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翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版） 第 15章 细胞分化与胚胎发育 Copyright © 高等教育出版社 2011
Main content • Cell differentiation – Basic conception – Cell tortipotency – Stem cell – The facors affecting cell differentiation • Developmental cell differentiation 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
Section 1: cell differentiation 脊椎动物细胞分化示意图 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
一、Basic conception of cell differentiation Cell differentiation: The process of the cell from multicellular organism be able to differentiate into a specific cell type, in addtion, maitains its choice through many subsequent generations. 在个体发育中，由一种相同的细 胞类型经由细胞分裂后逐渐在形 态，结构和功能上形成稳定性差 异，产生不同细胞类群的过程称 为细胞分化。 http: //upload. wikimedia. org/wikipedia/commons/3/3 c/Ste m_cells_diagram. png 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
（一）Cell differentiation results from gene differential expression 分子杂交技术检测基因及其m. RNA 的表达 输卵管 成红细胞 胰岛β细胞 + + + 细胞 卵清蛋白 基因探针 β-珠蛋白 基因探针 胰岛素基 因探针 实验方法 Southern杂交 输卵管 成红细胞 胰岛β细胞 + - - + - + - - + 细胞 Northern杂交 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
（二）House keeping gene and tissue specific gene • House keeping gene (管 家基因) – Expressed in all cells, their gene products are essential for cell metabolism. – Replicated during the early S phase. 甘油醛-3 -磷酸脱氢酶 RT-PCR of XRRA 1 and a house-keeping gene G 3 PDH from HCT 116 clones treated with Xradiation, various cancer and normal cells, and normal tissues/organs 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
（二）House keeping gene and tissue specific gene • Tissue specific gene (组 织特异性基因) – Differential expressed in tissues thus keep their specific morphology, structure and function. – Replicated during the early S phase in the cell where the gene is expressed. – Repliacted during the late S phase in the cell where the gene is not expressed. 甘油醛-3 -磷酸脱氢酶 RT-PCR of XRRA 1 and a house-keeping gene G 3 PDH from HCT 116 clones treated with Xradiation, various cancer and normal cells, and normal tissues/organs 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
（三）Combinatorial gene control creates many different cell types in Eucaryotes 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
（四）The single gene regulatory protein can trigger the formation of an entire organ Myo. D is a protein with a key role in regulating muscle differentiation. Myo. D belongs to a family of proteins known as myogenic regulatory factors (MRFs) sharing b. HLH (basic helix loop helix) structures as transcription factors. 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
（五）cell differentiation also be employed for the protozoan to adjust the environment The life cycle of the slime molds 黏菌繁殖过程示意 http: //19 thpsalm. org/Ch 09/index_files/lifecycle. gif 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
（六）Transdifferentiation Transdifferentialtion(转分化): 一种分化类型的细胞转变成另一种类型的分化细胞的 现象称为转分化。 去分化： 分化细胞失去其特有结构与功能变成为 未分化细胞细胞特征过程。 再分化：未分化细胞重新特化过程。 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
（七） Regeneration (再生） 广义再生涉及细胞，组 织，器官以及个体水平。一 般指生物体缺失部分后重建 过程。 蝾螈肢体的切除再生 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
Main content • Cell differentiation – Basic conception – Cell tortipotency – Stem cell – The facors affecting cell differentiation • Developmental cell differentiation 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
二, cell totipotency Cell totipotency: The cell’s capacity to form an entire organism. e. g. : Human development begins when a sperm fertilizes an egg and creates a single totipotent cell. In the first hours after fertilization, this cell divides into identical totipotent cells. Approximately four days after fertilization and after several cycles of cell division, these totipotent cells begin to specialize. 细胞经分裂和分化后仍具有形成完整有机体的潜能或特性。 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
Plant cell totipotency 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
nucleus totipotency-爪蟾核移植实验 • 全能性细胞核 （totipotent nucleus） – 终末分化细胞的细胞核仍 然具有全能性 • Nuclear transfer experiment – 证明细胞核的全能性 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
nucleus totipotency- 哺乳动物体细胞核移植 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
Main content • Cell differentiation – Basic conception – Cell tortipotency – Stem cell – The facors affecting cell differentiation • Developmental cell differentiation 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
三, Stem cell Defining properties: 1, not terminally differentiated 2, divide without limit http: //trizellion. com/? page_id=40 3, its two daughter cells wit the choices to be remain stem cell or be terminal differentiated 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
Category of stem cell – Totipotent stem cell Differential potential – Pluripotent stem cell – Unipotent stem cell http: //dels-old. nas. edu/bls/stemcells/types-of-stem-cells. shtml 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
Category of stem cell Totipotent stem cell (全能干细胞)： 具分化产生三个胚层中的各种类型的细胞，能发育成胚 盘组织，产生子代个体。 如哺乳动物全能干细胞：受精卵 与卵裂早期细胞。 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
Category of stem cell – Tortipotent stem cell Differential potential – Pluripotent stem cell – Unipotent stem cell http: //dels-old. nas. edu/bls/stemcells/types-of-stem-cells. shtml 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
Category of stem cell Pluripotent stem cell (多 能干细胞)： 在一定条件下，能分化产 生 3个胚层中的各种类型的细胞 并形成器官的一类干细胞，如 胚胎干细胞和生殖嵴干细胞。 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
Category of stem cell – Tortipotent stem cell Differential potential – Pluripotent stem cell – Unipotent stem cell http: //dels-old. nas. edu/bls/stemcells/types-of-stem-cells. shtml 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
Category of stem cell Unipotent stem cell (单能干细胞)： 能分化产生一种或几种类型的细胞。 神经元 e. g. 神经干细胞 寡突胶质细胞 星形胶质细胞 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
Category of stem cell Embryonic Stem (ES) cell : 胚胎干细胞 Sources difference Adult Stem (AS) cell: 成体干细胞 http: //dels-old. nas. edu/bls/stemcells/types-of-stem-cells. shtml 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
Embryonic Stem Cell 人胚胎干细胞建系示意 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
Embryonic Stem Cell 人胚胎干细胞定向诱导分化 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
Producing stem cells from embryos and somatic cell nuclear transfer http: //www. science. org. au/nova/079 print. htm 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
somatic cell nuclear transfer derived stem cell 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
Comparison of ESC and ASC http: //dels-old. nas. edu/bls/stemcells/types-of-stem-cells. shtml 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
Induced Pluripotent Stem Cell (i. PS) 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
Induced Pluripotent Stem Cell (i. PS) 诱导多能干细胞： 性质类似胚胎干细胞, 具 多样分化潜能。 Oct 4 Sox 2 c-myc KLF 4 http: //www. sigmaaldrich. com/life-science/stem-cell-biology/ipsc. html 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
Cell engineering • 生殖性克隆 • 治疗性克隆 • 再生医学 • 组织 程 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
Main content • Cell differentiation – Basic conception – Cell tortipotency – Stem cell – The facors affecting cell differentiation • Developmental cell differentiation 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
四, the factors affecting cell differentiation http: //bioinformatics. bioen. illinois. edu/img/Epigenomics. png 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
（一）Cytoplasm nonhomogeneity from the fertilized egg for cell differentiation • 隐蔽m. RNA • 决定子 （determinent） 果蝇卵在受精后2小时内只进行核分裂, 胞质不分裂，形成合胞体胚胎。随后 核向卵边缘迁移，细胞的分化命运决定于核迁入不同的细胞质区域。迁入卵后 端生殖质（germplasm）中的最终分化为生殖细胞。 证明了果蝇卵细胞后端存在决定生殖细胞分化的细胞质成分即生殖质就是 种质细胞的决定子 Figure 22 -28 a Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
（二）extracellular signals for cell differentiation • 近端组织的相互作用（promixate tissue interaction） 主要通过细胞旁分泌产生信号分子来实现 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
胚胎诱导（embryonic induction） 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
（三）cell- cell interaction and position effect • 位置效应（position effect） • 细胞所处的位置不同对细胞分化命运的影响 位置信息（sonic hedgehog信号）在 翅膀发育中的作用 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
（四）cell memory and determination Cell determination: 一个细胞接受了指令，在发育中这一细 胞及其子代细胞将区别于其他细胞而分化成某种特定细胞 类型。 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
（四）cell memory and determination 果蝇幼虫成虫盘：一些未分化的细胞群，在幼虫变态过程中， 不同的成 虫盘发育为成虫不同的器官。 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
（四）cell memory and determination 成虫盘移植实验 果蝇成虫盘细胞决定状态的移植实验 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
（四）cell memory and determination • 细胞记忆 – 正反馈途径（positive feedback loop），即细胞接受信号刺激后， 激活转录调节因子， 该因子不仅诱导自身基因表达，还诱导其他 组织特异性基因的表达 – 染色体结构变化（DNA 与蛋白质 相互作用及其修饰）信息传到子 代细胞 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
（五）environment for sex determination • 环境因素对细胞分化 可产生影响，并进而 影响到生物个体发育 • 通过细胞自身的遗传 机构发挥作用 Fig. 1. Temperature-dependent sex determination in the American alligator (Alligator mississippiensis), the redeared slider turtle (Trachemys scripta elegans), and the alligator snapping turtle (Macroclemys temminckii). Animal Reproduction Science, 1998, 53: 77– 86 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
（六）chromatin change and gene rearrangement 细胞分化过程中，胞 内染色体会部分丢失， 如红细胞以及马蛔虫 卵裂。 基因重排是细胞分化 一种特殊方式，在B 淋巴细胞中，其DNA 经历断裂丢失与重排 进而利用有限基因资 源表达极丰富抗体。 http: //arthritis-research. com/content/figures/ar 2594 -3 -l. jpg 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
Main content • Cell differentiation – Basic conception – Cell tortipotency – Stem cell – The facors affecting cell differentiation • Developmental cell differentiation 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
Section 2：Developmental cell differention 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
一、 Germ cell differentiation 性细胞从体细胞中分化出来， 被认为是后生动物起源的重要 标志。 高度分化的精子卵子一旦结合， 所有既有分化标记会消失，成 为新生命起点。 BBA-Gene Regulatory Mechanisms, 2012, 1819(6): 616– 630 Germ cell differentiation in mice 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
性别分化实际上是性腺细胞的分化 • 性腺是一个极为特殊的器官 – 大多数器官的发育进程，其细 胞分化都仅有一个方向 – 性腺的分化却具有两个截然不 同的方向——睾丸或卵巢 – 性腺原基中每个细胞都具备这 两种分化潜能，要么分化为睾 丸细胞，要么分化为卵巢细胞 http: //www. devbio. biology. gatech. edu/wpcontent/uploads/2011/01/UROGEN. bmp 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
哺乳动物Y染色体携带男性性别决定的关键基因：睾丸决 定因子 ---- 只有一条X染色体没有Y染色体的人发育成女性 ---- 具有多个X染色体，同时具有Y染色体的个体发育成男性 ---- 在XX-XY嵌合体的性腺发育中，首先分化的是睾丸支持细胞， 该细胞核型是 XY。 An XX sex-reversed mouse (33. 13) with SRY gene is phenotypically male http: //www. devbio. biology. gatech. edu/? page_id=55 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
睾丸决定因子：SRY: sex-determining region of the Y chromosome ---这个基因它被发现于XY男性和极少的XX男性。 ---通过分析XX男性和XY女性的DNA, 睾丸决定基因被进一步缩小到Y染色体 短臂上一个 35 kb碱基对的区域。 ---Sry基因在XY小鼠性腺体细胞刚分化为sertoli cell之前的体细胞中表达, 随后消失。 转基因(SRY)小鼠实验： ---将Sry基因 14 kb区域取下，显微注射到刚受精的小鼠合子原核中(XX型)。 注射过含有Sry序列的小鼠胚胎发育出睾丸、雄性的附属器官和阴茎。 --- 但无法形成具功能的精子。 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
SRY: sex-determining region of the Y chromosome • SRY 编码一个转录因子，通过调节 下游基因的表达，引起前体细胞向睾 丸支持细胞分化。 • 在这个区域中发现一个男性特异的 DNA序列， 编码223氨基酸的肽. 这 个肽含有一个HMG (high mobility group) box的DNA结合域，它可诱导 与它结合的DNA区域发生弯曲。 Figure 17. 5 Developmental Biology (© Sinauer Associates, Inc. 2010) 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
原生殖细胞迁移 性腺是生殖细胞发育场所。原生殖细胞（PGC）形成于胚胎发育早期，（人类第四 周，小鼠受精后第 7天），来自胚外中胚层的细胞首先聚集在尿囊和后肠的交界处， 然后沿卵黄囊的尾部进入后肠向背部迁移，PGC在迁移过程中快速分裂。 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
SRY与性腺细胞分化 人类胚胎发育中，原生殖细胞到达生殖嵴在第六 周，直到第七周，男女两性生殖嵴及其相关附属 结构未有任何差别。SRY于胚胎发育第 41天表达， 与原生殖细胞细胞到达生殖嵴一致。 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
SRY启动Sox 9表达，开启保守‘精巢形成途径’ Sox 9：脊椎动物核心雄性决定因子 * 常染色体上的睾丸决定基因， 含HMG box的 转录因子。 * Sry在胚胎中，可能仅有几小时活性，但它的 主要作用可能是激活Sox 9. * 人(XX)有额外拷贝的SOX 9基因发育为雄性， 即使没有SRY基因存在。 * 在小鼠中SOX 9基因仅表达于雄性生殖嵴中。 同时，它与Sry都表达于同样的生殖嵴细胞中， 但其表达时间稍晚。 * 敲除Sox 9基因在XY小鼠性腺中的表达，发生 性逆转。 * Sox 9转基因XX小鼠---形成精巢，缺乏精子。 Figure 14. 7 Developmental Biology (© Sinauer Associates, Inc. 2010) 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
SRY启动Sox 9表达，开启保守‘精巢形成途径’ Sox 9：脊椎动物核心雄性决定因子 --- Sox 9基因在所有脊椎动物中表达。Sry基因似乎 仅存在于哺乳动物中。Sox 9才是脊椎动物中核 心的雄性决定因子。 --- 在哺乳动物中， Sry激活Sox 9; --- 但在鸟类、两栖类、鱼类， 它似乎由Dmrt 1的 激活。 --- Sox 9在sertoli前体细胞中的表达可受Sry和Sf 1 的共同调节。 Figure 17. 8 Developmental Biology (© Sinauer Associates, Inc. 2010) 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
Sox 9：保守的‘精巢形成途径’的决定因子 ---- 结合自己的启动子，维持其表达。 ---- 阻止β-catenin诱导卵巢形成 ---- 结合许多精巢形成必须的基因上游调控元件， 调节其表达。 ---- 结合AMH(anti-mullerian duct hormone)的启 动子区，调节其表达 ---- Sox 9激活Fgf 9的表达；而Fgf 9又可维持 Sox 9 的转录，建立正反馈环路，驱动性腺发育。 Figure 17. 5 Developmental Biology (© Sinauer Associates, Inc. 2010) 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
Sox 9 持续表达依赖胞外信号分子FGF 9： * FGF 9敲除小鼠，突变体均为雌性。 * Sox 9可激活FGF 9表达。 FGF功能： --- 可引起sertoli cell的前体细胞增殖、分化。 --- 激活邻近中肾(mesonephros)的内皮细胞(endothelial cell) 迁入XY性腺。这些细胞构成精巢的主要动脉并诱导sertoli cell前体形成睾丸索。 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
Wnt 4在卵巢发育中起重要作用 * Wnt在发育过程中的各个阶段都发挥着重要作用，在性别决定之前， Wnt 4在两性的生殖嵴中都有表达； *在性别决定发生时（小鼠 12. 5天），Wnt 4的表达仅限于XX个体，在雄 性生殖嵴中的表达大大下降。 *在缺失Wnt 4的转基因小鼠中，卵巢不能正常形成。 经典Wnt信号通路 (C. Logan and R. Nusse, 2004) 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
性腺细胞分化中的信号途径 Wnt 4 与FGF 9 有颉颃作用，是 卵巢形成必需的。 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
其他脊椎动物的性别决定 哺乳动物中， Dmrt 1位于 常染色体上。在小鼠中， Dmrt 1对性别不起决定作 用；但可影响到Sertoli cell分化和Germ cell存活。 在Medaka fish中(Matsuda et al, 2002)，Y染色体上的 Dmrt 1表达于发育精巢的 体细胞中，对精巢发育极 为重要。可能会激活Sox 9 基因。 在家鸡中，Z染色体上的 Dmrt 1是雄性决定基因。 Nature Reviews Genetics 13, 163 -174 (March 2012) Diverse roles of DMRT 1 orthologues in vertebrate sex determination 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
二、早期胚胎发育过程中的细胞分化 "for their discoveries concerning the genetic control of early embryonic development" 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
三、果蝇胚胎早期发育中的细胞分化 • 无论是母体m. RNA的作用 还是细胞间相互作用，其 结果是启动特定基因表达 • 卵受精后，首先表达的是 母体基因；母体基因产物 沿胚前后轴形成浓度梯度， 决定了胚的前后位置和头 尾区域；控制其它基因的 表达 • 母体基因→ 裂隙基因→ 成对规则基因→体节极性 基因→同源异形基因 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
本章小结 • 细胞分化具个性 – 任何一种细胞的分化、任何组织的形成以及每个器官的构建，都 是一系列复杂信号联合作用的结果，都有其本身的特性——特定 的局部环境、特定的一组诱导者和特定的信号途径 • 细胞分化具共性 – 在任何胚胎，尤其是脊椎动物胚胎细胞的分化过程中，都可以见 到FGF、Wnt、TGF－β、RA和Shh等信号途径，它们按照极其相 似的方式调控发育过程 FGF信号途径 Wnt信号途径 BMP信号途径 RA信号途径 Shh信号途径 翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版）© 高等教育出版社 2011
翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第 4版） Thank you! Copyright © 高等教育出版社 2011
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