПОЛИЦИТЕМИЯ) • • клинические проявления – следствие нарушения реологии крови головная боль нарушения зрения гипертензия тромбоз (высокий риск инсультов, ИБС, поражения периферических сосудов)

7 üувеличение секреции эритропоэтина (нормальное содержание в сыворотке 4. 3 -32. 9 m. U/мл) cтимулы для экспрессии эритропоэтина – HIF, кортизол, гормоны щитовидной железы, андрогены Гипоксия различного генеза Увеличение синтеза эритропоэтина без адекватного физиологического стимула - заболевания почек (почечная киста, гидронефроз, опухоль почки) - некоторые виды опухолей (печеночно-клеточная карцинома, гемангиобластома мозжечка, опухоли матки, миксома предсердия) Увеличение активности HIF (семейная полицитемия) üэритроцитоз без увеличения секреции эритропоэтина (истинная полицитемия) - в том числе, за счет мутаций рецептора к эритропоэтину

факторы, увеличивающие выделение эритропоэтина по HIF-зависимому пути: - дыхание воздухом с меньшим содержанием кислорода, в т. ч. гипобарическая гипоксия -постоянная или временная гипоксемия, недостаточное поступление к почкам О 2 (хронические заболевания легких, в т. ч. ХОБЛ, фиброз легких, ночные апноэ, врожденные пороки сердца, сердечная недостаточность, недостаточность кровообращения, стеноз почечной артерии, нарушения кровотока из-за увеличения вязкости крови при множественной миеломе и макроглобулинемии Вальденстрема) -гемоглобинопатии с повышенным сродством к кислороду (гемоглобин Чезапик), недостаточность дифосфоглицератмутазы, избыточная активность пируват-киназы - уменьшение кислородной емкости крови (анемия, Нв < 100 mg/ml), в том числе апластическая анемия, гемолитическая анемия, железодефицитная анемия 8

Состояния, сопровождающиеся уменьшением содержания эритропоэтина: -истинная полицитемия (первичный эритроцитоз) - анемия, вторичная к заболеваниям почек, в том числе при серповидноклеточной анемии, онкологических заболеваниях, множественной миеломе; начинающееся отторжение трансплантата почки -анемия при синдроме приобретенного иммунодефицита 9

10 кровопотери усиленное разрушение эритроцитов нарушение продукции клеток эритроидного ростка или зрелых эритроцитов анемия постгеморрагическая гемолитическая дизэритропоэтическая, апластическая, гипопролиферативная

11 АНЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ, клинические проявления Ø одышка Ø бледность кожных покровов и видимых слизистых Ø слабость и утомляемость, плохая переносимость физической нагрузки Ø головокружение, головная боль, шум в ушах Ø тахикардия, увеличенный сердечный выброс При тяжелой анемии: Ø анорексия Ø расстройство пищеварения Ø признаки ИБС

апластические синдромы эритроидного ростка кроветворения ППККА (приобретенная парциальная красноклеточная аплазия): изолированный дефицит эритробластов, мегакариоцитарный и гранулоцитарный ростки - без изменений причины - тимома, аутоимуная ПККА, злокачественные опухоли лимфоидной ткани (лимфолейкозы, ХМЛ, миелодиспластический синдром), миелофиброз персистирующая инфекция парвовируса В 19 АА (приобретенная апластическая анемия): панцитопения, аплазия красного -анемия Даймонда-Блэкфана (врожденная ПККА): изолированная эритроидная гипоплазия, ретикулоцитопения с макроцитарной или нормоцитарной анемией -транзиторная детская эритробластопения -анемия Фанкони нарушение репарации ДНК костного мозга причины - тимома, химические в-ва ароматического ряда, вирусные инфекции, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, БТПХ 12

13 признаки анемии Фанкони апластическая анемия) (семейная -панцитопения разной степени -гипоплазия большого пальца и лучевой кости -низкорослость - гипопигментированные пятна на коже

гипопролиферативные микроцитарная 14 üжелезодефицитная анемии üталассемии üсидеробластная нормоцитарная (СОК 80 -100 мкм 3) üнедостаточность костного мозга (апластическая анемия) üанемия при хронических заболеваниях, эндокринопатии макроцитарная мегалобластная недостаточность В 12, фолата ретикулоцитоз миелодисплазия болезни печени

15 Расчет цветового показателя 3 х г/дл гемоглобина _________ 10 х число эритроцитов в млн в 1 мм 3 крови

16 ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ клинические проявления Ø головная боль, шум в ушах Ø бледность кожных покровов и видимых слизистых Ø слабость Ø сердцебиение Ø извращение аппетита Ø глоссит, эзофагит

17 железодефицитная анемия (микроцитарная, гипохромная) потеря ионов железа кровотечения -желудочнокишечные, при менструации и родах, гемоглобинурия нарушение всасывания резекция желудка, болезнь Крона, синдром короткого кишечника повышение потребности беременность и лактация, быстрый рост содержание железа в организме в норме 40 -50 мг/кг 30 мг/кг - в составе гемоглобина 5 мг/кг - в составе миоглобина 10 мг/кг - в составе ферритина, гемосидерина ок. 5 мг/кг - в составе железосодержащих ферментов

18

19

20 Fe ” -” Fe ”+” Уровень железа и железосвязывающая способность сыворотки крови при различных клинических состояниях общая железосвязывающая способность

21 порфирии (нарушения метаболизма протопорфирина) лимитирующий фермент синтеза РРIХ - синтаза аминолевулината (АЛК-синтаза), синтез регулируется гемом по принципу обратной связи, дерепрессия - под воздействием стероидов, железа, гипоксии врожденная эритропоэтическая порфирия: светочувствительность, экскреция уропорфириногена и копропорфириногена, циркулирующие эритроциты содержат уропорфирин I, но дефицитны по гему эритропоэтическая протопорфирия (недостаточность феррохелатазы): светочувствительность, повышенная концентрация РРIХ токсическая порфирия - соли тяжелых металлов (свинца) ингибируют синтез гема

22 (эритропоэтическая ) протопорфирия врожденная эритропоэтическая порфирия перемежающаяся острая порфирия

23 Pb Pb Pb

24

25 талассемия (гипохромная микроцитарная врожденная гемолитическая анемия) 0 -талассемии (нонсенс мутации, гомозигота анемия Кули) одна функционирующая аллель выраженные признаки, Нгемоглобинопатия ( -тетрамер) умеренная анемия и гемолиз +-талассемии (мутации промоторной области, нарушения сплайсинга) накопление -тетрамеров, увеличенный синтез и -глобинов водянка плода - гомозиготная -талассемия (гемоглобин Барт с высоким сродством к кислороду) тканевая гипоксия, отеки, смерть в неонатальном периоде

- талассемия Неэффективный эритропоэз с расширением зон кроветворения (гепатоспленомегалия, аномалии скелета, истончение длинных костей вследствие распространения красного костного мозга для увеличения интрамедуллярного гемопоэза ведет к переломам), повышенное всасывание и перегрузка железом 26

27 мегалобластная анемия (макроцитарная, гиперхромная, гипопролиферативная) недостаточность кобаламина недостаточность фолиевой кислоты üалиментарная (строгие вегитарианцы) üалиментарная üнарушение всасывания üбыстрое обновление (пернициозная анемия, клеток (гемолиз) гастрэктомия, заболевания üнарушение всасывания терминального отдела подвздошной кишки) üпаразитирование ленточных червей üбактериальный рост üврожденное отсутствие кобаламин-связывающих компонентов

28 продукт – холин (субстрат для синтеза фосфолипидов) Ado. Met - аденозилметионин Ado. Hcy аденозилгомоцистеин Hcy - гомоцистеин THF - тетрагидрофолат

29 гистологические признаки анемии, связанной с недостаточностью кобаламина/фолата Гиперсегментированные нейтрофилы в мазке периферической крови кольцо Кебот тельце Жолли

30 МЕГАЛОБЛАСТНАЯ АНЕМИЯ клинические особенности • глоссит • нарушение функций желудочно-кишечного тракта • неэффективный эритропоэз, лизис эритроцитов в костном мозге: лимонный оттенок кожи – сочетание желтухи и бледности ( непрямого билирубина, ЛДГ)

31 алиментарный дефицит В 12 недостаточность поджелудочной железы ВФ, Rфактор комплекс ВФ-В 12 пернициозная анемия, гастрэктомия Подвздошная кишка всасывание. В 12 болезнь Крона, резекция части тонкого кишечника

32 Проба Шиллинга Перорально В 12* Парентерально В 12, насыщение транскобаламинов крови абсорбция В 12* экскреция В 12* с мочой (выведение в течение суток › 8% от введенной дозы изотопа)

33 Гемолитический синдром – любое состояние, приводящее к уменьшению продолжительности жизни эритроцитов. ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ возможные проявления • непрямого билирубина (желтуха), ЛДГ, гаптоглобина • гемоглобинурия, гемосидеринурия, свободного гемоглобина в плазме • спленомегалия • изменения скелета из-за усиления гемопоэза • пигментные камни в желчном пузыре

34 гемолитические анемии (анемии с ретикулоцитозом) вызванные аномалиями эритроцитов üаномалии мембраны (сфероцитоз аномалии спектрина, анкирина) üэнзимопатии дефицит Г-6 -ФДГ, ферментов гликолиза üпароксизмальная ночная гемоглобинурия (отсутствие синтеза гликанфосфотидилинозитола, повышенный лизис системой комплемента) üгемоглобинопатии внеэритроцитарные

35 Glycophorin B Band 3 Glycophorin A Ankyrin 4. 2 Spectrin dimer 4. 1 F actin

36

гемоглобинопатии üсерповидно-клеточная анемия (гемоглобин S, точечная мутация -цепи, замена глутамата на валин в 6 -ом положении) -среднее время циркуляции эритроцитов - 20 дней, снижен гематокрит, ретикулоцитов - около 10% Острые осложнения: -инфаркты селезенки, ее некроз и фиброз - острый грудной синдром (затруднение циркуляции серповидных клеток в микрососудистом русле легких) - боль в груди, одышка, гипоксемия -острые неврологические нарушения -тромботические и геморрагические инсульты - некроз красного костного мозга Хронические осложнения: -дисфункции почек (гематоурия, гипостенурия), - ретинопатия, -язвы кожи -желчнокаменная болезнь 37

38

39 распространение серповидно-клеточной анемии

гемоглобинопатии üсерповидно-клеточная анемия (гемоглобин S, точечная мутация -цепи, замена глутамата на валин в 6 -ом положении) üгемоглобин С (замена глутамата лизином в 6 -ом положении) -умеренная гемолитическая анемия, SC -спленомегалия, ретинопатии üгемоглобин Е мутация амнокислоты в 26 положении -цепи, анемия выражена слабо 40

41 гемолитические анемии (анемии с ретикулоцитозом) вызванные аномалиями эритроцитов внеэритроцитарные üтепловая иммуная (Ig G) гемолитическая анемия (желтуха, спленомегалия) üхолодовая иммуная (Ig M) гемолитическая анемия üмикроангиопатическая (травматическая) гемолитическая анемия

42 прямой антиглобулиновый тест Кумбса при тепловой иммунной гемолитической анемии Ig G + антитела к компонентам комплемента агглютинация анти-Fc при холодовой иммунной гемолитической анемии + антитела к C 3 b Ig М агглютинация

43 анемии при лейкозах причины развития анемии : 1. нарушение дифференцировки - уменьшение количества клеток эритроидного ряда 2. подавление нормального кроветворения патологическим клоном клеток: вытеснение нормальных клеточных клонов, фиброз красного костного мозга (н-р, при миелоидной метаплазии) 3. аутоиммунный гемолиз эритроцитов 4. дефицит В 12 5. частые кровотечения вследствие тромбоцитопении анемия при ОМЛ – М 6 (эритролейкоз, острый эритромиелоз, болезнь Ди Гульэльмо) В красном костном мозге – увеличение клеток эритроидного ряда В периферичекой крови – бластные элементы, эритрокариоциты, уменьшение числа лейкоцитов и тромбоцитов