儿童青春发育及性早熟 广州
青春期 少年到成人的过渡时期 从第二性征出现至性成熟及体格发育完善 n 体格和体态的发育 生殖器官和性征的发育、成熟 行为和心理的改变 一般来讲：女孩青春期 11 -12岁至 17 -18岁 男孩 13 -14岁至 18 -20岁
生殖器官及性征的发育成熟 n 男孩 n 睾丸增大是男孩青春发动的最早征象 n 睾丸增大 阴茎增粗 阴毛、腋毛出现 n 阴囊皮肤变松、着色 胡须、喉结、变声 首次遗精平均发生在 15岁左右
生殖器官及性征的发育成熟 n 女孩 n 乳房发育是女孩首先出现的第二性征 n 乳房发育 大小阴唇发育、色素沉着 阴道分泌物增多 阴毛、腋毛出现 n 月经初潮平均发生在 13岁左右 n 初潮是性成熟的标志，并意味着身高快速增长期 的结束
青春发育分期 Tanner stages 女性 男性
青春发育的神经内分泌调控 n 下丘脑-垂体-性腺轴
青春发育的正常年龄范围 n 女孩 n 乳房： 8 -13岁 （10. 9） 阴毛： 11. 5岁 初潮： 12. 9岁 Tanner V： 14岁 发育过程： 2年（0. 5 -4年） n n 男孩 睾丸： 9 -14岁（11. 2） 阴毛： 12岁 遗精： 15岁 Tanner V: 16岁 发育过程： 5年或以上
青春启动年龄呈下降趋势
月经初潮年龄呈下降趋势
女孩乳房B 2期年龄 女孩月经初潮年龄 男孩睾丸增高年龄 哥本哈根地区 正常儿童青春发育 15年比较
青春发育期注意事项 n n n n 启动年龄 启动时身高 启动时骨龄 进展速度（持续时间） 生长加速期生长速率 遗传身高、预测身高 青春期身高平均增加：女 25 cm，男 28 cm
参考标准 遗传身高 生长趋势 生长潜能 体型
性早熟 （Precocious puberty） n 女孩在 8岁前、男孩在 9岁前呈现第二性征 n 是一种生长发育异常，表现为青春期特征提前出现 n 近年发病率明显增高 n 女：男= 10
性早熟的分类 n n n Gn. RH依赖性早熟，又称中枢性或真性性早熟 非Gn. RH依赖性早熟，又称外周性或假性性早熟 不完全性（部分性）性早熟 乳房早发育 肾上腺功能早现 阴毛早现 单纯性初潮
性早熟发病趋势
单纯乳房早发育 n 单纯乳房发育： 6月~3岁，可达B 3 n 生长速率、骨龄正常 n 可自发性消退 n 是一种对雌激素增加的正常反应，可能与CPP 难于鉴别，约 15%可进展为CPP n E 2较低，LHRH激发试验呈青春前期反应
单纯乳房发育转归 n n n 以色列，95 -2005年 随访 139例 PT女孩 进展 50. 8% 2岁后起病的PT更多见进展及反复 持续 36. 3% 2岁： 52. 6% 缩小 3. 2% 1 -24月： 3. 8% 出生： 13% 反复 9. 7% 13% 发展为性早熟 无预测因素 J Pediatr. 2010 Mar; 156(3): 466 -71.
肾上腺功能早现 n 女孩较男孩多见，多见于6 -8岁 n 特征：油性皮肤/痤疮，阴毛，腋毛， 生长速率及骨龄正常或轻度超前 n 男孩应与CPP 鉴别：无睾丸增大 n 女孩可能是多囊卵巢综合症的早期表现
单纯性阴毛早现 n 8岁（女）或 9岁（男）出现阴毛P 2 n 鉴别诊断： CAH 肾上腺肿瘤 生理性
外周性性早熟 peripheral precocious puberty, PPP 性激素来源 n 分泌HCG的肿瘤 n n 性腺产生性激素过多 Mc. Cune Albright Syn (MAS) 家族性男性性早熟 (FMPP) 肿瘤 肾上腺甾体激素产生（CAH、肿瘤） n 其他： 外源性激素 如避孕药等
中枢性性早熟 central precocious puberty, CPP n n 特发性：占性早熟女孩 80 -90% 器质性：占性早熟男孩 25 -90% 肿瘤： 中枢神经系统损伤（外伤、放疗、感染） 先天畸形：蛛网膜囊肿、视中隔发育异常、脑积水 n 其他: 部分未治疗的原发性甲状腺功能减低症 对CPP男孩、有神经系统体征的女孩、 年龄小且进展迅速的患儿应排除颅内肿瘤
CPP的发病机制 n 具体发病机制不明 n 抑制通路被扰乱，下丘脑-垂体-性腺轴提前启动 n 某些神经内分泌因子导致抑制性与兴奋性调节平衡失衡 n 中枢器质病变、兴奋性氨基酸、Leptin等可促发Gn. RH脉 冲分泌 n 环境中激素样化学物质可能影响青春发育进程 n GPR 54及其配体kisspeptin对性腺轴的启动起重要作用
常规辅助检查及流程 n n n 骨龄 （图谱法） 盆腔超声 /或肾上腺超声 基础LH、FSH、E 2、PRL 必要时 甲功、肾上腺功能、肿瘤指标 ↓ LHRH激发试验 ↓ 垂体ＭＲＩ
CPP诊断依据 n n n 第二性征提前出现 促性腺激素增高 Gn. RH 激发试验：LH> 5 U/L LH/FSH >0. 6 性激素水平达青春期水平 性腺增大： B超卵巢容积≧ 1 ml，多个直径>4 mm卵泡 睾丸容积≧ 4 ml，并进行性增大 线形生长加速 骨龄超实际年龄1岁或 1岁以上
垂体MRI评估指证 n 确诊为中枢性性早熟 男性（必选） n 女性（治疗者） n
ICPP治疗目的 n 改善最终身高 n 控制或减缓第二性征成熟程度和速度，预防初潮 早现，缓解患儿及家长的心理
Gn. RHa治疗机制 n 天然的Gn. RH降解部位在第 6位的甘氨酸 n Gn. RHa是用另一氨基酸人 置换甘氨酸 曲普瑞林---- D-色氨酸 亮丙瑞林---- D-亮氨酸 n 半衰期延长，Gn. RH受体降调节 n LH、FSH短暂增高后分泌下降 n 性腺发育停止，性激素下降
Gn. RHa应用指证 n 生长潜能明显受损但尚有剩余 n BA>CA 2岁以上，BA 女≤ 11. 5岁，男≤ 12. 5岁， n 预测成年身高：女< 150 cm, 男<160 cm；< THt -2 SD. n 性发育进程迅速，骨龄增长/年龄增长>1
不需治疗指征 n 性成熟进展缓慢，BA进展不超过年龄进展，对 成年身高影响不显著 n BA虽超前，但身高增长亦快，预测成年身高不 受损
Gn. RHa应用方法 n 剂量 缓释剂型首剂 80 -100 ug/kg，以后60 -80 ug/kg. 4 w n 监测 每 3月检查性征及身高，性激素水平等 3个月末简易LHRH激发试验 每 6 -12个月复查BA、盆腔超声 n 疗程 一般 2年以上，BA至 12 -13岁
Gn. RHa对线性生长的影响 ----生长速率减慢 n Gn. RHa虽能有效地抑制性腺轴，延长生长年限， 改善预测身高或终身高，接近甚或超过靶身高， 但部分患者出现明显的生长减缓，以致不能显著 改善终身高，甚至低于开始治疗的预测身高。
生长速度减慢的原因 n 尚不十分清楚，可能是Gn. RHa干扰和抑制了生长 轴和性腺轴的调控 如：促生长轴的改变 性激素和生长激素的协同作用 生长板局部的改变 Gn. RHa对生长因子受体后通路的直接影响
Gn. RHa联合GH治疗中枢性性早熟 n 应用Gn. RHa后，年生长速度<4 cm/年 n 骨龄预测身高<150(女），PAH<THt n 应用Gn. RHa后，预测身高无明显改善 n 就诊时间较晚，尤其是已有初潮、BA>11. 5岁， 生长潜能明显受损者 n GH治疗剂量： 0. 15 -0. 2 U/kg. d
Gn. RH治疗其他效应 n n n n 开始治疗年龄越小，成年身高改善越明显 Gn. RHa长期治疗对生殖功能无影响 达最终身高时骨密度正常 停药后12个月出现初潮或遗精 乳房发育约在停药后2年内达B 5 生育功能正常 对BMI无影响 不良反应少，程度较轻，有荨麻疹、关节痛、关 节肿胀及高泌乳素血症的报道。
Gn. RHa新制剂及用药方式 n 每 3个月一次亮丙瑞林，剂量为 11. 25 mg n 每 9 -12周一次戈舍瑞林，剂量为 10. 8 mg n Hisrelin植入，1年 1次。
病例一 n 女孩，2岁1个月，2012年 8月就诊 乳房肿大半年，无阴道出血，否认使用特殊 药物及食物病史。 n Ht 96. 5 cm，Wt 15 kg，匀称，皮肤无色素咖 啡斑，乳房B 3，无明显色素沉着，外阴P 1 n BA 5岁，盆腔超声及垂体MRI未见异常 n LHRH激发试验： 50 ug达必佳 ，皮下注射 LH基础 8. 9 U/L，峰值 60. 1 U/L， LH/FSH>1 n
诊断及治疗经过 • • • 特发性中枢性性早熟 治疗 Gn. RHa 100 ug/kg，28 -30天一次，持续 3次 3针后即治疗 2个半月复查简易LHRH试验 基础 LH 0. 7 U/L，60分钟 LH 1. 68 U/L。 常规60 -80 ug/kg，维持治疗 3年，骨龄 ，生 长发育正常基本正常。
病例二 • • • 侯 女 9岁，乳房肿大 2年，月经 2次 Ht 137. 5 cm，Wt 41. 5 kg ；BA 12岁 诊断ICPP 常规治疗 3. 75 mg，28天一次，连用 3次 简易LH 基础 1. 47 U/L，峰值 2. 12 U/L 60 -80 ug/kg 维持治疗 2年，BA 12+岁，身高 145 cm， 经过顺利。
Gn. RHa治疗安全性
Gn. RHa治疗安全性 肥胖症 卵巢囊肿，多囊卵巢 代谢综合征 生殖生育能力
儿童和青少年Gn. RHa治疗有效性和安全性 （长期随访研究） n n n The efficacy and safety of gonadotropin-releasing hormone analog treatment in childhood and adolescence: a single center, long-term follow-up study. Division of Endocrinology, Athens University Medical School, Aghia Sophia Children's Hospital, 11527 Athens, Greece. Girls treated in childhood with Gn. RHa have normal BMI, BMD, body composition, and ovarian function in early adulthood. FH is not increased in girls with ICPP in whom Gn. RHa was initiated at about 8 yr. There is no evidence that Gn. RHa treatment predisposes to polycystic ovary syndrome or menstrual irregularities. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jan; 95(1): 109 -17.
n 92例 A 组 ICPP 47 例（33 Gn. RHa， 14 未治疗 ） B组 GHD 24 （15 GH+Gn. RHa; 9 GH C组 ISS 21 （ 7 GH+Gn. RHa; 7 Gn. RHa ； 7 未 治） 结论 n Gn. RHa治疗者BMD、BMI及成年早期卵巢功能正常 n 8岁左右开始治疗的ICPP儿童 成年身高无明显改善 n 没有证据显示Gn. RHa有增加多囊卵巢综合症及月经紊乱 倾向
20 -40年随访研究 • • • Clin Endocrinol (Oxf). 2013 Aug 29. doi: 10. 1111/cen. 12319. [Epub ahead of print] Treated and untreated women with idiopathic precocious puberty: long-term follow-up and reproductive outcome between the third and fifth decades. Lazar L 1, Meyerovitch J, de Vries L, Phillip M, Lebenthal Y. Author information 1 The Jesse Z and Sara Lea Shafer Institute for Endocrinology and Diabetes, National Center for Childhood Diabetes, Schneider Children's Medical Center of Israel, Petah Tikva, Israel; Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel. Abstract CONTEXT: Central precocious puberty (CPP), treated or untreated, may have implications in adulthood. OBJECTIVE: To assess the reproductive outcome and social adjustment of former CPP women between the 3 rd and 5 th decades of life.
对象及分组 n 214 CPP women aged 25 -56 years 135 Gn. RHa-treated, 18 cyproterone acetate (Cy. A)-treated, 61 untreated CPP and of 446 controls with normal puberty, matched for age and year of birth, were recorded in a structured interview. n
结果： • 婚姻、教育、子女数：CPP与对照组相同 • 高雄激素表现 ：CPP↑ Gn. RHa 组 29· 6% vs 17· 4% (P = 0· 006) Cy. A组 50% vs 20· 4% (P = 0· 04) 未治疗组 34· 4% vs 17· 2% (P = 0· 003) • 自然妊娠率 Gn. RHa组与对照组一致（90% VS 93%） • 辅助生殖率 未治疗组较治疗组及对照组明显高 • 未治疗CPP 与高雄激素表现及生育问题有关 • • 结论：CPP女性成年后仍存在神经内分泌功能紊 乱倾向。性早熟治疗对生殖功能可能有保护作 用。
小结 n 性早熟是多病因疾病，应由专科医师系统评估 n 特发性CPP可考虑首选Gn. RHa治疗，但须合理掌握 应用指证，注意治疗中监测。 n 应用Gn. RHa过程中出现明显生长迟缓时，可考虑联 合应用GH，以期改善成年身高 n 遵循个体化原则，充分考虑患者、家庭及社会因素
广州市 新生儿筛查中心 n n 法定筛查病种： 先天性甲状腺功能减低症 苯丙酮尿症 G 6 PD缺乏症 拓展筛查：先天性肾上腺皮质增生症 串联质谱遗传代谢病筛查 n 依托 遗传与内分泌科，可进行罕见遗传代谢病的筛查、 诊断、救治及产前预防 n 咨询电话：新生儿筛查中心实验室： 81330407 遗传与内分泌科实验室： 38076403
谢 谢！ 糖原贮积病II型的诊断及治疗
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