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非小细胞肺癌(NSCLC)目前治疗进展 及未来发展方向 Chandra P. Belani MD Professor of Medicine University of Pittsburgh School of 非小细胞肺癌(NSCLC)目前治疗进展 及未来发展方向 Chandra P. Belani MD Professor of Medicine University of Pittsburgh School of Medicine Co-Director, Lung & Thoracic Cancer Program University of Pittsburgh Cancer Institute

NSCLC: 诊断时分期及生存 100 80 生存比例 诊断时分期 St II 60 40 20 St IIIA St NSCLC: 诊断时分期及生存 100 80 生存比例 诊断时分期 St II 60 40 20 St IIIA St IIIB St IV Mountain. Chest. 1997; 1710 -1717. 0 Stage III Stage IV

两药方案一线治疗晚期NSCLC的合理性 Good PS 患者 § 1990 s: 含铂方案是治疗标准 NSCLC Collaborative Group BMJ. 1995; 311: 两药方案一线治疗晚期NSCLC的合理性 Good PS 患者 § 1990 s: 含铂方案是治疗标准 NSCLC Collaborative Group BMJ. 1995; 311: 899 -909 § 目前ASCO指南: • 含铂两药方案或非铂两药方案是具有较佳PS晚期 NSCLC的治疗标准 Pfister et al. J Clin Oncol. 2004; 22: 330 -353

ECOG 1594: 研究设计 R A N 分层: u 分期: IIIB vs IV D u ECOG 1594: 研究设计 R A N 分层: u 分期: IIIB vs IV D u PS: 0– 1 vs 2 O u 体重降低: 5% vs 5% M u CNS 转移: no vs yes I Z E Arm A: 顺铂 + 泰素 泰素: 135 mg/m 2/24 h Day 1 顺铂: 75 mg/m 2 day 2 q 3 wk Arm B: 顺铂 + 双氟胞苷: 1000 mg/m 2 Days 1, 8, 15 顺铂: 100 mg/m 2 Day 1 q 4 wk Arm C: 顺铂 + 多西他赛: 75 mg/m 2 Day 1 顺铂: 75 mg/m 2 Day 1 q 3 wk Arm D: 卡铂 + 泰素 泰素: 225 mg/m 2/3 h Day 1 卡铂: AUC 6 Day 1 q 3 wk Schiller JH, et al. Proc ASCO 36 th Annual Meeting. 2000; 19: abstr 2. Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002; 346: 92 -98.

E 1594 E 1594

TAX 326 研究设计 分层因素: 疾病分期 IIIB vs. IV 和 区域 US/Canada South America Europe/Lebanon TAX 326 研究设计 分层因素: 疾病分期 IIIB vs. IV 和 区域 US/Canada South America Europe/Lebanon Israel South. Africa/Australia New Zealand R A N D O M I Z E 多西他赛 75 mg/m 2 IV 顺铂 75 mg/m 2 IV Q 3 wks or 多西他赛 75 mg/m 2 IV 卡铂 AUC 6 IV Q 3 wks vs. 去甲长春花碱 25 mg/m 2 IV D 1, 8, 15 & 22 顺铂 100 mg/m 2 IV D 1 Q 4 wks Response assessment every 2 cycles

TAX 326 总生存 « 100 TC VC 80 P =. 044, adjusted log-rank test TAX 326 总生存 « 100 TC VC 80 P =. 044, adjusted log-rank test 60 40 20 0 Survival (%) 80 TCb VC P =. 657, adjusted log-rank test 60 40 20 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Time (months) 1 -y survival 46% vs 41% with VC 2 -y survival 21% vs 14% with VC Median survival: 11. 3 vs 10. 1 mo 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Time (months) 1 -y survival 38% vs 40% with VC 2 -y survival 18% vs 14% with VC Fossella et al. J Clin. Oncol. 2003; 21: 3016 -3024.

非铂方案 方案设计 Arm A: 双氟胞苷 + 卡铂 分层 • 前6个月体重降低: <5% vs ≥ 5% 非铂方案 方案设计 Arm A: 双氟胞苷 + 卡铂 分层 • 前6个月体重降低: <5% vs ≥ 5% • 疾病分期: 湿性IIIB, IV • 是否脑转移: R A N D O M I Z E ASCO Abstract #7025 双氟胞苷 1000 mg/m 2 d 1, 8 卡铂 AUC 5. 5 d 1 q 21 days Arm B: 双氟胞苷 + 泰素 双氟胞苷 1000 mg/m 2 d 1, 8 泰素 200 mg/m 2 d 1 q 21 days Arm C: 泰素 + 卡铂 泰素 225 mg/m 2 d 1 卡铂 AUC 6. 0 d 1 q 21 days

Coalition Trial 生存结果 Coalition Trial 生存结果

泰素每周方案联合卡铂初始化疗后泰素每周方案维 持治疗晚期NSCLC–随机II期临床试验 泰素 100 mg/m 2 Arm 1 SC H E M A (连用 泰素每周方案联合卡铂初始化疗后泰素每周方案维 持治疗晚期NSCLC–随机II期临床试验 泰素 100 mg/m 2 Arm 1 SC H E M A (连用 3周, 休 1周) + 卡铂 AUC=6 (d 1 )* Arm 2 Arm 3 泰素 100 mg/m 2 + 卡铂 AUC=2 (连用 3周, 休 1周)* 泰素 150 mg/m 2 + 卡铂 AUC=2 (连用 6周, 休 2周), then 泰素 100 mg/m 2 + 卡铂 AUC=2 (连用 6周, 休 2周)* *泰素/卡铂初始化疗后取得 CR, PR or SD的患者随机接受泰素 70 mg/m 2/wk 维持治疗或观察 Belani et al, JCO 21: 2933 -39, 2003

泰素每周方案联合卡铂初始化疗后泰素每周方案维 持治疗晚期NSCLC–随机II期临床试验 疗效/毒性 Arm 1 Arm 2 Arm 3 中位生存时间 49 wks 31 wks 泰素每周方案联合卡铂初始化疗后泰素每周方案维 持治疗晚期NSCLC–随机II期临床试验 疗效/毒性 Arm 1 Arm 2 Arm 3 中位生存时间 49 wks 31 wks (p=0. 077 vs 1) 40 wks (p<0. 45 vs 1) 中位 TTP 30 wks 21 wks (p=0. 01 vs 1) 27 wks (p<0. 73 vs 1) 1 -年生存率 47% 31% (p<0. 01 vs 1) 41% (p<0. 20 vs 1) 中性粒细胞减少(grade 4) 血小板减少(grade 4) 5% 神经病变(grade 3) 22% Belani et al, JCO 21: 2933 -39, 2003 5% 2% 8% 3% 1% 19% 13%

TAXMEN 12 : 随机 III临床试验 研究设计 S T R A T I F Y TAXMEN 12 : 随机 III临床试验 研究设计 S T R A T I F Y ECOG PS 0&1 vs 2 Stage IIIB vs IV R A N D O M I Z E 每周方案 泰素 100 mg/m 2/week x 3 h 卡铂 AUC=6 (连用 3周, 休 1周, 总共 4 周期) 标准方案 泰素 225 mg/m 2 3 h 卡铂 AUC= 6 day 1 (每 3 周重复, 总共 4 周期) * 两个治疗组取得 CR/PR or SD的患者 *维持治疗 泰素 70 mg/m 2/week 连用 3周, 休 1周直至疾病进展

Taxmen 12: Kaplan-Meier评估 患者生存 1. 0 Proportion of Patients Who Survived 0. 9 0. Taxmen 12: Kaplan-Meier评估 患者生存 1. 0 Proportion of Patients Who Survived 0. 9 0. 8 0. 7 0. 6 0. 5 0. 4 0. 3 0. 2 0. 1 0. 0 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Time (Weeks) Weekly Standard 104 112 120 128 136 144 152 160

Taxmen 12: Kaplan-Meier评估 接受维持治疗患者的生存 Taxmen 12: Kaplan-Meier评估 接受维持治疗患者的生存

转移性肺癌 最后 Ø 泰素每周方案维持治疗可明显改善生存 (76. 6 周 vs. 49. 6 周, P = 0. 转移性肺癌 最后 Ø 泰素每周方案维持治疗可明显改善生存 (76. 6 周 vs. 49. 6 周, P = 0. 016)---扮演什么角色? Ø 这个概念能通过应用其它药物得到验证吗?

靶向药物联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌 向前飞跃的一大步 • 贝伐单抗 + 化疗 靶向药物联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌 向前飞跃的一大步 • 贝伐单抗 + 化疗

ECOG Trial (E 4599): rhu. Mab VEGF (贝伐单抗) 联合化疗 治疗非鳞型 NSCLC 入组标准: • 化疗初治 ECOG Trial (E 4599): rhu. Mab VEGF (贝伐单抗) 联合化疗 治疗非鳞型 NSCLC 入组标准: • 化疗初治 • Stage IIIB or IV • 非鳞癌 • ECOG PS 0 -1 • 无脑转移 Sandler: LBA, ASCO 05 R A N D O M I Z E 卡铂: AUC = 6 紫杉醇: 200 mg/m 2 Q 3 weeks 卡铂: AUC = 6 紫杉醇: 200 mg/m 2 rhu. MAb VEGF: 15 mg/kg Q 3 weeks 样本量 842例患者, 80% 置信检测中位生存 25%的改善 ( 8 to 10 mos. )

患者特征 (入组患者) PC PCB N = 431 N = 424 Stage IIIB 14% 13% 患者特征 (入组患者) PC PCB N = 431 N = 424 Stage IIIB 14% 13% 可测量疾病 91% 既往体重下降 5% 28% 年龄 65 44% 43% ECOG PS 0 38% 40% 男性 58% 50% 白种人 91% 90%

非血液学毒性 PC (% n) PCB (% n) Grade 3 出血 3 (0. 7) 19 非血液学毒性 PC (% n) PCB (% n) Grade 3 出血 3 (0. 7) 19 (4. 5) 1 (0. 2) 8 (1. 9) 咳血 Grade 3 <. 001 0. 04 CNS 0 4 (1. 0) 0. 03 GI 2 (0. 5) 5 (1. 2) NS Other 1 (0. 2) 4 (1. 0) NS 高血压 3 (0. 7) 25 (6. 0) 静脉血栓 13 (3. 0) 16 (3. 8) 动脉血栓 4 (1. 0) 8 (1. 9) NS <. 001 NS p-value

ECOG Trial (E 4599): rhu. Mab VEGF (贝伐单抗) 联合化疗 治疗非鳞型 NSCLC 缓解 (病例) PC ECOG Trial (E 4599): rhu. Mab VEGF (贝伐单抗) 联合化疗 治疗非鳞型 NSCLC 缓解 (病例) PC PCB 无进展生存 (383) (391) 0. 3% 1. 3% PR 9% CR/PR 9% 24% 25%* 0. 8 Probability CR 6 mo. PC 33% PCB 55% 1. 0 1 yr 6% 15% P < 0. 0001 0. 6 Medians: 4. 5, 6. 4 0. 2 0. 0 0 *p<0. 0001 Sandler: abstract # 6 12 18 Months ASCO 05 24 30 36

ECOG Trial (E 4599): rhu. Mab VEGF (贝伐单抗) 联合化疗 治疗非鳞型 NSCLC MST 2 yr ECOG Trial (E 4599): rhu. Mab VEGF (贝伐单抗) 联合化疗 治疗非鳞型 NSCLC MST 2 yr 10. 2 12. 5 Sandler: ASCO 05 1 y 44% 52% 17% 22%

根据性别分层的疗效结果 (亚组分析) 男性 女性 OS (HR) 0. 69 p=0. 003 0. 96 P=0. 80 根据性别分层的疗效结果 (亚组分析) 男性 女性 OS (HR) 0. 69 p=0. 003 0. 96 P=0. 80 PFS (HR) 0. 53 P=<0. 0001 0. 68 P=0. 002 12. 2 vs 23. 5 p=0. 006 7. 4 vs 31. 7 P<0. 0001 RR (%) ? chance

 • 靶向治疗联合化疗治疗晚期 NSCLC • 一个飞跃但具有极大的含意 • 未回答问题 • 贝伐单抗能和其他方案联合应用吗? • 贝伐单抗的治疗周期如何? • 贝伐单抗是否可用于二线治疗? • 靶向治疗联合化疗治疗晚期 NSCLC • 一个飞跃但具有极大的含意 • 未回答问题 • 贝伐单抗能和其他方案联合应用吗? • 贝伐单抗的治疗周期如何? • 贝伐单抗是否可用于二线治疗? • 贝伐单抗的应用是否应仅局限于非鳞型且无脑转移的 NSCLC患者? • 未来的试验是否应根据鳞癌和非鳞癌进行不同的研究设计? • 其它国家是否同意泰素/卡铂+贝伐单抗是非鳞型患者治疗的 新标准? – 欧洲正在进行双氟胞苷/顺铂+/-贝伐单抗的研究

转移性肺癌 信息: 含铂或非铂两药方案是具有较佳PS患者一线治疗 的标准 Dilemmas: 谁将在较佳PS患者中转换应用非铂方案 !!!! 在选择的非鳞癌患者中化疗联合贝伐单抗的 疗效优于标准化疗 转移性肺癌 信息: 含铂或非铂两药方案是具有较佳PS患者一线治疗 的标准 Dilemmas: 谁将在较佳PS患者中转换应用非铂方案 !!!! 在选择的非鳞癌患者中化疗联合贝伐单抗的 疗效优于标准化疗

FDA 批准的NSCLC二线治疗选择 多西他赛 培美曲塞 Erlotinib FDA 批准的NSCLC二线治疗选择 多西他赛 培美曲塞 Erlotinib

局部晚期无法切除NSCLC 综合治疗 局部晚期无法切除NSCLC 综合治疗

Stage III NSCLC 生存改善 1980’s-2000’s 17. 7 13. 8 9. 8 age St III Stage III NSCLC 生存改善 1980’s-2000’s 17. 7 13. 8 9. 8 age St III

Stage III 无法切除疾病 同步放化疗是治疗标准 • • • 泰素每周方案联合卡铂同步放化疗 (+ 2 -3 周期联合化 疗或多西他赛)是美国目前治疗III期NSCLC的常规方案 在欧洲和加拿大序贯放化疗仍然是治疗标准 Stage III 无法切除疾病 同步放化疗是治疗标准 • • • 泰素每周方案联合卡铂同步放化疗 (+ 2 -3 周期联合化 疗或多西他赛)是美国目前治疗III期NSCLC的常规方案 在欧洲和加拿大序贯放化疗仍然是治疗标准 靶向药物---Cetuximab, 吉非替尼和贝伐单抗等已经 在临床试验中评估联合放疗的疗效, 但数据不成熟

SWOG 0023 初步结果: EP同步放化疗 多西他赛巩固化疗 吉非替尼或安慰剂维持治疗 无法切除 Stage III NSCLC 放化疗 巩固化疗 Registration #1 SWOG 0023 初步结果: EP同步放化疗 多西他赛巩固化疗 吉非替尼或安慰剂维持治疗 无法切除 Stage III NSCLC 放化疗 巩固化疗 Registration #1 Registration #2 计划 840例患者: 入组 642 例患者 (80%) CDDP 50 mg/2 d 1, 8, 29, 36 VP-16 50 mg/m 2 d 1 -5, 29 -33 XRT 1. 8 - 2 Gy/d 61 Gy 入组: 620 pts Kelly: abstract # 维持治疗 Registration #3 安慰剂 多西他赛 75 mg/m 2 x 3 cycles 吉非替尼 500 mg/day 250 mg/day (5 -1 -03) 574 pts (74%) ASCO 05 263 pts (64%)

INT 0139 Update 潜在可切除 N 2 Disease 诱导放化疗 顺铂, 50 mg/m 2 IVPB d INT 0139 Update 潜在可切除 N 2 Disease 诱导放化疗 顺铂, 50 mg/m 2 IVPB d 1, 8, 29, 36 足叶乙甙, 50 mg/m 2 IVPB d 1 -5, 29 -33 胸部放疗, 45 Gy (1. 8 Gy/d), begin d 1 评估无进展 手术切除 ASCO Abstract #7014 继续放疗至 61 Gy (无中断) 巩固化疗 顺铂+足叶乙甙 X 2 cycles Albain KS et al

INT 0139 Update 100 总生存 Dead/Total CT/RT/S CT/RT % Alive 75 145/202 155/194 中位随访 INT 0139 Update 100 总生存 Dead/Total CT/RT/S CT/RT % Alive 75 145/202 155/194 中位随访 81 月 50 25 Logrank p = 0. 24 Hazard ratio = 0. 87 (0. 70, 1. 10) 0 0 12 24 36 Months from Randomization 48 60

INT 0139 Update 根据病理淋巴结状态分层的总生存 100 病理 N 0 (n=76) 病理 N 1 -3, unknown INT 0139 Update 根据病理淋巴结状态分层的总生存 100 病理 N 0 (n=76) 病理 N 1 -3, unknown (n=88) 不手术 (n=38) % Alive 75 p < 0. 0001 50 25 0 0 20 40 60 80 Months from Randomization 100 120

INT 0139 Update 比较肺切除术亚组和配对的放化疗亚组的总生存 100 75 CT/RT/S % Alive / CT/RT/S MS 3 yr INT 0139 Update 比较肺切除术亚组和配对的放化疗亚组的总生存 100 75 CT/RT/S % Alive / CT/RT/S MS 3 yr OS 5 yr OS 0 19 mos. 36% 22% 12 24 42/51 logrank p = NS / / 0 38/51 CT/RT 50 25 Dead/Total CT/RT 29 mos. 45% 24% / / // 36 Months from Randomization / / 48 / 60

INT 0139 研究 100 比较肺叶切除术亚组和配对的放化疗亚组的总生存 Dead/Total % Alive 75 CT/RT/S CT/RT logrank p = INT 0139 研究 100 比较肺叶切除术亚组和配对的放化疗亚组的总生存 Dead/Total % Alive 75 CT/RT/S CT/RT logrank p = 0. 002 / // 50 / 25 CT/RT/S MS 5 yr OS 0 0 12 / / // / CT/RT 34 mos. 36% 57/90 74/90 / / 22 mos. 18% 24 36 Months from Randomization 48 60

局部晚期 N 2 肺癌 Dilemmas: 临床数据显示出一些亚组患者可从手术中获益 手术因素: 亚组研究数据显示出在高度选择的可行肺叶切除 术的N 2患者中具有生存优势 肿瘤因素: 淋巴结疾病的清扫可预测更长的生存 治疗后PET的角色? 纵隔镜再分期/VATS/EUS? 局部晚期 N 2 肺癌 Dilemmas: 临床数据显示出一些亚组患者可从手术中获益 手术因素: 亚组研究数据显示出在高度选择的可行肺叶切除 术的N 2患者中具有生存优势 肿瘤因素: 淋巴结疾病的清扫可预测更长的生存 治疗后PET的角色? 纵隔镜再分期/VATS/EUS? . N 2 疾病患者考虑进行手术需要多学科专家的决策

早期肺癌 目前状况: 基于4个随机临床试验的结果, 术后辅助化疗是 可完全切除stage IB-III NSCLC 的治疗标准 ASCO 2003 2004 IALT JLCRG JBR 早期肺癌 目前状况: 基于4个随机临床试验的结果, 术后辅助化疗是 可完全切除stage IB-III NSCLC 的治疗标准 ASCO 2003 2004 IALT JLCRG JBR 10 CALGB (Le Chavalier) (Kato) (Winton) (Strauss)

疾病分期和辅助化疗疗效的相关性 分期 IA-12% IB=32% II=26% ALPI IALT NCI-C CALGB ANITA - 未评估 - 阴性 疾病分期和辅助化疗疗效的相关性 分期 IA-12% IB=32% II=26% ALPI IALT NCI-C CALGB ANITA - 未评估 - 阴性 - 阳性 IIIA=18%

早期肺癌 计划的 ECOG/Intergroup 试验 p. Stage I-IIIA R A N D O M I 早期肺癌 计划的 ECOG/Intergroup 试验 p. Stage I-IIIA R A N D O M I Z E 含铂化疗+ 贝伐单抗: 15 mg/kg

SWOG 9900 Stage IB, II and IIIA (T 3 N 1) N= 374/600 R SWOG 9900 Stage IB, II and IIIA (T 3 N 1) N= 374/600 R A N D O M I Z E 泰素 225 mg/m 2 卡铂 AUC = 6 X 3 cycles 依从性 77% 手术 手术 ASCO Abstract # 7012: 主要终点: 与单纯手术相比, 新辅助化疗使得中位生存提高 33% Pisters K, et al

SWOG 9900 无进展生存 100% Median 2 yr 新辅助化疗 31 mo 80% 1 yr 69% SWOG 9900 无进展生存 100% Median 2 yr 新辅助化疗 31 mo 80% 1 yr 69% 55% 20 mo 68% 46% 对照 60% HR=0. 80 [0. 59 -1. 07], p=0. 14 40% 20% 0% 0 中位随访 31 mo 12 24 36 Months After Registration 48 60

SWOG 9900 总生存 Median 1 yr 新辅助化疗 47 mo 100% 82% 69% 40 mo SWOG 9900 总生存 Median 1 yr 新辅助化疗 47 mo 100% 82% 69% 40 mo 79% 63% 对照 80% HR=0. 84 [0. 60 -1. 18], p=0. 32 60% 40% 20% 0% 2 yr 0 中位随访 31 months 12 24 36 Months After Registration 48 60

早期肺癌 2 年生存率 IALT N = 932 ANITA N = 407 SWOG N = 早期肺癌 2 年生存率 IALT N = 932 ANITA N = 407 SWOG N = 180 70% 68%

早期肺癌 NATCH (泰素联合卡铂新辅助/辅助临床研究) 临床分期 IA(T>2 cm) IIA-IIB, T 3 N 1 新辅助化疗 卡铂+ 泰素 早期肺癌 NATCH (泰素联合卡铂新辅助/辅助临床研究) 临床分期 IA(T>2 cm) IIA-IIB, T 3 N 1 新辅助化疗 卡铂+ 泰素 3 cycles 手术切除 辅助化疗 卡铂+ 泰素 3 cycles Activated 4 -00 ; N= 513/624

早期肺癌 未回答问题 Ø 化疗方案的选择 Ø 患者选择 (老年和较差 PS? ) Ø Stage IA? Ø 是否有一组患者不应该接受化疗? 早期肺癌 未回答问题 Ø 化疗方案的选择 Ø 患者选择 (老年和较差 PS? ) Ø Stage IA? Ø 是否有一组患者不应该接受化疗? Ø 新辅助治疗显示出明确的角色–或许其优于辅助化疗!

EGFR 抑制剂患者的选择 • EGFR 蛋白表达 (免疫组化) • EGFR 基因拷贝数 (FISH) 100 GGCGGGCCAAACTGCTGGGTGCG • EGFR EGFR 抑制剂患者的选择 • EGFR 蛋白表达 (免疫组化) • EGFR 基因拷贝数 (FISH) 100 GGCGGGCCAAACTGCTGGGTGCG • EGFR 突变状态

EGFR 生物标记研究结果的差异 • 研究患者的差异 – 患者特征: all NSCLC, BAC – 患者数量: • 结果差异: 缓解 EGFR 生物标记研究结果的差异 • 研究患者的差异 – 患者特征: all NSCLC, BAC – 患者数量: • 结果差异: 缓解 或 生存 • 应用的方法学和阳性定义的差异 – IHC: 评分系统差异 – FISH: 阳性= 高多体性 + 扩增 或 仅有扩增 – 突变: 所有突变均是被相同产生的吗? – 孤立的生物标记研究 vs 多基因分子特征的预测基础 结论: “The jury is still out”

肺癌患者正生活的更长更好! 肺癌患者正生活的更长更好!

其它研发的新药 • • • SAHA PXD 101 GW 570216 GARFT Inhibitor PARP Inhibitor HSP 其它研发的新药 • • • SAHA PXD 101 GW 570216 GARFT Inhibitor PARP Inhibitor HSP 90 agents SU 11248 PTK 987 PS-341 Cetuximab • SU 11248 • PTK 787 • ZD 6474 • AEE 788 • AG 01736 • AMG-706 • Oral Taxane • Abraxane

预言 “靶向治疗将使得肿瘤治疗产 生革命性的变革” 预言 “靶向治疗将使得肿瘤治疗产 生革命性的变革”