房颤卒中预防的现状和未来新疆医科大学第一附属医院中国人群心血管疾病的主要类型中国CDC 全国疾病监测系统死因检测数据集2005 1 100 000

房颤卒中预防的—现状和未来新疆医科大学第一附属医院

中国人群心血管疾病的主要类型中国CDC 全国疾病监测系统死因检测数据集2005 (1/100 000) 200 150 占 60% 139 占 30% 100 69 占 5% 50 12 0 脑血管病缺血性心脏病循环系统其他疾病占 3% 占 2% 7 6 高血压风湿性心脏病 2

WHO对中国脑卒中死亡人数的预测 2009 世界卫生统计年鉴脑卒中死亡人数 +1% 增加 (580万) 无变化(老龄化的影响) (390万) -2% 减少 (170万) 以世界卫生组织-世界卫生统计年鉴中中国城镇人口数据为基础 2009 世界卫生统计年鉴

房颤是卒中强烈的独立危险因素风险率 (与无疾病个体相比) 4. 8 4. 3 3. 4 2. 4 卒中发生率（‰）疾病房颤心衰高血压冠心病风险比 3. 4 P＜ 0. 001 AF：房颤；CHD：冠心病；CHF：充血性心力衰竭；HBP：高血压 2. 4 4. 3 4. 8 The Framingham Heart Study Wolf et al. 1991

房颤的患病率房颤是一种高发疾病1– 6 抗凝剂与房颤风险因素 (ATRIA --An. Ticoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation ) 研究 – 美国的患病率估计在 1％左右 1 JAMA 2001; 285: 2370– 2375 在美国，大约有230万房颤患者，在欧洲为 450万1, 7 房颤患病率（%）在中国，房颤患病率男 1. 4% ，女 0. 7 % 8，总共约 800万人 Among the 1. 89 million adults included in the ATRIA study, 17, 974 patients had diagnosed AF, 0. 95% 岁 1. Go et al. JAMA 2001; 2. Heeringa et al. Eur Heart J 2006; 3. Frost et al. Int J Cardiol 2005; 4. De. Wilde et al. Heart 2006; 5. Miyasaka et al. Circulation 2006; 6. Zhou & Hou. J Epidemiol 2008; 7. Fuster et al. Circulation 2006, 8: Chien et al Int J Cardiol 2008

男性及老年人患病率更高 ATRIA 及 Rotterdam 研究 ATRIA 研究 1 California Rotterdam研究 2 prospective cohort study 17. 8% follow-up period of 6. 9 1. 1% in men compared with 0. 8% in women 患病率, % 9. 0% 0. 7% 0. 1% 5 <5 59 64 69 74 84 79 5– 60– 65– 70– 75– 80– 5 5 8 年龄 (岁) 59 – 55 64 – 60 69 74 79 84 5– 0– 5– 80– 6 7 7 5 8 年龄 (岁) The incidence rate 1. 1 -- 20. 7 per 1, 000 person-years 1. Go et al. JAMA 2001; 2. Heeringa et al. Eur Heart J 2006

未来房颤数量预计将明显增加 18 15. 9 million US 预测* 16 预计的房颤患者数 (百万) 14 12 million ≥ 60 years 12 10 8 6 根据预测的发生率推算根据当前的发生率推算 4 2 0 2000 2010 2020 2030 2040 * 假设年龄校正的AF发生率不再增加(带 95% 可信区间CI的橙色曲线) 根据 1980– 2000的实际发生率，继续增加 (黄色曲线) Miyasaka et al. Circulation 2006 2050 年

房颤患者卒中发生风险随年龄增长骤增 Framingham 心脏病研究 10年 (N=5, 070) 23. 5% p<0. 01 9. 9% 1. 5% 卒中事件数 92 2. 8% 213 192 75 Wolf et al. Stroke 1991

卒中后严重残疾发生率（%）房颤导致卒中显著增加致残率卒中后（月） Lin et al. stroke 1996

房颤使卒中的死亡率增加 1倍年死亡率（%）意大利的基于人群的研究 1 房颤与非房颤患者的卒中后逐年死亡率卒中后（年） 1. Marini et al. stroke 2005

房颤合并卒中显著增加短期和长期死亡率 NASIS 2004队列研究(n=2175) the National Acute Stroke Israeli Survey 长期死亡率（ %）短期 6 P<0. 001 P=0. 01 年卒中率与房颤类型无关(%) 10 8 P<0. 001 持续性 AF 阵发性AF 4 2 0 低危 Y. Schwammenthal et al. Int J Cardiol. 2010 Sep 17. [Epub ahead of print] 中危高危 J Am Coll Cardiol 2000; 35: 183

死亡率和临床事件发生率有症状AF vs 无症状AF 发生率（） % P=0. 67 P=0. 34 临床事件：死亡、致残性卒中、CNS出血、心脏骤停 Am Heart J 2005; 149: 657

房颤显著增加卒中复发的危险意大利的基于人群的研究 1 --AF与非房颤患者卒中复发率比较累计再发概率（%）伴房颤无房颤 P＝ 0. 001 卒中事件后的第 1年内, AF患者的卒中复发率为 6. 9% ，而非房颤者为 4. 7% 两组间卒中累积复发率在初次卒中事件 2个月后即出现区别，且逐渐拉大卒中后（月） a. AF患者未接受抗凝治疗 1. Marini et al. stroke 2005; 2. Penado et al. Am J Med 2003

房颤患者的卒中风险分级 CHADS 2 评分系统 CHADS 2计分指导抗凝 Congestive heart failure (1 point) Hypertension (1 point) Age ≥ 75 yrs (1 point) 计分（记分） v v （建议） 0 阿司匹林（I/A） 1 阿司匹林或华法林 Diabetes (1 point) Stroke/TIA (2 point) 药物选择（IIa/B） ≥ 2 华法林（I/A）适应于任何房颤类型（阵发性 / 持续性 / 持久性）抗凝药物个体化，评估其发生脑卒中和出血的风险和风险－效益比除非有禁忌症，计分2分及其以上者，应长期口服华法林抗凝药物（INR 2 -3）年龄超过75岁、出血危险增加但又没有明显禁忌症者，可INR 1. 6～ 2. 5 Gage et al, 2001; 2004; Fuster et al, 2006; Singer et al, 2008

用CHADS 2评估房颤卒中风险根据 CHADS 2 评分得出的房颤的卒中风险 C – 充血性心力衰竭 1 H – 高血压 1 A - 年龄 ≥ 75 1 D - 糖尿病 1 S 2 - TIA/脑卒中 2 脑卒中发生率 (% /年) 20 15 18. 2 12. 5 8. 5 10 5. 9 5 2. 8 1. 9 4 0 0 1 2 3 4 5 6 n=120 n=463 n=523 n=337 n=220 n=65 n=5 AHA / ACC / ESC Guidelines EHJ, 2006 CHADS 2 得分

华法林抗凝效果和地位受到认同 ---与安慰剂相比，使卒中的相对危险下降62％卒中相对危险度下降 [ 95% CI ] 26% in all-cause mortality AFASAK I SPAF BAATAF* CAFA SPINAF EAFT 62% (48– 72%) All trials [N=6] 2, 900 patients 100 *对照组的患者允许使用安慰剂 1. Hart et al. Ann Intern Med 1999. 50 华法林好于安慰剂 0 – 50 华法林差于安慰剂 – 100

房颤卒中预防—华法林优于阿司匹林相对危险度下降36% [95% CI] 缺血性卒中下降46％ AFASAK I N=2, 837 205次卒中对所有卒中而言，危险下降: 36% (95% CI, 14– 52%) 对缺血性卒中而言，危险下降46％ (95% CI, 27– 60%) AFASAK II EAFT PATAF SPAF II All trials [N=5] 100 50 华法林好于阿司匹林 1. Hart et al. Ann Intern Med 1999 0 – 50 – 100 华法林差于阿司匹林

华法林 vs 阿司匹林＋氯吡格雷 u ACTIVE-W 6706例，平均随访 1. 3年, 主要血管事件降低 50%, 主要出血降低30% P=0. 0003 The primary outcome was the fi rst occurrence of stroke, non-CNS systemic embolism, myocardial infarction, or vascular death P=0. 53 Lancet 2006, 367: 1903

阿司匹林＋氯吡格雷 vs 阿司匹林 u ACTIVE-A对于不愿意服用华法林或有禁忌的 7554例， u , 卒中下降28%, 主要血管事件下降11% median of 3. 6 years of follow-up P=0. 01 P<0. 001 | 波立维加ASA与单用ASA相比，增加大出血(2%/年比 1. 3%/年，p<0. 001)。出血性卒中 (0. 2%/年比 0. 2%/年)或致命性出血(0. 3%/年比 0. 2%/年)没有显著增多(p=0. 07) NEJM 2009, 360: 2066

欧洲房颤指南 --至少有一个卒中危险因素房颤患者应首选口服抗凝药预防卒中 u 初步评估: CHADS 2评分≥ 2 口服抗凝药物 CHADS 2评分 < 2 CHA 2 DS 2 -VASc • 慢性心衰/左室功能障碍 +1 • 卒中/TIA/急性栓塞病史 • 高血压 +1 • 血管疾病 • 年龄≥ 75岁 +2 • 年龄65 74岁 +1 • 糖尿病 +1 • 性别(女性) +1 +2 +1 CHA 2 DS 2 -VASc 评分抗栓治疗高 ≥ 2 口服抗凝药物中 1 口服抗凝药物或阿司匹林 (首选口服抗凝药物) 低 0 阿司匹林或不预防（首选不预防) 风险分层 Camm et al, 2010

欧洲房颤指南 --房颤卒中预防口服抗凝药物的使用流程 ESC guideline 2011

欧洲房颤指南 -- HAS-BLED出血风险积分字母临床特点计分 H 高血压 1 A 肝、肾功能异常（各1分） S 卒中史 1 B 出血史 1 L INR值波动 1 E 老年（如年龄＞ 65岁） 1 D 药物或嗜酒（各1分） 1或 2 最高值 9分积分≥ 3分，提示出血高危！须警惕，并定期复查 ESC guideline 2010

临床上华法林使用严重不足！华法林使用率低，INR达标率低因急性缺血性卒中入院的房颤患者入院前抗栓药物治疗情况因急性缺血性卒中入院且有卒中史的房颤患者入院前抗栓药物治疗情况（高风险患者，n=597) (极高风险患者，n=323) Stroke 2009; 40: 235 -240.

全球房颤 REGISTRY研究 - 2011 ESC发布 47个国家； 163个中心； 15174例患者 = 参与的国家地区北美南美西欧东欧中东非洲印度中国亚洲中心（个） 18 23 19 22 8 20 22 20 11 患者（例） 1802 1127 1975 2536 896 1089 2520 1951 1278

CHADS 2 ≥ 2者给予口服抗凝药既往有房颤病史的患者，CHADS 2 ≥ 2者给予OAC 65% *P ≤ 0. 005 vs. 北美 * * 10% * 引自 2011年 8月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布

不同地区的INR控制情况基于三个最近的INR控制情况（%） * * P ≤ 0. 005 vs. 北美引自 2011年 8月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布 * *

中国房颤患者INR的合理范围 435 例房颤患者应用华法林抗凝及INR 监测华法林疗程时间中位数 7 个月, 平均剂量为(2. 177 ± 0. 183) mg。多因素分析中INR ≥ 3 为预测出血的独立危险因素(OR = 3174) 1. 15— 3. 10 INR 1. 15 -3. 10 SUN , Chin J Intern Med. 2004: 258

中国数据：住院华法林使用患者INR监测华法林在治疗范围内的患者仅18% Hu et al, 2008 中国卒中合并AF抗栓治疗严重不足 China. QUEST 研究 a multicenter, prospective, 62 -hospital registry in China, 中国缺血性和出血性卒中患者恢复模式和和预后因素的比较研究： 62个中心, 4782例卒中, 10%合并AF, 平均72岁 International Journal of Stroke 2011 Epub

日本数据： 2/3的患者发生血栓事件前未接受抗凝治疗患者 (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Toda et al, 1998 未预防血栓抗血小板华法林＋抗血小板

日本近期的华法林相关研究低剂量华法林（INR维持于1. 6～ 2. 6）抗凝治疗，严重出血和颅内出血发生率分别为每人年 2. 38%和每人年 0. 60%，显著高于西方人，INR≥ 2. 27 是严重出血的独立危险因素之一。 Suzuki S, Circ J. 2007, 71: 761.

华法林存在诸多临床使用局限性存在众多食物和药物之间的相互作用代谢的基因多态性需要剂量调整和监测INR 治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄起效慢需要与注射用的抗凝药物重叠使用治疗范围 Odds ratio 20 缺血性卒中 15 颅内出血关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为 2. 0－3. 0 10 5 1 1. 0 2. 0 3. 0 4. 0 5. 0 6. 0 7. 0 8. 0 INR

对新型口服抗凝药物的期许新的抗凝药应该具有以下特点: 抗凝治疗效果应不劣于华法林出血并发症不多于或少于华法林具有良好的安全性服用方法简单较少的药物与药物、药物与食物之间的相互作用不需频繁监测

新型抗凝药物的研发：单靶点（II a or Xa） TTP 889 TF/VIIa TFPI (tifacogin) NAPc 2 IX X VIIIa IXa 口服直接Xa因子抑制剂 Va 利伐沙班（Rivaroxaban） Xa 口服达比加群（Dabigatran）阿哌沙班（Apixaban） DU-176 b Betrixaban YM 150 II IIa 纤维蛋白原 APC (drotrecogin alfa) s. TM (ART-123) 纤维蛋白注射间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠 Idraparinux Biotinylated idraparinux 单靶点抗凝药物尤其是直接Xa因子抑制剂成为研发的热点！

抑制Xa还是抑制IIa? 从药理学上考量抑制-Xa 抑制-IIa ‘共同凝血路径的第一步' ‘最终的共同路径' 抑制凝血酶爆发式生成抑制凝血酶活性凝血以外的作用有限凝血以外的作用很多对血小板聚集无影响血小板抑制不影响初级止血功能对APC激活无影响抑制凝血酶导致的APC激活无“反弹”的证据与“反弹”有关联治疗窗宽治疗窗窄

新型口服抗凝药物 VS. 华法林（房颤卒中预防领域）新型口服抗凝药研究名称直接凝血酶抑制剂达比加群 RE-LY 1 -3 直接Xa因子抑制剂利伐沙班 ROCKET-AF 4 阿哌沙班 ARISTOTLE 5 依度沙班 ENGAGE AF TIMI 486 RELY、ROCKET AF 和ARISTOTLE研究均已完成 1. Connolly et al, 2009; 2. Wallentin et al, 2009; 3. Oldgren et al, 2010; 4. Patel et al, 2010; 5. Lopez et al, 2010 6. NCT 00781391

RELY、ROCKET AF & ARISTOTLE研究比较 RELY 1 ROCKET AF 2 ARISTOTLE 3 试验设计开放双盲、双模拟统计学目标非劣效性入组患者数 18, 113 14, 264 18, 206 对照药物华法林华法林给药方案 110 mg, bid 20 mg, QD 5 mg, bid 150 mg, bid 15 mg, QD 2. 5 mg, bid (中度肾功能不全） (具有下列中 2项或以上：年龄 ≥ 80岁，体重≤ 60 kg，肌酐清除率≥ 1. 5 mg/dl) 0/1: 32% 2: 35% 3: 33% 0/1: <1% 2: 13% 3: 86% 1: 34% 2: 36% 3: 30% 2. 1 3. 5 2. 1 CHADS 2评分平均值 1. N Engl J Med 2009; 361(12): 1139 -51. 2. N Engl J Med 2011; 365; 883 -91. 3. N Engl J Med 2011; 365(11): 981 -92.

RE-LY 试验设计 18, 113 patients 平均随访 2年，主要终点为卒中及系统全身性栓塞安全终点是严重的出血 Connolly. NEJM, 2009: 1139

Dabigatran VS 华法林：RE-LY 研究 CHADS 2 平均2. 1分, 入选18113人, 至少一条危险因素, 。平均随访 2年 P<0. 05 P>0. 05 P<0. 05 Connolly. NEJM, 2009: 1139

Dabigatran不良效应 Connolly. NEJM, 2009: 1139

RE-LY：简评同华法林相比， Dabigatran 110 mg. Bid更安全，150 mg. Bid更有效对于体型更小、老龄或肾功能受损的患者需进一步评价 110 mg剂量的安全性 RE-LY试验排出了肌酐清除率降低及肾功能不全的患者，这部分患者由于华法林半衰期更长，可能获得较好的抗凝效应鉴于Dabigatran需两次服用及非出血性不良反应，不建议目前INR控制理想的患者换用Dabigatran 合并一项危险因素以上的房颤患者服用Dabigatran可获益尽管RE-LY还有缺陷，正如Gage教授评价的一样，“we can rely on RE-LY” Gage , NEJM, 2009

ARISTOTLE trial 合并卒中高危因素的AF患者随机、双盲、活性药物、平行对列 Apixaban 5 mg po bid 华法林目标INR 2 -3 研究目的：比较Apixaban与华法林预防高危房颤患者卒中的疗效与安全性主要终点：明确的卒中或全身性栓塞预计入选： 18183例研究启动时间： 2006年 12月预计完成时间： 2011年 4月 http: //clinicaltrials. gov/ct 2/show/NCT 00412984

ARISTOTLE: Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation - RESULTS continued Kaplan-Meier curves (Primary outcome: Stroke or systemic embolism) Granger CB, et al. N Engl J Med 2011; 365: 981– 992.

ARISTOTLE: Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation - RESULTS continued Kaplan-Meier curves Major bleeding) ( Granger CB, et al. N Engl J Med 2011; 365: 981– 992.

ARISTOTLE研究心房颤动患者卒中及血栓栓塞事件的预防研究ARISTOTLE研究 P=0. 047 -11% *P＜ 0. 001 -31% *P＜ 0. 001 -21% -49% *P＜ 0. 001 Granger CB，Alexander JH，Mc. Murray JJ，et al． Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J]. N Engl J Med, 2011, 365(11) : 981 -992 ．

ROCKET AF - Study Design Risk Factors 利伐沙班用于预防非瓣膜性房颤患者脑卒中和 • CHF 非中枢神经系统全身栓塞的疗效和安全性研究 14, 264 patients Atrial Fibrillation Rivaroxaban 20 mg once daily 15 mg for Cr Cl 30 -49 ml/min Randomized Double Blind / Double Dummy (n ~ 14, 000) • Hypertension At least 2 or • Age 75 3 required* • Diabetes OR • Stroke, TIA or Systemic embolus Warfarin INR target - 2. 5 (2. 0 -3. 0 inclusive) Monthly Monitoring Adherence to standard of care guidelines Primary Efficacy Endpoint: Stroke or non-CNS Systemic Embolism Primary Safety Endpoint: Major or non-Major Clinically Relevant Bleeding * Enrollment of patients without prior Stroke, TIA or systemic embolism and only 2 factors capped at 10%

Enrollment 45 countries, 1178 sites, 14, 264 patients Canada: 750 United States: 1, 932 Mexico: 168 Panama: 0 Venezuela: 20 Colombia: 268 Peru: 84 Brazil: 483 Chile: 287 Argentina: 569 Poland: 528 Finland: 16 Lithuania: 245 Sweden: 28 Hungary: 237 Norway: 49 Romania: 783 Czech Rep: 598 Bulgaria: 678 Russia: 1, 292 Denmark: 123 Ukraine: 1, 011 U. K. : 159 Netherlands: 161 Belgium: 96 Korea: 204 China: 496 France: 71 Taiwan: 159 Spain: 250 Germany: 530 Hong Kong: 73 India: 269 Switzerland: 7 Thailand: 87 Philippines: 368 Austria: 32 Malaysia: 51 Italy: 139 Singapore: 44 Greece: 29 Turkey: 101 Israel: 189 Australia: 242 South Africa: 247 New Zealand: 116

Baseline Demographics Rivaroxaban (N=7081) Warfarin (N=7090) Age (years) 73 (65, 78) Female (%) 40 40 Race (%) White Black Asian 83 1 13 Region (%) North America Latin America Asia-Pacific Central Europe Western Europe 19 13 15 38 15 21 47 32 21 48 31 Creatinine Clearance (ml/min) (%) 30 - <50 50 - ≤ 80 > 80 Values are median (IQR) Based on Intention-to-Treat Population

Baseline Demographics Rivaroxaban (N=7081) Warfarin (N=7090) 3. 48 13 43 29 13 2 3. 46 13 44 28 12 2 Prior VKA Use (%) 62 63 Congestive Heart Failure (%) 63 62 Hypertension (%) 90 91 Diabetes Mellitus (%) 40 39 Prior Stroke/TIA/Embolism (%) 55 55 Prior Myocardial Infarction (%) 17 18 CHADS 2 Score (mean) 2 (%) 3 (%) 4 (%) 5 (%) 6 (%) Based on Intention-to-Treat Population

Primary Efficacy Outcome Stroke and non-CNS Embolism Rivaroxaban Warfarin Event Rate HR (95% CI) P-value (a, b) Test for Non-inferiority (Per protocol, On Treatment) 1. 71 (188 / 6958) 2. 16 (241 / 7004) 0. 79 (0. 66, 0. 96) < 0. 001* Test for Superiority (Safety, On Treatment) 1. 70 (189 / 7061) 2. 15 (243 / 7082) 0. 79 (0. 65, 0. 95) 0. 015* Note: Event Rate 100 pt-yr: number of events per 100 patient years of follow up. Note: On treatment is the period between the date of the first double-blind study medication to the date of the last double-blind study medication administration plus 2 days. Note: Hazard Ratio (95% CI) and p-value from the Cox proportional hazard model with treatment as a covariate. Note: (a) p-value (one-sided) for non-inferiority of rivaroxaban versus warfarin by a non-inferiority margin of 1. 46 in hazard ratio. Note: (b) p-value (two-sided) for superiority of rivaroxaban versus warfarin in hazard ratio. Note: * Statistically significant. Note: Per Protocol and ITT refer to per protocol and ITT excluding site 042012.

Cumulative event rate (%) Primary Efficacy Outcome Stroke and non-CNS Embolism No. at risk: Rivaroxaban 6958 Warfarin 7004 Rivaroxaban Event Rate Warfarin 1. 71 2. 16 Warfarin Rivaroxaban HR (95% CI): 0. 79 (0. 66, 0. 96) P-value Non-Inferiority: <0. 001 Days from Randomization 6211 6327 5786 5911 Event Rates are per 100 patient-years Based on Per protocol on Treatment Population 5468 5542 4406 4461 3407 3478 2472 2539 1496 1538 634 655

Key Secondary Efficacy Outcomes Rivaroxaban Warfarin Event Rate HR (95% CI) P-value 3. 11 3. 63 0. 86 (0. 74, 0. 99) 0. 034 Stroke Type Hemorrhagic Ischemic Unknown Type 0. 26 1. 34 0. 06 0. 44 1. 42 0. 10 0. 59 (0. 37, 0. 93) 0. 94 (0. 75, 1. 17) 0. 65 (0. 25, 1. 67) 0. 024 0. 581 0. 366 Non-CNS Embolism 0. 04 0. 19 0. 23 (0. 09, 0. 61) 0. 003 Myocardial Infarction 0. 91 1. 12 0. 81 (0. 63, 1. 06) 0. 121 All Cause Mortality Vascular Non-vascular Unknown Cause 1. 87 1. 53 0. 19 0. 15 2. 21 1. 71 0. 30 0. 20 0. 85 (0. 70, 1. 02) 0. 89 (0. 73, 1. 10) 0. 63 (0. 36, 1. 08) 0. 75 (0. 40, 1. 41) 0. 073 0. 289 0. 094 0. 370 Vascular Death, Stroke, Embolism Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population

Time in Therapeutic Range (TTR) Warfarin INR range Median (25 th, 75 th) <1. 5 2. 7 (0. 0 – 9. 0) 1. 5 to <1. 8 7. 9 (3. 5 – 14. 0) 1. 8 to <2. 0 9. 1 (5. 3 – 13. 6) 2. 0 to 3. 0 57. 8 (43. 0 – 70. 5) >3. 0 to 3. 2 4. 0 (1. 9 – 6. 5) >3. 2 to 5. 0 7. 9 (3. 3 – 13. 8) >5. 0 0. 0 (0. 0 – 0. 5) Based on Rosendaal method with all INR values included Based on Safety Population

Primary Safety Outcomes Rivaroxaban Warfarin Event Rate HR (95% CI) Pvalue 14. 91 14. 52 1. 03 (0. 96, 1. 11) 0. 442 Major 3. 60 3. 45 1. 04 (0. 90, 1. 20) 0. 576 Non-major Clinically Relevant 11. 80 11. 37 1. 04 (0. 96, 1. 13) 0. 345 Major and non-major Clinically Relevant Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population

Primary Safety Outcomes Rivaroxaban Warfarin Event Rate or N (Rate) HR (95% CI) P-value 3. 60 2. 77 1. 65 0. 82 0. 24 3. 45 2. 26 1. 32 1. 18 0. 48 1. 04 (0. 90, 1. 20) 1. 22 (1. 03, 1. 44) 1. 25 (1. 01, 1. 55) 0. 69 (0. 53, 0. 91) 0. 50 (0. 31, 0. 79) 0. 576 0. 019 0. 044 0. 007 0. 003 Intracranial Hemorrhage 55 (0. 49) 84 (0. 74) 0. 67 (0. 47, 0. 94) 0. 019 Intraparenchymal实质内 37 (0. 33) 56 (0. 49) 0. 67 (0. 44, 1. 02) 0. 060 Intraventricular 2 (0. 02) 4 (0. 04) Subdural 14 (0. 13) 27 (0. 27) 0. 53 (0. 28, 1. 00) 0. 051 Subarachnoid 4 (0. 04) 1 (0. 01) Major >2 g/d. L Hgb drop Transfusion (> 2 units) Critical organ bleeding Bleeding causing death Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population

Adverse Events and Liver Enzyme Data Rivaroxaban (%) N=7111 Warfarin (%) N=7125 Any Adverse Event Any Serious Adverse Event AE leading to study drug discontinuation 82. 4 37. 3 15. 7 82. 2 38. 2 15. 2 Epistaxis鼻出血 Peripheral edema Dizziness Nasopharyngitis鼻咽炎 Cardiac failure Bronchitis Dyspnea Diarrhea 10. 1 6. 1 5. 9 5. 6 5. 3 8. 6 6. 2 6. 3 6. 4 5. 9 5. 5 5. 6 ALT Elevation >3 x ULN >5 x ULN >3 x ULN and T Bili > 2 x ULN 2. 9 1. 0 0. 4 2. 9 1. 0 0. 5 Values are N (%) Based on Safety Population

Summary Efficacy: Rivaroxaban was non-inferior to warfarin for prevention of stroke and non-CNS embolism Rivaroxaban was superior to warfarin while patients were taking study drug Results were directionally similar in the ITT population, but did not reach superiority Safety: Similar rates of bleeding and adverse events Less ICH, critical organ bleeds and fatal bleeding with rivaroxaban Conclusion: Rivaroxaban is well tolerated, once-daily, proven alternative to warfarin with superior efficacy on-treatment and improved bleeding profile 在具有中、重度卒中风险的房颤患者中，利伐沙班已被证实可替代华法林

Cross-Trial Comparisons Cross trial comparisons are hazardous but common ROCKET and RE-LY: Different drugs Different trial designs Different patient populations The best method to compare drugs is head-to -head, randomization in large populations Thanks for You Attention!

新型维生素K 拮抗剂—Tecarfarin l不受细胞色素P 450介导药物、食物相互作用影响 • is metabolized by esterases, INR 服用 Tecarfarin 4 -12周后 INR值 Ellis, Circulation. 2009: 1029

Ximelagatran : 希美加群房颤抗凝超级明星 % P<0. 0001 P=0. 94 P=0. 054 Diener. Cerebro Vasc. 2006: 279

“Warfarin’s days are numbered!” -- Michael Ezekowitz “we can rely on RE-LY”or ROCKET AF -- Brian F. Gage

房颤抗栓：非药物治疗左心耳堵闭术取代药物抗凝左心耳切除术取代药物抗凝 Holmes DR. Lancet 2009: 534

PROTECT-AF试验方案 Device Day 0 Day 2 -14 Preimplant interval Day 45 postimplant Device subject takes warfarin Ongoing to 5 years Device subject has ceased warfarin Control Device subject gets implant Randomize Control subject takes warfarin Day 0 Ongoing to 5 years 封堵术组449名进行了手术，408名成功置入，成功率是 90. 9% Holmes, ACC & i 2 Summit 2009

PROTECT AF 研究共 707例，华法林组244例，Watchman 463例 Watchman植入成功率88% Watchman组件发生率3. 0/人年，对照 4. 9/人年(P>0. 05) Watchman降低卒中相对风险 29%(P>0. 05) Holmes DR. Lancet 2009: 534

PROTECT-AF试验结果本研究分析纳入的队列为PROTECT AF试验中接受LAA封堵术的患者（ n=542）和接受Watchman装置置入的后续非随机注册患者（CAP注册研究， n=460）。安全性终点包括出血及手术相关事件（心包积液、卒中、装置栓塞）。手术后7天，①在 2项研究中，分别有7. 7%和3. 7%的患者发生安全性终点事件（P=0. 007）；②在PROTECT AF的2组人群有10. 0%、5. 5%和3. 7%的患者发生安全性终点事件（P=0. 006）。置入 7天内，PROTECT AF研究人群严重心包积液发生率为 5. 0%，占该组安全性事件的50%以上，而CAP注册研究人群严重心包积液发生率较低（ 2. 2%），P=0. 019。在PROTECT AF研究中，Watchman置入对上述安全性事件的功能影响（定义为显著残疾或死亡）显著优于华法林治疗。 [Circulation 2011， 123（4）： 417]

WATCHMAN左心耳堵闭装置的系列研究

左心耳封堵目前认为左心耳（LAA）是房颤患者血栓形成的主要部位，但非唯一部位。外科切除LAA或介入封堵LAA用于减少卒中风险。但缺乏大型对照试验提供肯定的证据，介入性左心耳封堵尚无法替代OAC用于预防卒中。指南建议：

导管消融是房颤的有效方法

A 4 Study－大型临床研究 1 (导管消融与抗心律失常药物治疗房颤对比研究) 随机对照多中心研究显示：在维持窦律（消融组1年成功率为 89％，而ADD组仅为 23％），改善症状，活动耐量及生命质量方面，消融组均优于ADD组 Circulation. 2008; 118: 2498 -2505

A 4 STUDY－消融组复发率显著低于ADD组 Kaplan–Meier analysis for time to recurrent AF after the 90 -day treatment adjustment period for both groups. Circulation. 2008; 118: 2498 -2505

A 4 STUDY－消融组症状改善优于ADD组 Circulation. 2008; 118: 2498 -2505

A 4 STUDY结论 l 射频消融治疗阵发性房颤成功率高 l 射频消融在提高患者生活质量、改善症状体征、提高承担社会角色能力等方面都有显著优势 l 年轻人从中获益更大，建议对患有症状性阵发性房颤的年轻患者尽早采取射频消融治疗！ Circulation. 2008; 118: 2498 -2505

临床文献支持－临床研究 5 Ø大型、随机、多中心研究（入选全球19个中心的167位患者） Ø比较药物治疗无效患者接受NAVISTAR®THERMCOOL RFCA同药物治疗对照研究 Ø成功率: 62. 7% (CA) vs. 17. 2%(AAD) for 9 ms (p<0. 0001) Ø减少房颤复发率: 75% (CA) vs 21% (AAD) Ø副作用发生率：早期 18. 4% (CA) vs 35. 1% (AAD)；晚期 10. 7% (CA) vs 15. 8% (AAD) ØCA组无临床严重肺静脉狭窄（直径丢失 70％以上） Ø结论：对于药物治疗无效的PAF患者，应用 NAVISTAR®THERMCOOL 治疗在成功率、减少房颤复发、安全性及改善患者生活质量方面均优于药物治疗组。 * IDE study data included in the clinical report for FDA PMA P 030031/S 11

房颤药物治疗的有效性和地位

导管消融的推荐虽接受抗心律失常药物治疗（胺碘酮/决奈达隆/氟卡胺/普罗帕酮/索他洛尔）仍反复发作的伴明显症状的阵法性房颤患者，及这些患者有意愿接受进一步节律控制，在有经验的中心由接受正规培训的术者施行手术时，推荐导管消融治疗。对于选择性的合并症状的阵法性房颤，综合考虑患者的选择/收益/风险时，房颤导管消融可作为一线治疗，替代抗心律失常药物治疗。

《如何避免亚太卒中危机》报告呼吁：紧急采取措施预防房颤所致卒中 “如何避免亚太卒中危机”报告得到 32家全球及亚太主要医学团体和患者组织广泛支持呼吁政策制定者和国家政府在发病率不断增加的卒中成为主要公共健康危机之前采取行动。

举措 1：提高房颤诊断率 1 u 建议政府制订房颤早期确诊的相关策略 Ø 门诊普查普查 +筛查 Ø 定期筛查 Ø 提高医师对房颤的认识，减少漏诊 2 推行患者教育 Ø 在老年患者中，推行脉搏自测，及时发现不正常脉搏脉搏自测不正常脉搏如无规律地脉搏跳动典型症状：心悸、胸部不适、气短、头晕、昏厥疑为房颤及早就医

举措 2：制定指南，规范预防 1 u 制定指南 Ø 更新房颤诊治及卒中预防最新进展 2 u 规范房颤卒中预防 Ø 统一房颤卒中危险分层标准 Ø 制定房颤卒中预防临床路径

举措 3：加强医生房颤管理意识推行医师教育，有助于卒中发生前识别未确诊的（“隐匿性”）房颤加强认识，与非房颤患者相比，房颤患者的卒中风险显著增加改变认知，正确认识抗凝药物的获益风险比（获益＞风险）推行房颤卒中危险分层方法，采取相应的卒中预防措施遵循指南，给予患者正确充分的预防措施

举措 4：肯定抗凝药物的获益风险比与安慰剂相比，华法林使卒中的相对危险下降62％相对危险度下降 [95% CI] AFASAK I SPAF BAATAF* CAFA SPINAF EAFT 62% (48– 72%) All trials [N=6] 100 *对照组的患者允许使用安慰剂 1. Hart et al. Ann Intern Med 1999. 50 华法林好于安慰剂 0 – 50 华法林差于安慰剂 – 100

举措 5：新型口服抗凝药物有望提高指南依从性新型口服抗凝药物的发展应满足以下要求: 可预测的药代动力学 Oral anticoagulant Phase II studies • 较少的药物、食物相互作用 Direct thrombin inhibitors Dabigatran • 作用于单一的凝血因子 RE-LY 1 -3 RELY-ABLE 4 AZD 0837 治疗窗宽 • 无需监测 Phase II dosefinding 10 Direct Factor Xa inhibitors Rivaroxaban Phase III studies ROCKET AF 5 • 固定剂量 Apixaban 与华法林相比，更加有效、安全、方便 ARISTOTLE 6 AVERROES 7 ENGAGE AF TIMI 488 Edoxaban Betrixaban YM 150 EXPLORE Xa 9 OPAL 210 1. Connolly et al, 2009; 2. Wallentin et al, 2009; 3. Oldgren et al, 2010; 4. NCT 00808067; 5. Patel et al, 2010; 6. Lopez et al, 2010; 7. Eikelboom et al, 2010; 8. NCT 00781391; 9. Lip et al, 2011; 10. Connolly et al, 2010; 11. NCT 00938730

举措 6：建立有效的房颤管理体系提高政府和公众对房颤卒中的认知建立有效的房颤管理体系，设立抗凝门诊或房颤门诊专门管理房颤患者抗凝门诊

ESC 2012房颤指南：抗凝药物的选择非瓣膜性房颤是瓣膜性房颤 < 65岁和孤立性房颤患者，包括女性卒中风险评估(CHA 2 DS 2 -VASc 评分) 0 1 ≥ 2 口服抗凝药评估出血风险(HAS-BLED评分); 考虑患者评价/偏好不进行抗栓治疗 Camm AJ et al. Eur Heart J 2012 新型抗凝药; 利伐沙班, 达比加群阿哌沙班维生素 K 拮抗剂

中国在行动：中国房颤专家共识《房颤患者抗凝药物治疗中国专家共识》－2012年由中华医学会心血管病学分会、中华医学会心电生理和起搏学分会、中国老年病学会心脑血管病专业委员会、中国生物医学程学会心律分会、中国医师协会循证医学专业委员会、中国房颤联盟联合制订《心房颤动：目前的认识和专家建议》－2012年由中华医学会心电生理和起搏学分会制订《老年人心房颤动的诊治中国专家建议》－2011 由中华医学会老年医学专业委员会制订新型口服抗凝药物疗效不劣于、甚至优于华法林. 较华法林显著降低颅内出血的发生率疗效可预测, 无需监测较少的药物食物相互作用

结论房颤是卒中的独立危险因素房颤导致的卒中致死性、致残性更高口服抗凝药物是房颤卒中预防最有效的手段由于VKA局限性使得中国房颤抗凝严重不足，华法林使用率 <10％新型口服抗凝药物的出现将给房颤卒中预防带来一场革命亚太和中国均已开始采取举措，以期改善当前房颤卒中预防的现状

Thank You!

房颤卒中预防的 现状和未来 新疆医科大学第一附属医院 中国人群心血管疾病的主要类型 中国CDC 全国疾病监测系统死因检测数据集2005 1 100 000

房颤卒中预防的现状和未来新疆医科大学第一附属医院中国人群心血管疾病的主要类型中国CDC 全国疾病监测系统死因检测数据集2005 1 100 000