泌尿系统难治感染实例抗 菌治疗方案分析 黄海辉 复旦大学附属华山医院抗生素研究所
流行病学 n n 全球每年 1. 5亿人罹患尿路感染，所消耗的医 疗费用约为 60亿美元 尿路感染为社区感染的第 2～ 3位原因 尿路感染占医院感染的35%-45％，为医院革兰 阴性杆菌败血症的首位原因 医院获得性尿感约 50%-80％系留置导尿管或其 它装置所致
流行病学 n n n 是普通人群常见 的感染性疾病，每年影响20％2056岁 的女性； 大约 有40 -50％的女性在其一生中至少发 生一次 UTI； 留置尿管者复发 率高，发 作间 隔短，<60天 大约 有25%的急性膀胱炎可发 展为 RUTIs 75%在第 1次感染 2年内有复发 。
尿路感染分类（一） n n n 感染部位：下尿路、上尿路 发作形式 q 初发或散发 q 反复发作性感染：每年发作≥ 3次或每半年发 作≥ 2次 病程：急性、慢性 基础疾患：单纯性、复杂性 无症状菌尿
尿路感染分类（二） 女性急性单纯性膀胱炎 n 急性单纯性肾盂肾炎 n 复杂性尿路感染及男性尿路感染 (Complicated Urinary Tract Infection) n 反复发作性尿路感染 (Recurrent Urinary Tract Infection) n 无症状菌尿 n
微生物学 一项ARESC study: 10个欧洲国家 2003 – 2006年间UTIs的 细菌耐药监测结果 （n=3018） Gian Carlo Schitoa, et al. International J of Antimicrob Agents (2009)
我国细菌耐药监测尿液细菌分离情况（ 门急诊标本） Percentage % 2363 isolates，2009. 1. 1 -2009. 12. 31 F Wang, et al. Chin J Infect Chemother 2010; 10: 325 -334.
我国细菌耐药监测尿液细菌分离情况 （住院标本） Percentage % Female, 12845 isolates; male, 8624 isolates. Year 2008 Y Xiao, et al. Chin J Antibio 2010; 35: 633 -638; 639 -S 5
Resistance % 7992 株大肠埃希菌的耐药性分析 ESBL(+) ESBL(-) SMZ-TMP Ciprofloxacin Cephazolin Cefuroxime Cefaxime Cefepime Amikacin Piperacillin/ Tazobactam Imipenem Cefoperazone /Sulbactam F Wang, et al. Chin J Infect Chemother 2010; 10: 325 -334.
抗菌治疗一般原则 n n n 治疗指征：是否有尿感，而非有无症状 治疗前首先对感染部位、性质及是否存在易感因素作初步判 断，根据尿感的不同类型予不同的治疗 治疗目的：清除细菌，同时消除症状，减少复发 用药原则 q 尽量选用高效低毒药物； q 药物应使用方便、相对价廉、口服吸收良好； q 药物主要经肾脏排泄； 疗程传统疗法： 7－14日 • 短程疗法 – 单剂疗法 – 3日疗法 • 长程疗法： 4 -6周 • 预防性治疗方案 疗效判断：症状消失，尿WBC恢复正常，尿培养转阴
尿路感染经验抗菌治疗推荐 宜选药物 可选药物 急性非复杂性下尿路 感染 呋喃妥因，磷霉素氨丁三醇 头孢氨苄、头孢拉定、头孢克洛、诺氟沙 星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星 急性非复杂性上尿路 感染 氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维 酸、头孢曲松、哌拉西林/三唑巴坦 头孢唑啉、头孢呋辛、氧氟沙星、环丙沙 星、左氧氟沙星、头孢噻肟、头孢唑肟、 厄他培南、多立培南 反复发作性尿路感染 复杂性尿路感染 无症状菌尿症 学龄前儿童、孕妇 尿道侵袭性操作 肾周脓肿 发作时治疗方案同急性非复杂性尿路感染 环丙沙星等FQNS，哌拉西林/氨苄西 林+庆大霉素，头孢噻肟 头孢他啶，氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/三 唑巴坦 阿莫西林、头孢菌素 SMZ/TMP 2片单剂 MSSA：苯唑西林、氯唑西林、头孢 唑啉；MRSA：万古霉素 Wang F, Ying Y. Guidelines for the Clinical Use of Antimicrobial Agents. People’s Medical Publishing House China, 2012
病例1 n n n 患者，女性，60岁。 因“尿频、尿痛、尿急 2天”就诊，既往史有慢性胆囊炎， 胆石症史 5年，余无殊。 诊为“急性下尿路感染”，予以中段尿培养检查，并左氧氟 沙星 0. 2 g po bid治疗。 尿培养报告为“大肠埃希菌，>10万cfu/ml，对左氧氟沙星、 头孢克洛、头孢呋辛、阿莫西林-克拉维酸等均敏感，对 氨苄西林耐药”。 患者经 5天治疗后症状和尿常规均好转遂停药。停药后2天 症状复发，再次给与左氧氟沙星 0. 5 qd治疗 1周，症状尿常 规好转后停药，停药 3天后再次复发 问 1. 复发原因？ 2. 进一步诊治？
病例1 -续 n n n 细菌敏感，所选药物尿浓度高，且初始治疗有效 ？其他原因？复杂因素 q 再次清洁中段尿培养：阴性 q B超：左肾小结石 治疗 q 头孢克洛 0. 5 tid po, 症状体征好转，总疗程3周。 q 泌尿外科就诊，去除结石。术前预防用药头孢呋辛静脉 滴注
病例1 -续 n 讨论 q q q 单纯性尿路感染常规治疗疗效欠佳时要考虑有无复 杂因素存在，如尿路结石、糖尿病等 引起复杂尿感的病原以肠杆菌科、铜绿假单胞菌、 肠球菌多见，反复发作者多耐药 复杂性尿路感染的首要治疗为去除复杂因素
病例2 n n 患者，男，72 岁 因反复发热、尿频、尿急 11个月就诊。 患者于13 年前患膀胱癌经膀胱镜下手术切除。 第一次发作并治疗 q q 11个月前复查膀胱镜，术后30 h 出现高热( 体温＞ 39℃) 、尿 频、尿急。血常规: 白细胞 27. 2 × 109 /L，中性粒细胞: 0. 928; 尿常规: 尿蛋白( + ) ，白细胞: 13 ～ 15 /HP。 头孢曲松 2 g /d IV× 2 d，无效; 改为依替米星 200 mg /d IV× 3 d +左氧氟沙星 PO。体温正常，尿频尿急消失。复查血常规正常， 尿常规正常，停依替米星，维持左氧氟沙星口服治疗。服药 2 周后停药。 周炯等。中国医学科学院学报 2012, 34: 310
病例2 -续 n 第二次发作并治疗 q q 继第一次左氧氟沙星 2 周后停药，尿沉渣镜检示白细 胞 25 ～ 30 /HP，并出现高热，再次住院，尿培养结 果为铜绿假单胞菌 头孢哌酮/舒巴坦 3 g bid IV，2 d后体温正常; 维持 治疗 2 周，复查尿培养 2 次，均无菌生长，出院。 出院后，继续口服阿莫西林/克拉维酸钾 375 mg tid 和磷霉素 1 g tid，症状未再出现，多次尿常规检查 正常，口服2 个月，停药。 周炯等。中国医学科学院学报 2012, 34: 310
病例2 -续 n 第三次发作并治疗 q q 停药 1 周后，无诱因再次高热( 体温＞ 39℃) ，尿 频、尿急症状轻微，尿常规白细胞增高。再次入院， 尿培养为铜绿假单胞菌生长，仅碳青霉烯类、哌拉 西林/他唑巴坦、头孢吡肟、阿米卡星敏感，环丙沙 星中介，左氧氟沙星耐药。 给予哌拉西林/他唑巴坦 4. 5 g tid IV，24 h 后热退， 症状消失，维持治疗 2周，复查血、尿常规正常出院。 周炯等。中国医学科学院学报 2012, 34: 310
病例2 -续 n 第 4 -8次发作并治疗 q 出院后曾先后口服过磷霉素、安美汀、头孢克肟， 方案为单一用药，疗效不佳。疗程一般为 1 ～ 2 周， 停药 1 周左右，最短一次 3 d 即复发，共 7 次，住 院 5 次。均表现为发热，排尿不适，尿频、尿急等 症状，尿常规白细胞增高，送检中段尿培养阳性结 果中，均为铜绿假单胞菌。 周炯等。中国医学科学院学报 2012, 34: 310
病例2 -续 n CT q q 病程中曾行CT 检查示: 膀胱癌术后，膀胱壁稍增厚， 轻度炎症可能性大，右肾上极低密度灶，局灶炎症 病变不除外，前列腺增大伴钙化。 3 个月后复查CT 示: 膀胱癌术后，膀胱壁稍厚，轻 度炎症可能性大，右肾上极背侧肾周脂肪囊低密度 考虑炎症后遗改变可能性大，对比 3 个月前CT，右 肾上极低灌注区消失 周炯等。中国医学科学院学报 2012, 34: 310
病例2 -续 n 最终诊治 q q 门诊确诊为：RUTI，且为多重耐药铜绿假单胞菌所 致。 虽然药敏报告左氧氟沙星耐药，但因门诊口服治疗 需要且喹诺酮类药物尿药浓度显著高于血药浓度， 方案为左氧氟沙星 0. 5 g qd; 配伍磷霉素 1 g tid; 疗 程6 个月。每月于门诊复诊，症状无复发，尿常规 正常。复查 3 次清洁中段尿培养，未发现致病菌。 停药观察 6 个月，未再复发，临床治愈。 周炯等。中国医学科学院学报 2012, 34: 310
病例2 -续 n n 本例患者诊断明确，为RUTI ，13 年前膀胱癌手术史， 本次可能因医疗操作( 膀胱镜检查)引起 其致病菌与尿路感染常见病原菌大肠杆菌不同，为院 内感染常见致病菌铜绿假单胞菌所致，且为多重耐药 因疗程不足，致患者多次再发。 此外，患者肾脏CT 检查已经发现右肾上极轻度低密 度，考虑局灶炎症病变不除外，疗程仍以单纯、急性 尿路感染的2 周为主，也是其发展为RUTI 的重要因素。
反复发作性尿路感染的治疗 n n n RUTI 的治疗包括急性发作时治疗、长期预防 及( 女性) 性生活后预防。 大肠杆菌、腐生葡萄球菌、其他肠杆菌、肠球 菌属等是其常见致病菌 急性发作的治疗方案为: 大肠杆菌对复方新诺 明总体耐药率小于20% 的，应作为首选; 磺胺 过敏或总体耐药率大于20%的，可选呋喃妥因， 头孢类或左氧氟沙星等奎诺酮类 。其他抗生 素如β-内酰胺类也可使用，包括阿莫西林或其 与克拉维酸复合剂型等。
反复发作性尿路感染的预防 预防： n 适用于非孕育龄妇女尿路感染半年中再发≥ 2 次或全 年再发≥ 3 次，及5 岁以下儿童存在膀胱、输尿管 3 ～ 4 度反流者 n 用药方案为复方新诺明240 mg 睡前服、环丙沙星 125 mg 睡前服、头孢克洛 250 mg 睡前服等 。疗程6 -12 个月。 n 与性生活有关的女性尿路感染，可于性生活后服用复 方新诺明或呋喃妥因等抗菌药物预防。 n 绝经期妇女雌激素浓度较低者，可加用阴道用雌激素 治疗以减少复发
反复发作性尿路感染的细菌检验和药 敏情况及治疗分析-文献 n n 2006 ～ 2010 年 门诊，反复发作尿路感染，近期感染治疗 2 周以上未 治愈，86 例入选。 除外严重感染和妇科感染疾病 中段尿细菌培养阳性者30 例( 34. 9%) 。 n n 彩色超声波检查 n n 以大肠埃希菌为主，共 24 例; 粪肠球菌3 例; 肺炎克雷白 3 例; 合并支原体感染 5 例。 肾结石 5 例，肾盂积水 8 例。 膀胱镜检查 3 例， n 1 例膀胱癌手术后，2 例有肠腺增生 简桂花等。中国中西医结合肾病杂志 2013，14： 127
反复发作性尿路感染的细菌检验和药 敏情况及治疗分析 2 n 分期治疗方法 q q 治疗期: 抗生素按正规剂量治疗，直至尿常规正常，维持4 周。 巩固期: 抗生素减量使用，如每日 3 次减为每日 2 次，维持尿 常规正常 4 周，如出现反复，再转为治疗期，时间计算在治疗 期内。 维持期: 抗生素减为每晚 1 次，维持治疗 3 个月，如尿常规正 常则停药。如尿常规出现反复，则转为巩固期，时间计算在 巩固期内。 观察期: 停用抗生素观察半年。如尿常规有反复，则转为维持 期，时间计算在巩固期内，可延长维持期治疗达半年 简桂花等。中国中西医结合肾病杂志 2013，14： 127
反复发作性尿路感染的细菌检验和药 敏情况及治疗分析 3 n 尿路感染治疗疗效判定 q q q 治愈: 尿路症状消失，尿细菌培养阴性，停药后尿 常规正常持续半年以上。 有效: 尿路症状消失，尿细菌培养阴性，尿常规基 本正常，但有时尿白细胞出现异常，3 ～ 10 /HP。 无效: 治疗期、巩固期、维持期或观察期( 半年内) 出现发作性尿路感染或尿白细胞出现异常持续高于 10 /HP 简桂花等。中国中西医结合肾病杂志 2013，14： 127
反复发作性尿路感染的细菌检验和药 敏情况及治疗分析 4 n 86 例中 q q q 总治愈77 例( 89． 5%) ， 有效7 例( 8． 1%); 其中 5 例伴有肾结石，1例伴有 严重糖尿病，1例肾移植合并慢性排异，病情稳定 处于维持期，但尿常规多次异常，尿白细胞 10 /HP 以下。 无效2列：患者中 1 例为多发肾结石伴肾衰竭，但 无肾盂肾炎急性发作。另 1 例为肾移植后，在观察 期有急性肾盂肾炎发作，经治疗后又获痊愈 简桂花等。中国中西医结合肾病杂志 2013，14： 127
病例3 n n 患者，女性，70岁 宫颈癌术后，直肠癌术后，DM，自 2007年起 因膀胱功能障碍留置导尿 2012. 10. 27常规就诊换导尿管，换管过程中有 血尿，次日出现发热，38. 7度，伴小腹胀痛、 呕吐 急诊：血常规WBC 12. 44，N 89%；尿常规 WBC 182/ul，RBC 445/ul，细菌2886/ul; B超 右肾大量积水，左肾轻度积水伴结石
病例3 -续 n n 初步诊断：复杂性上尿路感染 10. 29左氧氟沙星 0. 5 iv qd，因寒战，改为头 孢哌酮/舒巴坦 3. 0 iv bid 11. 1 复查血象好转，但未恢复正常，血培养摩 根摩根菌，头孢比肟、庆大霉素和亚胺培南敏 感，尿培养光滑念珠菌，3万/ul 11. 5 仍有发热，37. 8度，尿常规WBC 425/ul, 细菌894/ul
病例3 -续 n n n 11. 5 入院，诊断：复杂性上尿路感染，血流感 染 美罗培南 0. 5 iv q 8 h 11. 7 体温平，中段尿培养热带念珠菌，对氟康 唑敏感 加用复康唑 0. 2 qd po 11. 13 复查血象和尿常规均正常，血培养二次 阴性 法罗培南 0. 2 bid po+氟康唑 0. 2 qd po出院
导尿管相关尿路感染 n n 导尿管相关尿路感染的发生率约 9%～ 23%。 UTIs的发生与引流系统的类型有关： q q n 开放式引流系统 4天内即可出现菌尿症 封闭式引流系统可将出现菌尿症的时间延长至 30天 以上 导尿管留置时间越长UTIs的危险性越大： q q 置管超过7～ 10天患者50%出现UTIs 置管超过30天患者UTIs发生率超过90%
导尿管相关性尿路感染微生物学(>4 w)
导尿管相关尿感 n 治疗 l 无症状菌尿一般不用抗菌药物治疗 l 治疗对象：有感染临床症状或怀疑和肯定合并菌血症者 l 治疗首选拔除或更换留置时间超过2周的导尿管 l 根据细菌培养及药敏结果选用抗生素 l 经验治疗方案同复杂性尿路感染 l 念珠菌属等真菌感染，可酌情应用氟康唑等吡咯类或氟胞嘧啶， 必要时予以两性霉素B l 静脉继以口服总疗程14天
导尿管相关尿感：预防 l 预防感染：严格无菌操作、及时拔除、封闭集尿系统、 集尿袋始终处于膀胱水平之下 l 预防导管插入：阴茎套导管、间歇导尿±聚维酮碘滴 注、耻骨上导尿 l 部分短程导尿患者（例如肾移植、泌尿科、妇产科手 术手术）全身预防应用抗生素可能有效 l 长程导尿局部或全身应用抗生素预防，效果有限
病例4 n n n 患者4，老年女性，70岁 反复尿频尿痛 3年，加重3天。 患者3年前行左肾结石碎石术后第 2天即有畏寒， 高热，查血常规WBC 18000，N 92%，尿常规 WBC 250/ul，RBC 132/ul，蛋白++。肾区叩痛 （+）。尿培养血培养均阴性。当时诊为急性 肾盂肾炎，血流感染？予以阿莫西林/克拉维 酸 1. 8 bid iv, 3天后热退，则静脉改口服治疗 11 天后停药。
病例4 n n 之后3年下尿路感染反复发作，每次口服抗菌药物 2 -3 周，尿常规好转后即停药，但隔 2 -3月后复发。3月前 再次发作，先后予以头孢克肟、阿莫西林/克拉维酸、 法罗培南均无好转。清洁中段尿培养为白色念珠菌， B超提示左肾再发结石，伴少量肾积水。予以氟康唑 0. 2 qd 治疗 2周后好转停药。 本次发病第一天，在家自服头孢克肟 0. 1 tid 1天，自觉 无好转次日自服呋喃妥因 0. 1 tid 1天。症状仍无好转 至门诊就诊。门诊查血常规正常，尿常规WBC 550/ul ，镜下见酵母菌。考虑真菌感染可能大，予以氟康唑 0. 2 qd口服，3天后症状好转，但复查尿常规仍 WBC 420/ul。遂加用 5 -FC 1. 5 tidpo，疗程3周。好转 后停药。如需手术，术前后氟康唑 0. 2 -0. 4 qd。
念珠菌属尿路感染 n n n 念珠菌是尿培养中第 3 位常见病原菌, 约占所 有送检中段尿标本的10% 其中白念珠菌占 50% ~70% , 光滑念珠菌约占 20% , 其次为热带念珠菌、近平滑念珠菌等。 不同患者群体中也有差异 n n n 肾移植患者中光滑念珠菌占 53% , 白念珠菌占 35% 婴儿中光滑念珠菌较少, 近平滑念珠菌较较多见 老年人中光滑念珠菌较多见。
念珠菌属尿路类型 n 肾盂肾炎型: 与细菌性肾盂肾炎相似, 可有多发 性肾皮质脓肿, 集合管或肾乳头弥散性真菌浸 润、肾乳头坏死, 部分伴真菌球形成 n 膀胱炎型: 偶有气尿。 n 输尿管梗阻型: 真菌球移行至输尿管, 可发生 肾绞痛、肾盂积液, 若双侧完全梗阻则无尿。 n 肾乳头坏死型: 临床表现同一般肾乳头坏死。
念珠菌属尿路感染的治疗 n n 无症状念珠菌尿： 单纯尿培养阳性而尿液镜检未发现 真菌菌丝者, 除高危人群外不推荐抗真菌治疗。如需 手术，术前后氟康唑 0. 2 -0. 4 qd 膀胱炎： q q q n 氟康唑敏感者，氟康唑 0. 2 qd，2周 氟康唑耐药者：Am. B-d 0. 3 -0. 6 mg/kg. d，治疗 1 -7天，或口 服氟胞嘧啶 25 mg/kg qid , 疗程7 -10天。 Am. B-d膀胱冲洗不推荐，但氟康唑耐药菌，尤其光滑念珠菌 感染有帮助 肾盂肾炎：氟康唑 0. 2 -0. 4 qd，2周；氟康唑耐药者 Am. B-d 0. 5 -0. 7 mg/kg. d±氟胞嘧啶 25 mg/kg qid , 疗程2 周
念珠菌属尿路感染的治疗 n n n 真菌球： q 除新生儿外，建议手术切除 q 氟康唑 0. 2 -0. 4 qd，或Am. B-d 0. 5 -0. 7 mg/kg. d± 氟胞嘧啶 25 mg/kg qid 如病灶与肾脏集合系统相通，可将Am. B-d 配成 50 mg/L溶液，进行膀胱冲洗。疗程须持续至症状 缓解，尿培养阴性。 多数光滑念珠菌和克柔念珠菌对氟康唑不敏感一 般需用Am. B d。棘白菌素、伏立康唑、LFAm. B等 药物尿液浓度较低, 不推荐使用
尿路感染治疗结果不理想的常见原因 剂量不足 n 疗程不够 n 患者依从性差 n 泌尿系统结石等复杂因素 n 细菌以外的病原体感染 n n 医生思路局限于氟喹诺酮类等少数类别药物， 对当地、近期的细菌耐药性不了解
尿路感染的中医诊治 n 急性发作阶段 q n 急性期菌尿控制后的尿道综合征 q n 重用清热利湿药, 如银花、连翘、黄柏、知母、大青叶、败酱 草、白花蛇舌草、虎杖、紫花地丁、蒲公英 养阴清热通利药物, 如生地、赤芍、黄柏、知母、土茯苓、竹 叶、甘草梢、通草、石苇、葎草、白英等。 顽固的、反复发作的尿路感染, 长期依赖抗生素 q 稳定病情以后, 及时应用益肾固肾、补气健脾、理气化湿的药 物, 扶助正气, 改善体质, 增强抗病能力, 从根本上治疗。 沈庆法，沈正荣。尿路感染的中西医诊治。中国临床医生，2009，37： 67
谢谢！
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