Διαβητική Νεφροπάθεια Π Πασαδάκης Καθηγητής Νεφρολογίας ΔΠΘ

Διαβητική Νεφροπάθεια Π. Πασαδάκης Καθηγητής Νεφρολογίας ΔΠΘ

Σακχαρώδης Διαβήτης: Επιπλοκές Μακροαγγειακές Μικροαγγειακές Αγγειοεγκεφαλικό επεισόδιο Οφθαλμική νόσος (αμφιβληστροειδοπάθεια - καταράκτης) Καρδιακή νόσος και υπέρταση Νεφροπάθεια Περιφερική αγγειακή νόσος Νευροπάθεια προβλήματα ποδιού Meltzer et al. CMAJ 1998; 20(Suppl 8): S 1 -S 29. προβλήματα ποδιού

Διαβητική Νεφροπάθεια l Αποτελεί μια μικροαγγειοπαθητική επιπλοκή του σακχαρώδη διαβήτη, που χαρακτηρίζεται από την λευκωματινουρία και την συνεχή επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας μέχρι την νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου.

Διαβητική Νεφροπάθεια Υπερδιήθηση (hyperfiltration) Μικρολευκωματινουρία (microalbuminuria) Λευκωματουρία (proteinuria-protein excretion) GFR 12 ml/min/year Νεφρική ανεπάρκεια

Διαβητική Νεφροπάθεια Στο κλινικό αυτό σύνδρομο περιλαμβάνονται[1 -4]: 1. 2. 3. 4. 5. Σταθερή λευκωματουρία (>300 mg/24 ή >200 μg/min) Eλάττωση του GFR (2 -20 m. L/min/έτος) Αύξηση αρτηριακής πίεσης Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια Απουσία (κλινική-εργαστηριακή) άλλης υπεύθυνης διαταραχής [1]. Deckert T, Parving H-H, Andersen AR, et al: Advances in Diabetes Epidemiology. Elsevier Biomedical Press, Amsterdam, 1982, . [2]. Parving H-H, Smidt UM, Friisberg B, et al: Diabetologia 20: 457 -461, 1981. [3]. Malins JM: Clinical Diabetes Mellitus. Eyre & Spottiswoode, London, 1968 [4]. Mogensen CE: . Scand J Clin Lab Invest 36: 383 -388, 1976.

Σε τι ποσοστό διαβητικών ασθενών εμφανίζεται η Διαβητική Νεφροπάθεια(ΔΝ)?

EΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΔΝ σε διαβητικούς τύπου 1 και 2 l τύπος 1(IDDM) 35 -40% ΔΝ l τύπος 2 (NIDDM) 25 -30% ΔΝ l Ο κίνδυνος για ΔΝ είναι παρόμοιος (ισοδύναμος) στους διαβητικούς τύπου 1 και τύπου 2. l στο 35% των ασθενών η ΔΝ θα προχωρήσει σε ΧΝΝΤΣ (ESRD) George L Bakris, 2002, Ritz, E, N Engl J Med 1999; 341: 1127, Rossing P, et al. Diabetes, 1993.

60 -90% των διαβητικών είναι τύπου 2 Εμφάνιση ΔΝ σε διαβητικούς ασθενείς τύπος 1 τύπος 2 80% 1/3 l περίπου 20 -30% των ασθενών με ΣΔ τύπου 1 ή 2 θα εμφανίσουν ΔΝ, 30% 20% Διαβητική Νεφροπάθεια Diabetic Nephropathy, American Diabetes Association Diabetes Care 26: S 94 -S 98, 2003

USRDS 2001 ADR Incident patients with diabetic nephropathy

USRDS Percent of incident patients with diabetes, 2004 Data presented only for those countries from which relevant information was available. All rates are unadjusted. Incident data from Israel, Jalisco, Japan, Pakistan, the Philippines, & Taiwan are dialysis only. 2006 ADR

Percentage of incident patients with ESRD due to diabetes, 2008 Figure 12. 4 (Volume 2) USRDS 2010 ADR

vol 2 Figure 10. 3 Percentage of incident ESRD patients with diabetes as the primary ESRD cause, by country, in 2012 Vol 2, ESRD, Ch 10 17

Incident counts & adjusted rates of ESRD, by primary diagnosis Figure 1. 8 (Volume 2) Incident ESRD patients. Adj: age/gender/race; ref: 2005 ESRD patients. USRDS 2011 ADR

vol 2 Figure 1. 7 Trends in (a) ESRD incident cases, in thousands, and (b) adjusted* ESRD incidence rate, per million/year, by primary cause of ESRD, in the U. S. population, 1980 -2012 (a) Incident Cases (b) Incidence Rates Data Source: Reference tables A. 1, A. 2(2). *Adjusted for age, sex, and race. The standard population was the U. S. population in 2011. Abbreviation: ESRD, end-stage renal disease. Vol 2, ESRD, Ch 1 19

«Ποιά είναι η Φυσική Πορεία της Διαβητικής Νεφροπάθειας ? »

Φυσική πορεία ΔΝ 0 Έ η ρξ να 2 5 13 -25 ία ΣΔ τ ρ ου κ ευ Λ α ωμ ς /y ίνη l/min ιν τ m εα 12 Κρ FR G ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ 15 -27 A Χρόνια ΥΠΟΚΛΙΝΙΚΗ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ • υπερδιήθηση • ατελής έλεγχος σακχάρου • υπέρταση • microalbuminuria 11 -23 XN ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ νεφροί GFR ΔΟΜΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ πάχυνση ΒΜ διάταση μεσαγγείου

Microalbuminuria l η αυξημένη έκκριση λευκωματίνης στα ούρα, κάτω από το επίπεδο κλινικής λευκωματουρίας (Albustix), η M προβλέπει την ανάπτυξη ΔΝ και στους δύο τύπους ΣΔ, 1 [1 -3 ] και 2, [4 -6]. [1]. Parving H-H, Oxenbøll B, Svendsen PA, et al: Acta Endocrinol , 1982. [2]. Viberti GC, Hill RD, Jarrett RJ, et al: Lancet i: 1430 -1432, 1982. [3]. Mogensen CE, Christensen CK: N Engl J Med 311: 89 -93, 1984. [4]. Mogensen CE: N Engl J Med 310: 356 -360, 1984. [5]. Nelson RG, Knowler WC, Pettitt DJ, et al: Arch Intern Med 151: 1761 -1765, 1991. [6]. Ravid M, Savin H, Jutrin I, et al: Ann Intern Med 118: 577 -581, 1993.

«Ποιές είναι οι Ιστολογικές αλλοιώσεις της Διαβητικής Νεφροπάθειας ? » Βαθμιαία και προοδευτική συσσώρευση εξωκυττάριας ουσίας (ECM) στο Μεσάγγειο και τη Σπειραματική Βασική Μεμβράνη. Francesco P. Schena* and Loreto Gesualdo† Pathogenetic Mechanisms of Diabetic Nephropathy J Am Soc Nephrol 16: S 30–S 33, 2005

Φυσιολογικό Σπείραμα

Ιστολογικές Αλλοιώσεις ΔΝ 3 μείζονες ιστολογικές αλλαγές: 1. Διάταση Μεσαγγείου l l 2. 3. ίσως μέσω αυξημένης παραγωγής matrix ή glycosylation των matrix πρωτεϊνών διάχυτος τύπος όζοι Kimmelstiel-Wilson (ακυτταρική συσσώρευση) Πάχυνση GBM, TBM Σπειραματοσκλήρυνση προκαλείται από σπειραματική υπέρταση (από τη διάταση των προσαγωγών αρτηριδίων ή από ισχαιμική βλάβη που προκαλείται από την υαλοειδή στένωση των αγγείων που αιματώνουν το σπείραμα). GBM = glomerular basement membrane TBM = tubular basement membrane 17. Fioretto, P, Steffes, MW, Brown, DM, Mauer, SM. An overview of renal pathology in insulin-dependent diabetes mellitus in relationship to altered glomerular hemodynamics. Am J Kidney Dis 1992; 20: 549. 18. Adler, S. Diabetic nephropathy: Linking histology, cell biology, and genetics. Kidney Int 2004; 66: 2095.

1. Διάταση Μεσαγγείου l l 2. 3. διάχυτος τύπος όζοι Kimmelstiel-Wilson Πάχυνση GBM, TBM Σπειραματοσκλήρυνση GBM = glomerular basement membrane TBM = tubular basement membrane 17. Fioretto, P, Steffes, MW, Brown, DM, Mauer, SM. An overview of renal pathology in insulin-dependent diabetes mellitus in relationship to altered glomerular hemodynamics. Am J Kidney Dis 1992; 20: 549. 18. Adler, S. Diabetic nephropathy: Linking histology, cell biology, and genetics. Kidney Int 2004; 66: 2095. Periodic acid-Schiff stain, original magnification X 200. Κοινό μικροσκόπιο: diffuse mesangial hypercellularity and expansion with only small nodule formation. Ιστολογικές Αλλοιώσεις ΔΝ

Ιστολογικές Αλλοιώσεις ΔΝ Φυσιολογικό Σπείραμα Προχωρημένη Διαβητική Σπειραματοσκλήρυνση Light micrograph of a normal glomerulus. There are only 1 or 2 cells per capillary tuft, the capillary lumens are open, the thickness of the glomerular capillary wall (long arrow) is similar to that of the tubular basement membranes (short arrow), and the mesangial cells and mesangial matrix are located in the central or stalk regions of the tuft (arrows). Light micrograph in advanced diabetic nephropathy shows diffuse and nodular mesangial expansion and characteristic hyaline thickening of the arteriole at the glomerular hilum (arrow). Although not shown, diabetes typically affects both afferent and efferent arterioles; in comparison, only the afferent arteriole is usually involved with hypertensive injury.

Ιστολογικές Αλλοιώσεις ΔΝ Ηλεκτρονικό μικροσκόπιο: 1. Η τριχοειδική σπειραματική βασική μεμβράνη (GBM) είναι παχύτερη του φυσιολογικού. 2. η πρώτη αποδείξιμη απόκλιση από κανονικό Διάταση Μεσαγγείου (κατάληψη μεγαλύτερου τμήματος του θυσάνου). [1]. Steffes MW, et al: Diabetes 41: 679 -684, 1992. [2]. Mauer SM, et al: J Clin Invest 74: 1143 -1155, 1984. οι μεσαγγειακές αλλαγές συσχετίζονται περισσότερο με τη λειτουργική επιδείνωση [ 1. 2 ]

Μέγεθος σπειραμάτων - νεφρών l Τα σπειράματα και οι νεφροί είναι συνήθως αρχικά φυσιολογικά ή αυξημένα σε μέγεθος, γεγονός που διακρίνει τη διαβητική νεφροπάθεια από τις περισσότερες άλλες μορφές της ΧΝΝ, όπου το μέγεθος των νεφρών μειώνεται (εκτός από νεφρική αμυλοείδωση και πολυκυστική νόσος των νεφρών).

Αλλοιώσεις Ποδοκυττάρων σε ΔΝΝ (a) Φυσιολογικά (b) Μερικά υφίστανται apoptosis slit diaphragm is disrupted (c) Υπερτροφία - Ελάττωση του συνολικού αριθμού Π J A Jefferson, S J Shankland R H Pichler Proteinuria in diabetic kidney disease: A mechanistic viewpoint Kidney International 74, 22– 36 (1 July 2008) |

Διαβητική Νεφροπάθεια

Ποια είναι η παθογένεια της ΔΝ?

παθογενετικοί παράγοντες ΔΝ 1. ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑ l l αυξημένη παραγωγή matrix γλυκοζυλίωση πρωτεϊνών matrix l l 2. 3. αναστρέψιμα πρόωρα προϊόντα γλυκοζυλίωσης αυξημένα τελικά προϊντα γλυκοζυλίωσης (AGES), Σπειραματική υπέρταση & υπερδιήθηση Αυξητικοί παράγοντες -cytokines, l Σορβιτόλη (polyol pathway) Ενεργοποίηση πρωτεϊνικής κινάσης C(PKC), l Γενετική ευαισθησία* l * mediated by TGF-ß, Congenital mutations in nephrin

Mechanisms of Diabetic Microvascular disorder

«Ποιοι παράγοντες καθορίζουν τον ρυθμό επιδείνωσης της νεφρικής νόσου? »

Παράγοντες που καθορίζουν τον ρυθμό επιδείνωσης της νεφρικής νόσου ΠΡΟΛΗΨΗ 120 ΠΡΩΤΟΓΕΝΗΣ GFR ml/min 100 ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΗΣ ΤΡΙΤΟΓΕΝΗΣ 65% 80 35% 60 Progression Promoters 40 20 0 NORMOALBUMINURIA MICROALBUMINURIA MACRO-ALB

ΣΗΜΑΝΤΙΚΟΤΕΡΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΔΙΑΒΗΤΙΚΉ ΝΕΦΡΟΠΆΘΕΙΑ l Γενετική ευαισθησία ü l Κίνδυνος υπέρτασης ü l l l in GFR > 150 ml/min the risk for overt nephropathy is increased Κακός γλυκαιμικός έλεγχος ü l important in patients with Hb. A 1 c > 12 %, increased production of vasodilator PGs Σπειραματική υπερδιήθηση ü l type 2 diabetes DD polymorphism, inheritance of one allele of the aldose reductase gene type 1 with Hb. A 1 c < 8. 1 % are at much lower risk for renal disease Φυλή (Black, Mexican, Pima indians) Δραστηριότητα προρενίνης πλάσματος Na-Li & Na-H+ αντιμεταφορείς (type 1) Υπερλιπιδαιμία, Μικρολευκωματινουρία Fioretto, P, Steffes, MW, Brown, DM, Mauer, SM. Am J Kidney Dis 1992; 20: 549. Mogensen, CE. Diabetes 1990; 39: 761.

Στοχευμένη θεραπεία ΔΝ εντατικός γλυκαιμικός έλεγχος ελεγχος αρτηριακής υπέρτασης - RAAS

Primary prevention intensive vs conventional glycemic control l DCCT σε ΣΔΤ 1& UKPDS σε ΣΔΤ 2 έδειξαν ότι l εντατική vs συμβατική θεραπεία μείωσε τον αριθμό των ασθενών ανάπτυξη de novo microalbuminuria* l Η αθροιστική συχνότητα εμφάνισης microalbuminuria ήταν l l 34. 5% vs 21. 4% in the DCCT 25. 4% vs 19. 2% and UKPDS. * defined as AER > 28 mcg/min DCCT and an albumin concentration > 50 mg/L in the UKPDS. AER = albumin excretion rate [1]. The Diabetes Control and Complications Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long term complications in insulin dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993; 329: 977 -986. [2]. UKPDS 33. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in NIDDM. Lancet. 998; 352: 837 -52. 1

DCCT Diabetes Control Complications Trial l intensive insulin therapy can delay the development of microalbuminuria Hb. A 1 c from 9. 0% to 7. 0% p < 0. 04 Type 1 DM of microalbuminuria by of macro- 39% 54% * insulin pump or (>3/ D ) insulin injections, 1441 patients were followed for 6. 5 years The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (DCCT) N Engl J Med. 1993; 329; 977 -86

Relative risk reduction for intensive treatment (%) Type 2 DM 0 (diet, sulfonylurea, metformin, and insulin) C ex ata tra ra ct ct io Re n (1 ti 2 no ye p ar ath s) y Al (1 bu 2 m ye in ar ur s) ia A en ny dp dia oi be nt t es M en icr dp ov oi as nt cu la r M I UKPDS 33: relative risk reduction with intensive treatment Intensive treatment reduced Hb. A 1 c by 0. 9% (7. 9% to 7. 0%) in 3, 867 pts type 2 diabetes for a median of 10 years 10 * * p < 0. 05 ** p < 0. 01 20 * ** * 30 ** UKPDS 33. U. K. Prospective Diabetes Study Lancet 1998; 352(9131): 837 -853. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes

Primary prevention Blood Pressure control δεν υπάρχουν σημαντικά στοιχεία να δείχνουν ότι αντιυπερτασική θεραπεία μπορεί να αποτρέψει την ανάπτυξη μικρολευκωματινουρίας. l Type 1 DM l Οι μελέτες EUCLID σε ΣΔΤ 1 & MICROHOPE έδειξαν μη σημαντική μείωση του ρυθμού έκκρισης λευκωματίνης (AER) & του λόγου albumin/creatinine, αντίστοιχα. [3]. EUCLID Study Group. Randomized placebo controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. Lancet. 1997; 349: 1787 -1792. [4]. HOPE Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE and MICROHOPE sub study. Lancet. 2000; 355: 253 -259.

Secondary prevention glycemic control ? l σε ασθενείς με microalbuminuria, αρχικές σκανδιναβικές βραχυπρόθεσμες μελέτες πρότειναν ότι η βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου εμπόδισε την αύξηση της λευκωματουρίας, l Τα αποτελέσματα αυτά δεν έχουν επιβεβαιωθεί από τη DCCT [7] ή τη Συνεργατική ομάδα μελέτης μικρολευκωματινουρίας UK [8] [7]. DCCT. Effect of intensive therapy on the prevention and development of diabetic nephropathy in the diabetes control and complications trial. Kidney Int. 1995: 42: 1703 -1720. [8]. Microalbuminuria Collaborative Study Group UK. Intensive therapy and progression to clinical albuminuria in patients with insulin dependent diabetes mellitus and microalbuminuria. BMJ. 1995; 311: 973 -977.

Secondary prevention Blood Pressure control l Τα στοιχεία για δευτερογενή πρόληψη* ευνοούν την αντιυπερτασική θεραπεία, ειδικά χρησιμοποιώντας αποκλεισμό του συστήματος RAS με α-ΜΕΑ (ACE-i) σε ΣΔΤ 1 l angiotensin II receptor blockers (ARB) σε ΣΔΤ 2. l * secondary prevention an increase in albuminuria to the clinically proteinuric range

Type 2 DM Tertiary prevention Angiotensin Receptor Blockers (ARBs) and Type 2 Diabetes reduce the incidence of a doubling of the plasma Cr by 25 % and 25 % ESRD by 28 % (LO) 28 % 20% - 23% reduction in the risk of progression of advanced DN (IR) 70% reduction in the risk of progression (IR) RENAAL IR = irbesartan 300 mg, LO = losartan 100 mg Lewis EJ, Hunsicker LG, et al: Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N EJ M 2001; 345: 851– 860. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al: Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N EJ M 2001; 345: 861– 9.

the Steno type 2 randomised study Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria l stepwise implementation of – – – t= en nt atm tme tre rea al tim ned T Op bi om C behaviour modification, pharmacological therapy targeting hyperglycaemia, hypertension, dyslipidaemia, and Microalbuminuria Patients in the intensive group had significantly lower rates of l l l nephropathy (odds ratio 0. 27), retinopathy (0. 45), and autonomic neuropathy (0. 32) than those in the standard group . Gaede, P, Vedel, P, Parving, H-H, Pedersen, O. Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study. Lancet 1999; 353: 617.