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疾病的细胞机制 (Cellular Mechanism of Diseases) 浙江大学医学院 陈莹莹 病理生理学 1 疾病的细胞机制 (Cellular Mechanism of Diseases) 浙江大学医学院 陈莹莹 病理生理学 1

细胞增殖 细胞分化 生 死 细胞凋亡 增 殖 通过有丝分裂,达到细胞数量增加、组织 和器官增大及个体生长 分 化 通过细胞形态、结构和功能的特化,实现 表型差异、组织和器官的功能及个体成熟 凋 细胞增殖 细胞分化 生 死 细胞凋亡 增 殖 通过有丝分裂,达到细胞数量增加、组织 和器官增大及个体生长 分 化 通过细胞形态、结构和功能的特化,实现 表型差异、组织和器官的功能及个体成熟 凋 亡 体内外生理或病理因素激活细胞内死亡程 序,导致细胞主动死亡 2

 • 疾病的细胞机制:细胞“生”的过程和/或“死”的过 程的失控 – 细胞增殖异常与疾病 – 细胞分化异常与疾病 – 细胞凋亡异常与疾病 – 细胞自噬异常与疾病(自学) 3 • 疾病的细胞机制:细胞“生”的过程和/或“死”的过 程的失控 – 细胞增殖异常与疾病 – 细胞分化异常与疾病 – 细胞凋亡异常与疾病 – 细胞自噬异常与疾病(自学) 3

第一节 细胞增殖异常与疾病 (Abnormal Cell Proliferation and Diseases) • 细胞增殖:细胞分裂和再生的过程 – 细胞生长→DNA复制→细胞分裂 细胞周期 4 第一节 细胞增殖异常与疾病 (Abnormal Cell Proliferation and Diseases) • 细胞增殖:细胞分裂和再生的过程 – 细胞生长→DNA复制→细胞分裂 细胞周期 4

一、细胞周期(Cell cycle)的概述 – 定义:增殖细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂的结束所 经历的时期和顺序变化 – 分期 G 1期 (first gap phase, DNA合成前期 ) 一、细胞周期(Cell cycle)的概述 – 定义:增殖细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂的结束所 经历的时期和顺序变化 – 分期 G 1期 (first gap phase, DNA合成前期 ) S期(synthetic phase, DNA合成期) G 2期(second gap phase, DNA合成后期) M期(mitotic phase, 有丝分裂期) 5

Mitosis Interphase Prometaphase Anaphase Telophase Cytokinesis Metaphase 有丝分裂视频:http: //v. youku. com/v_show/id_XOTQx. OTU 0 Nz. Mitosis Interphase Prometaphase Anaphase Telophase Cytokinesis Metaphase 有丝分裂视频:http: //v. youku. com/v_show/id_XOTQx. OTU 0 Nz. I=. html 6

– 特点 • 单向性:G 1 → S → G 2 → M • 阶段性:细胞周期停滞 – 特点 • 单向性:G 1 → S → G 2 → M • 阶段性:细胞周期停滞 (cell cycle arrest) • 检查点(check point) :细胞内存在的监控机制 ,只有通过 检查点的检查,细胞才能进入下一个时相 • 微环境影响 check point 7

– 人体细胞的分类 • 周期性细胞(Cycling cells):表皮细胞、骨髓干细胞、生殖 细胞等 • G 0期细胞(G 0 cells) :肝细胞、肾细胞 • 终端分化细胞(Terminally – 人体细胞的分类 • 周期性细胞(Cycling cells):表皮细胞、骨髓干细胞、生殖 细胞等 • G 0期细胞(G 0 cells) :肝细胞、肾细胞 • 终端分化细胞(Terminally differentiated cells):神经细胞、 心肌细胞 8

二、细胞周期的调控(Regulation of Cell Cycle) • 自身调控(Self-control) – 周期蛋白(Cyclin)和周期素依赖性蛋白激酶(Cyclin dependent kinase, CDK ) – 检查点(check 二、细胞周期的调控(Regulation of Cell Cycle) • 自身调控(Self-control) – 周期蛋白(Cyclin)和周期素依赖性蛋白激酶(Cyclin dependent kinase, CDK ) – 检查点(check point) • 细胞外信号( Extracellular signals )的调控 9

1、周期蛋白(Cyclin) – cyclin A、B 1 -2、C 、D 1 -3、E、F、G 1 -2、H、I、K、T 1 -2 – 1、周期蛋白(Cyclin) – cyclin A、B 1 -2、C 、D 1 -3、E、F、G 1 -2、H、I、K、T 1 -2 – 作用:活化CDK,使不同底物磷酸化而实现对细胞周期不同时 相的推进和转换作用 – 结构:含周期蛋白框(cyclin box),引导区域 Regulatory subunit Cyclin box cyclin Combine CDK PSTAIRE Cyclin/CDK Catalytic subnuit 下游底物 磷酸化 10

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– 周期蛋白的降解:通过泛素-蛋白酶体系统(Ubiquitin Proteasome System )进行降解 • M期周期蛋白:降解盒(destruction box) • G 1期周期蛋白:PEST site 12 – 周期蛋白的降解:通过泛素-蛋白酶体系统(Ubiquitin Proteasome System )进行降解 • M期周期蛋白:降解盒(destruction box) • G 1期周期蛋白:PEST site 12

– 降解第一步: 泛素结合(Ubiquitin Conjugation) Ubiquitin-activating enzyme E 1(泛素激活酶) Ubiquitin-conjugating enzyme E 2(泛素结合酶) Ubiquitin-protein ligase – 降解第一步: 泛素结合(Ubiquitin Conjugation) Ubiquitin-activating enzyme E 1(泛素激活酶) Ubiquitin-conjugating enzyme E 2(泛素结合酶) Ubiquitin-protein ligase E 3(泛素连接酶) 13

– 降解第二步: 泛素化蛋白被蛋白酶体(proteasome )水解 泛素-蛋白酶体系统视频:https: //www. youtube. com/watch? v=hv. NJ 3 y. WZQb. E – 降解第二步: 泛素化蛋白被蛋白酶体(proteasome )水解 泛素-蛋白酶体系统视频:https: //www. youtube. com/watch? v=hv. NJ 3 y. WZQb. E 14

2、周期素依赖性蛋白激酶(Cyclin dependent kinase , CDK ) – 丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶,CDK 1~9 – 作用:CDK与不同cyclin结合后活化,调控细胞周期 下游的蛋白质 2、周期素依赖性蛋白激酶(Cyclin dependent kinase , CDK ) – 丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶,CDK 1~9 – 作用:CDK与不同cyclin结合后活化,调控细胞周期 下游的蛋白质 如Rb磷酸化 组蛋白H 1磷酸化导 致染色体凝缩,核 纤层蛋白磷酸化使 核膜解体等 通过G 1/S限制 点而进入S期 15

– 主要底物--视网膜母细胞瘤蛋白(Retinoblastoma protein,Rb) • 抑癌蛋白 (tumor suppressor protein) • Rb家族包括Rb protein、p 107和p 130三种 • – 主要底物--视网膜母细胞瘤蛋白(Retinoblastoma protein,Rb) • 抑癌蛋白 (tumor suppressor protein) • Rb家族包括Rb protein、p 107和p 130三种 • 调节细胞从G 1→S期的转变:RB-E 2 F pathway 16

G 1早期Rb并不一定以非磷酸化形式存在,也可以低磷酸化形式存在(p. Rb) 17 G 1早期Rb并不一定以非磷酸化形式存在,也可以低磷酸化形式存在(p. Rb) 17

 • CDK活性的调控 (1)周期蛋白 (2)磷酸化和去磷酸化的调节:只有当CDK分子中的活化部位被磷 酸化,同时抑制部位被去磷酸化时,CDK才被激活 Thr 苏氨酸 Tyr 酪氨酸 CDK 活化激酶(CDKactivating kinase, CAK • CDK活性的调控 (1)周期蛋白 (2)磷酸化和去磷酸化的调节:只有当CDK分子中的活化部位被磷 酸化,同时抑制部位被去磷酸化时,CDK才被激活 Thr 苏氨酸 Tyr 酪氨酸 CDK 活化激酶(CDKactivating kinase, CAK ) Wee 1 激酶 Cdc 25 CDK 1的激活需要Thr 161的磷酸化,以及Thr 14和Tyr 15去磷酸化 18

(3) CDK 抑制因子(cyclin dependent kinase inhibitor, CDI /CKI) – INK 4(inhibitors of kinase 4)家族 (3) CDK 抑制因子(cyclin dependent kinase inhibitor, CDI /CKI) – INK 4(inhibitors of kinase 4)家族 • 成员:p 16 INK 4 A, p 15 INK 4 B, p 18 INK 4 C, p 19 INK 4 D • 主要抑制 CDK 4、CDK 6 – CIP (Cdk inhibitory protein) /KIP (kinase inhibitory protein)家 族 • 成员:p 21 Cip 1, p 27 Kip 1, and p 57 Kip 2 • 主要抑制 CDK 2 • 大多数 CDIs 是通过直接结合 CDK-cyclin 复合物的磷酸化活化 部位,抑制 CDK 的激酶活性 • 只有p 16 INK 4 A是通过结合 CDK 4 单体,阻断它与 cyclins 的结合 19

☆ p 21 – 一种广泛作用的CDI – 与增殖细胞核抗原 (proliferating cell nuclear antigen,PCNA )结 合,直接抑制DNA的合成 – ☆ p 21 – 一种广泛作用的CDI – 与增殖细胞核抗原 (proliferating cell nuclear antigen,PCNA )结 合,直接抑制DNA的合成 – 中介了在p 53蛋白的细胞周期DNA 损伤检查点的调控 20

(4)癌基因和抑癌基因(Oncogen and Tumor suppressor gene) – 癌基因:src,ras,sis,myc,myb – 抑癌基因:Rb、p 53 21 (4)癌基因和抑癌基因(Oncogen and Tumor suppressor gene) – 癌基因:src,ras,sis,myc,myb – 抑癌基因:Rb、p 53 21

3、细胞周期检查点(Checkpoint) – DNA 损伤检查点(DNA damage checkpoint):G 1/S交界处 – DNA 复制检查点:S/G 2交界处 – 纺锤体组装检查点 (Spindle 3、细胞周期检查点(Checkpoint) – DNA 损伤检查点(DNA damage checkpoint):G 1/S交界处 – DNA 复制检查点:S/G 2交界处 – 纺锤体组装检查点 (Spindle assembly checkpoint): G 2/M交界处 22

– G 1/S检测点检测主要通过肿 瘤抑制蛋白 p 53 分子完成 23 – G 1/S检测点检测主要通过肿 瘤抑制蛋白 p 53 分子完成 23

– G 2/M检测点检测主要通过Cdc 25 完成的 24 – G 2/M检测点检测主要通过Cdc 25 完成的 24

P 53也参与G 2/M DNA损伤的检查 25 P 53也参与G 2/M DNA损伤的检查 25

4、细胞外信号对细胞周期的调控 – 通过限制点(restriction point,R点)起作用 26 4、细胞外信号对细胞周期的调控 – 通过限制点(restriction point,R点)起作用 26

(1)增殖信号 – 包括大多数的肽类生长因子 – 通过启动ras-MAPK通路,使 cyclin D 表达增加 27 (1)增殖信号 – 包括大多数的肽类生长因子 – 通过启动ras-MAPK通路,使 cyclin D 表达增加 27

(2)抑制信号 – 转化生长因子β(TGF-β):通过p 38 MAPK通路,下调 cyclin 和 CDK 4;或通过促进p 21和 p 15等 CDI 产生 (2)抑制信号 – 转化生长因子β(TGF-β):通过p 38 MAPK通路,下调 cyclin 和 CDK 4;或通过促进p 21和 p 15等 CDI 产生 – 不利于细胞生长的微环境 28

三、细胞周期调控异常(Dysregulation of cell cycle) – 细胞周期的驱动失控(Cyclin、CDK和CDI表达异常) – 监控(检查)机制受损 细胞增殖异常与相关疾病 增殖过度 增殖分化异常 恶性肿瘤、前列腺肥大 糖尿病肾病 银屑病、原发性血小板增多症 三、细胞周期调控异常(Dysregulation of cell cycle) – 细胞周期的驱动失控(Cyclin、CDK和CDI表达异常) – 监控(检查)机制受损 细胞增殖异常与相关疾病 增殖过度 增殖分化异常 恶性肿瘤、前列腺肥大 糖尿病肾病 银屑病、原发性血小板增多症 神经退行性疾病 家族性红细胞增多症、类风湿关节炎再生障碍性贫血 肝肺肾纤维化、肾小管间质性病变 动脉粥样硬化 29

1、恶性肿瘤: 生物学特征是恶性增殖 (1)周期蛋白异常 • 与 cyclin(D、E)过量表达有密切的关系 – Cyclin D 1(bcl-1) : 295个氨基酸,由染色体 11 q 1、恶性肿瘤: 生物学特征是恶性增殖 (1)周期蛋白异常 • 与 cyclin(D、E)过量表达有密切的关系 – Cyclin D 1(bcl-1) : 295个氨基酸,由染色体 11 q 13上的CCND 1 基因编码 Amplification (基因扩增) 乳腺癌、胃癌、 食道癌 Inversion (染色体倒位) 如 inv (11) (p 15:q 13) 甲状旁腺瘤 Translocation (染色体易位) 如t (11: 14) (q 13: q 32) B细胞淋巴瘤 30

( 2 ) CDK 增多 • CDK 4 和 CDK 6 过表达 ( 3 ( 2 ) CDK 增多 • CDK 4 和 CDK 6 过表达 ( 3 ) CDI 表达不足和突变 • p 16蛋白失活较为多见 – 黑色素瘤、食管癌、肺癌、卵巢癌、 乳腺癌、结直肠癌等都报道存在较 高频率的p 16 In. K 4基因异常 – 原因:p 16 In. K 4 基因缺失、突变、 Cp. G 岛高度甲基化 • p 27蛋白失活 – 与乳腺癌,前列腺癌,肺癌,胃癌, 大肠癌和卵巢癌等有关 31

(4)细胞周期监控机制受损 • G 1/S 交界处失察: 50%的肿瘤发生与p 53基因突变有关 • G 2/M 交界处失察 32 (4)细胞周期监控机制受损 • G 1/S 交界处失察: 50%的肿瘤发生与p 53基因突变有关 • G 2/M 交界处失察 32

2、银屑病(俗称为牛皮癣) – 临床表现:皮肤出现大小不等、境界清楚的红斑鳞屑性斑块,上覆 大量干燥的银白色鳞屑 – 原因:表皮细胞过度增生 – 机制 • 表皮生长因子受体(EGF )的增加:正常皮肤表皮中EGFR只 存在基底细胞层和基底上层,而银屑病EGFR分布于皮肤的全层, 导致角质形成细胞过度增殖 • 2、银屑病(俗称为牛皮癣) – 临床表现:皮肤出现大小不等、境界清楚的红斑鳞屑性斑块,上覆 大量干燥的银白色鳞屑 – 原因:表皮细胞过度增生 – 机制 • 表皮生长因子受体(EGF )的增加:正常皮肤表皮中EGFR只 存在基底细胞层和基底上层,而银屑病EGFR分布于皮肤的全层, 导致角质形成细胞过度增殖 • c. AMP水平下降 33

3、原发性血小板增多症( primary throbocythemia) – 临床特征:出血倾向及血栓形成 – 机制:骨髓巨核细胞过度增殖,外周血血小板持续明显增多(为 正常的2 -12倍),功能也不正常 – 病因:与X染色体遗传有关,血小板生成抑制因子TGF- 1减少、 血液微环境中辅助细胞的缺乏等 34 3、原发性血小板增多症( primary throbocythemia) – 临床特征:出血倾向及血栓形成 – 机制:骨髓巨核细胞过度增殖,外周血血小板持续明显增多(为 正常的2 -12倍),功能也不正常 – 病因:与X染色体遗传有关,血小板生成抑制因子TGF- 1减少、 血液微环境中辅助细胞的缺乏等 34

第二节 细胞分化异常与疾病 (Abnormal Cell Differentiation and Diseases) 一、细胞分化的概述 • 定义:指在细胞增殖时,子代细胞在形态、结构和生理功能上产生差 异的过程 – 受精卵:全能性→多能性→单能性→成熟定型 – 第二节 细胞分化异常与疾病 (Abnormal Cell Differentiation and Diseases) 一、细胞分化的概述 • 定义:指在细胞增殖时,子代细胞在形态、结构和生理功能上产生差 异的过程 – 受精卵:全能性→多能性→单能性→成熟定型 – 干细胞(stem cell) 35

 • 细胞分化的结果 – 时间上的分化 – 空间上的分化 36 • 细胞分化的结果 – 时间上的分化 – 空间上的分化 36

 • 人体干细胞分类 – 全能干细胞:胚胎干细胞 – 多能干细胞:骨髓造血干细胞 – 定向干细胞:精原细胞、红细胞系、白细胞系等 37 • 人体干细胞分类 – 全能干细胞:胚胎干细胞 – 多能干细胞:骨髓造血干细胞 – 定向干细胞:精原细胞、红细胞系、白细胞系等 37

 • 细胞分化特点 – – 稳定性:分化一旦确立,分化状态稳定 全能性:子代细胞保留受精卵的全部信息 选择性:基因选择性表达,出现不同的表型 细胞分化条件的可逆性:已分化的细胞在一定条件下可以逆转到 胚胎状态,形成去分化现象 Skin cells Reprogram into • 细胞分化特点 – – 稳定性:分化一旦确立,分化状态稳定 全能性:子代细胞保留受精卵的全部信息 选择性:基因选择性表达,出现不同的表型 细胞分化条件的可逆性:已分化的细胞在一定条件下可以逆转到 胚胎状态,形成去分化现象 Skin cells Reprogram into ES like i. PS cells 2007年 11月,美国和日本科学家分别宣布独立发现 将普通皮肤细胞诱导成为具备类似胚胎干细胞的功 能,即为诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells, i. PS cells) 38

二、细胞分化的机制及其调控 1、细胞分化的机制 – “决定”先于分化:细胞决定( determination )是指细胞内某 些基因永久地关闭,而另一些基因顺序表达,具备向某一特定方 向分化的能力 – 细胞质在决定细胞差别中作用 – 细胞间相互作用 – 微环境:壁龛(niche 二、细胞分化的机制及其调控 1、细胞分化的机制 – “决定”先于分化:细胞决定( determination )是指细胞内某 些基因永久地关闭,而另一些基因顺序表达,具备向某一特定方 向分化的能力 – 细胞质在决定细胞差别中作用 – 细胞间相互作用 – 微环境:壁龛(niche )结构包括壁龛细胞、细胞外基质( extracellular matrix,ECM)和来源于壁龛细胞的可溶性因子 39

2、细胞分化的调控 – 基因水平的调控 • 奢侈基因(luxury gene):编码细胞中特异性蛋白的基因, 对细胞分化起重要作用 • 管家基因( house keeping genes ):对细胞分化只起协作作用 – 2、细胞分化的调控 – 基因水平的调控 • 奢侈基因(luxury gene):编码细胞中特异性蛋白的基因, 对细胞分化起重要作用 • 管家基因( house keeping genes ):对细胞分化只起协作作用 – 转录和转录后水平调控 • 转录水平调控:调节蛋白(转录因子)对专一基因的启动子和增强 子进行调控 • 转录后水平调控:对 m. RNA 前体的处理和加 – 翻译与翻译后水平调控 – 细胞外因素调控:激素、细胞因子、黏附分子、药物等 40

三、细胞分化异常(Abnormal Cell Differentiation ) 1、肿瘤 • 肿瘤细胞的共同特征:细胞分化不足,而只是保持持续增殖 • 确定肿瘤细胞的分化程度对于肿瘤病情的判断具有重要意义 – 恶性肿瘤细胞异常分化的表现为:低分化;去分化(dedifferentiation) 或反分化(retrodifferentiation);趋异性分化(divergent differentiation) 即肿瘤细胞分化程度和分化方向的差异性 三、细胞分化异常(Abnormal Cell Differentiation ) 1、肿瘤 • 肿瘤细胞的共同特征:细胞分化不足,而只是保持持续增殖 • 确定肿瘤细胞的分化程度对于肿瘤病情的判断具有重要意义 – 恶性肿瘤细胞异常分化的表现为:低分化;去分化(dedifferentiation) 或反分化(retrodifferentiation);趋异性分化(divergent differentiation) 即肿瘤细胞分化程度和分化方向的差异性 41

 • 恶性肿瘤细胞异常分化的机制 – 细胞的增殖和分化脱耦联:在体外培养的癌细胞表现为失去密度 依赖性抑制,无限传代成为“永生的”细胞系 – 基因表达时空上失调 • 特异性基因表达受到抑制:如肝癌细胞不合成白蛋白;结肠肿 瘤不合成粘蛋白 • 胚胎性基因重现表达:如肝癌细胞过多合成甲胎蛋白和胎儿型 醛缩酶 • 恶性肿瘤细胞异常分化的机制 – 细胞的增殖和分化脱耦联:在体外培养的癌细胞表现为失去密度 依赖性抑制,无限传代成为“永生的”细胞系 – 基因表达时空上失调 • 特异性基因表达受到抑制:如肝癌细胞不合成白蛋白;结肠肿 瘤不合成粘蛋白 • 胚胎性基因重现表达:如肝癌细胞过多合成甲胎蛋白和胎儿型 醛缩酶 A 等 – 癌基因和抑癌基因的协同失衡 42

 • 细胞分化理论可用以指导临床肿瘤治疗 – 采取适当的方法诱导其发生终末分化,肿瘤的增殖能力就可能会 被抑制 – 能诱导肿瘤细胞发生分化的物质称为分化诱导剂 • 对正常细胞的非特异性毒副作用小,有非常好的应用前景 • 作用机理:诱导癌细胞向终未阶段分化的同时,启动了细胞 死亡程序 • • 细胞分化理论可用以指导临床肿瘤治疗 – 采取适当的方法诱导其发生终末分化,肿瘤的增殖能力就可能会 被抑制 – 能诱导肿瘤细胞发生分化的物质称为分化诱导剂 • 对正常细胞的非特异性毒副作用小,有非常好的应用前景 • 作用机理:诱导癌细胞向终未阶段分化的同时,启动了细胞 死亡程序 • 代表----维甲类(Retinoids):如全反式维甲酸已用于早幼粒 细胞白血病的临床治疗,视黄醇与干扰素a 合用治疗皮肤鳞癌 或宫颈鳞癌 43

2、肺纤维化(Pulmonary fibrosis) • 弥漫性肺间质纤维化,表现为活动性呼吸困难,限制性通气功能 障碍,弥散功能降低和低氧血症等 3、肥胖症(Morbid obesity) • 脂肪细胞体积增大,分化异常 • 前脂肪细胞大量向脂肪细胞分化,导致脂肪细胞数量增加 44 2、肺纤维化(Pulmonary fibrosis) • 弥漫性肺间质纤维化,表现为活动性呼吸困难,限制性通气功能 障碍,弥散功能降低和低氧血症等 3、肥胖症(Morbid obesity) • 脂肪细胞体积增大,分化异常 • 前脂肪细胞大量向脂肪细胞分化,导致脂肪细胞数量增加 44

4、畸胎瘤(teratoma) • 在胚胎不同时期,某些多能细胞脱落下来,分化发生异常 • 具有内胚层、中胚层和外胚层三个胚层的异常分化组织 45 4、畸胎瘤(teratoma) • 在胚胎不同时期,某些多能细胞脱落下来,分化发生异常 • 具有内胚层、中胚层和外胚层三个胚层的异常分化组织 45

第三节 细胞凋亡异常与疾病 一、细胞死亡形式 1、细胞坏死( Necrosis ) – 细胞在严重损伤因素刺激时,所发生的一种被动的死亡现象 – 形态改变是由酶性消化和蛋白变性引起的 – 形态特征 • 线粒体和内质网肿胀、崩解 第三节 细胞凋亡异常与疾病 一、细胞死亡形式 1、细胞坏死( Necrosis ) – 细胞在严重损伤因素刺激时,所发生的一种被动的死亡现象 – 形态改变是由酶性消化和蛋白变性引起的 – 形态特征 • 线粒体和内质网肿胀、崩解 • 炎症反应 坏死 凋亡 46

2、细胞凋亡( apoptosis ) – 细胞在体内外因素的诱导下,在严格和复杂的信号网络调控下, 发生的一种主动的有序的死亡 – 形态特征 • 细胞皱缩、核固缩、胞膜空泡化,形成凋亡小体 • 核酸内切酶激活→DNA 的片段化(180~ 200 2、细胞凋亡( apoptosis ) – 细胞在体内外因素的诱导下,在严格和复杂的信号网络调控下, 发生的一种主动的有序的死亡 – 形态特征 • 细胞皱缩、核固缩、胞膜空泡化,形成凋亡小体 • 核酸内切酶激活→DNA 的片段化(180~ 200 bp的倍数) 47

– 细胞凋亡的生理学意义 • 清除多余的和失去功能的细胞,确保组织器官正常发育、生长 • 清除受损、突变或者衰老的细胞,维持内环境稳定 • 发挥积极的防御功能:当细胞受到病毒感染时,受感染的细胞 可以通过凋亡来阻止病毒的增殖,或通过 DNA 的降解,把病 毒的 DNA 进行分解 – 细胞凋亡的生理学意义 • 清除多余的和失去功能的细胞,确保组织器官正常发育、生长 • 清除受损、突变或者衰老的细胞,维持内环境稳定 • 发挥积极的防御功能:当细胞受到病毒感染时,受感染的细胞 可以通过凋亡来阻止病毒的增殖,或通过 DNA 的降解,把病 毒的 DNA 进行分解 48

细胞凋亡与细胞坏死的比较 坏 死 凋 亡 1. 性 质 病理性,非特异性 生理性/病理性,特异性 2. 诱 因 强烈刺激,随机发生 细胞凋亡与细胞坏死的比较 坏 死 凋 亡 1. 性 质 病理性,非特异性 生理性/病理性,特异性 2. 诱 因 强烈刺激,随机发生 较弱刺激,非随机发生 3. 基因调控 4. 生化特点 无 被动过程, 无新蛋白合成, 不耗能 5. 形态改变 细胞肿胀 结构溶解,破坏 6. 凋亡小体 无 7. DNA变化 弥散性降解 电泳呈均一片状 8. 溶酶体改变 破裂 9. 炎症反应 局部炎症反应 有 主动过程, 有新蛋白合成, 耗能 细胞皱缩,核固缩 胞膜/细胞器相对完整 有 片段化(180 -200 bp) 电泳呈“梯”状条带 相对完整 局部无炎症反应 49

二、细胞凋亡的过程 接受凋亡信号的转导 凋亡的执行 凋亡细胞的清除 • 生理性凋亡信号:许多激素和细胞因 子;生存信号的缺乏或不足 • 病理性凋亡信号: • 促进细胞凋亡:生物及化学毒物、 病毒感染、射线、应激和化疗药 • 抑制细胞凋亡:化学促癌物、某 二、细胞凋亡的过程 接受凋亡信号的转导 凋亡的执行 凋亡细胞的清除 • 生理性凋亡信号:许多激素和细胞因 子;生存信号的缺乏或不足 • 病理性凋亡信号: • 促进细胞凋亡:生物及化学毒物、 病毒感染、射线、应激和化疗药 • 抑制细胞凋亡:化学促癌物、某 些病毒(EB病毒,人类乳头状瘤 病毒) 甲状腺素在蝌蚪转变为青蛙的器官 凋亡性退化中起重要的作用 50

二、细胞凋亡的过程 接受凋亡信号的转导 凋亡的执行 凋亡细胞的清除 • 胞内Ca 2+信号系统 • c. AMP/ PKA信号系统 • Fas /Fas. 二、细胞凋亡的过程 接受凋亡信号的转导 凋亡的执行 凋亡细胞的清除 • 胞内Ca 2+信号系统 • c. AMP/ PKA信号系统 • Fas /Fas. L信号系统 • 神经酰胺信号系统 • 二酰甘油/PKC信号系统 • 酪氨酸蛋白激酶信号系统 • 等等 51

 • 这个系统的特点 – 多样性:不同种类的细胞有不同的信号转导系统 – 耦联性:死亡信号的转导系统与细胞增殖、分化过程中的信号转 导系统在某些环节上有交叉、耦联 – 同一性:不同的凋亡诱导因素可以通过同一信号转导系统触发细 胞凋亡 – 多途性:同一凋亡诱导因素可经过多条信号转导途径触发凋亡 52 • 这个系统的特点 – 多样性:不同种类的细胞有不同的信号转导系统 – 耦联性:死亡信号的转导系统与细胞增殖、分化过程中的信号转 导系统在某些环节上有交叉、耦联 – 同一性:不同的凋亡诱导因素可以通过同一信号转导系统触发细 胞凋亡 – 多途性:同一凋亡诱导因素可经过多条信号转导途径触发凋亡 52

 • 胞内Ca 2+信号系统 化学毒物、细菌及病毒的毒素、过量的兴奋性氨基酸、氧化应激等 干扰细胞的Ca 2+转运系统和Ca 2+通道 钙稳态失衡 激活Ca 2+/Mg 2+依 赖的核酸内切酶, 降解DNA链 • 胞内Ca 2+信号系统 化学毒物、细菌及病毒的毒素、过量的兴奋性氨基酸、氧化应激等 干扰细胞的Ca 2+转运系统和Ca 2+通道 钙稳态失衡 激活Ca 2+/Mg 2+依 赖的核酸内切酶, 降解DNA链 激活谷氨酰胺转 移酶,有利于凋 亡小体形成 激活核转录因子, 加速细胞凋亡相 关因子的合成 使DNA链舒展, 有利于DNA内切 酶切割DNA 53

 • 氧化应激 TNF-α、电离辐射等 各种氧化剂 ,抑制SOD 氧化应激 激活Ca 2+/Mg 2+依 赖的核酸内切酶, 降解DNA链 激活P 53基因 • 氧化应激 TNF-α、电离辐射等 各种氧化剂 ,抑制SOD 氧化应激 激活Ca 2+/Mg 2+依 赖的核酸内切酶, 降解DNA链 激活P 53基因 消耗大量ATP 活化核转录因子 NF-κB,AP-1等 诱发细胞凋亡 54

 • Fas – 又称作CD 95,属TNF受体家族 – Fas基因编码产物为分子量 45 KD 的跨膜蛋白 – 分布于胸腺细胞,激活的T和B 淋巴细胞,巨噬细胞,肝、脾、 • Fas – 又称作CD 95,属TNF受体家族 – Fas基因编码产物为分子量 45 KD 的跨膜蛋白 – 分布于胸腺细胞,激活的T和B 淋巴细胞,巨噬细胞,肝、脾、 肺、心、脑、肠、睾丸和卵巢细 胞等 – Fas蛋白与Fas. L结合后,会激活 caspase,导致靶细胞走向凋亡 55

– Fas所介导的细胞凋亡的信号转导机制 • Fas. L或抗Fas抗体与Fas蛋白结合,引起神经鞘磷脂酶的活性 迅速上升,使神经鞘磷脂分解产生神经酰胺,神经酰胺作为第 二信使激活相应的蛋白激酶,从而诱导细胞凋亡 • 抗Fas抗体或TNF与Fas蛋白结合后可激活ICE样的caspase, 后者可降解H 1组蛋白,使染色体松弛,DNA链舒展而暴露出 核酸内切酶的酶切位点,使DNA链更容易被切割 • Fas蛋白被激活后也可以通过Ca – Fas所介导的细胞凋亡的信号转导机制 • Fas. L或抗Fas抗体与Fas蛋白结合,引起神经鞘磷脂酶的活性 迅速上升,使神经鞘磷脂分解产生神经酰胺,神经酰胺作为第 二信使激活相应的蛋白激酶,从而诱导细胞凋亡 • 抗Fas抗体或TNF与Fas蛋白结合后可激活ICE样的caspase, 后者可降解H 1组蛋白,使染色体松弛,DNA链舒展而暴露出 核酸内切酶的酶切位点,使DNA链更容易被切割 • Fas蛋白被激活后也可以通过Ca 2+信号系统传递死亡信息而导 致细胞凋亡 56

 • 神经酰胺信号系统 – 神经酰胺(ceramide)是神经鞘磷脂(sphingomyelin, SM)在SM 酶的作用下产生的一类新型第二信使 – 生物学效应包括:诱导凋亡;抑制细胞生长;引起细胞周期阻滞, 细胞周期通常被阻滞于G 0/G 1期 – 电离辐射、TNF-a、Fas、糖皮质激素均可通过神经酰胺信号系统 • 神经酰胺信号系统 – 神经酰胺(ceramide)是神经鞘磷脂(sphingomyelin, SM)在SM 酶的作用下产生的一类新型第二信使 – 生物学效应包括:诱导凋亡;抑制细胞生长;引起细胞周期阻滞, 细胞周期通常被阻滞于G 0/G 1期 – 电离辐射、TNF-a、Fas、糖皮质激素均可通过神经酰胺信号系统 诱导细胞凋亡 57

 • 线粒体损伤 – 凋亡的早期就会出现线粒体内膜通透性增大,线粒体跨膜电位( △ψm)明显下降 – 线粒体损伤引起细胞凋亡的可能机制是:线粒体内、外膜之间的 PTP具有调节线粒体膜通透性的作用,使细胞凋亡的启动因子如 细胞色素C(Cyt. C)、凋亡蛋白酶激活因子(Apaf)和凋亡诱导因 子(AIF)等从线粒体内释放出来 58 • 线粒体损伤 – 凋亡的早期就会出现线粒体内膜通透性增大,线粒体跨膜电位( △ψm)明显下降 – 线粒体损伤引起细胞凋亡的可能机制是:线粒体内、外膜之间的 PTP具有调节线粒体膜通透性的作用,使细胞凋亡的启动因子如 细胞色素C(Cyt. C)、凋亡蛋白酶激活因子(Apaf)和凋亡诱导因 子(AIF)等从线粒体内释放出来 58

二、细胞凋亡的过程 接受凋亡信号的转导 凋亡的执行 凋亡细胞的清除 • Caspases • 内源性核酸内切酶(如Endo. G) • 作用:切割染色质DNA • 特点:这些酶多数为Ca 2+/Mg 二、细胞凋亡的过程 接受凋亡信号的转导 凋亡的执行 凋亡细胞的清除 • Caspases • 内源性核酸内切酶(如Endo. G) • 作用:切割染色质DNA • 特点:这些酶多数为Ca 2+/Mg 2+依赖的, 但Zn 2+可抑制其活性 59

 • Caspases – 属于半胱氨酸蛋白酶家族,14个成员 – Caspase活性位点是半胱氨酸,剪切位点是天冬氨酸残基后的肽键, 因此称为Cysteine aspartic acid specific protease,即Caspase – 分类:启动型caspases • Caspases – 属于半胱氨酸蛋白酶家族,14个成员 – Caspase活性位点是半胱氨酸,剪切位点是天冬氨酸残基后的肽键, 因此称为Cysteine aspartic acid specific protease,即Caspase – 分类:启动型caspases (caspase-8,-9,-10, -12),效应型 caspases( caspase-3,-6,-7) 60

– Caspase的结构和活化 • Caspases 酶原包含三个结构域:NH 2 末端结构域(Prodomain)、 约 20 KD 大亚基、约 10 KD 小亚基 – Caspase的结构和活化 • Caspases 酶原包含三个结构域:NH 2 末端结构域(Prodomain)、 约 20 KD 大亚基、约 10 KD 小亚基 • 活化:剪切的位置是特异性的天冬氨酸残基的肽键(Asp-X) 61

– Caspase的功能 • 灭活凋亡抑制蛋白 :如 CAD/ICAD,Bcl-2 • 直接破坏细胞结构,如Lamina • 分解与细胞骨架构成相关的蛋 白:如FAK、PAK 2 • 可使一些与DNA修复、复制和 – Caspase的功能 • 灭活凋亡抑制蛋白 :如 CAD/ICAD,Bcl-2 • 直接破坏细胞结构,如Lamina • 分解与细胞骨架构成相关的蛋 白:如FAK、PAK 2 • 可使一些与DNA修复、复制和 m. RNA缝接有关的蛋白的调节 区和催化区解离,瓦解核结构 62

– 按照启动型caspase的不同,凋亡信号转导途径分为 • 外在途径(extrinsic pathway)或死亡受体途径:由细 胞表面的死亡受体如Fas和肿瘤坏死因子受体家族 (tumour necrosis factor receptor,TNF-R)引发,导 致caspase-8或 10的活化 • 内在途径(intrinsic – 按照启动型caspase的不同,凋亡信号转导途径分为 • 外在途径(extrinsic pathway)或死亡受体途径:由细 胞表面的死亡受体如Fas和肿瘤坏死因子受体家族 (tumour necrosis factor receptor,TNF-R)引发,导 致caspase-8或 10的活化 • 内在途径(intrinsic pathway)或线粒体途径 (mitochondrial pathway):由许多应激条件、化学治 疗试剂和药物所起始,导致caspase-9的活化 • 内质网应激途径:各凋亡信号导致的caspase-12的活 化,从而导致凋亡 63

外在途径(Extrinsic pathway)或死亡受体途径(Death receptor pathway ) 64 外在途径(Extrinsic pathway)或死亡受体途径(Death receptor pathway ) 64

内在途径(Intrinsic pathway)或线粒体途径(Mitochondrial pathway) 65 内在途径(Intrinsic pathway)或线粒体途径(Mitochondrial pathway) 65

内质网应激途径 (Endoplasmic reticulum stress pathway) 66 内质网应激途径 (Endoplasmic reticulum stress pathway) 66

二、细胞凋亡的过程 接受凋亡信号的转导 凋亡的执行 凋亡细胞的清除 • 凋亡后细胞产生凋亡小体,后者可以被邻近巨 噬细胞识别,并将其吞噬后分解。机制:磷脂 酰丝氨酸迁移至细胞外侧 磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine,PS)外翻 67 二、细胞凋亡的过程 接受凋亡信号的转导 凋亡的执行 凋亡细胞的清除 • 凋亡后细胞产生凋亡小体,后者可以被邻近巨 噬细胞识别,并将其吞噬后分解。机制:磷脂 酰丝氨酸迁移至细胞外侧 磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine,PS)外翻 67

三、细胞凋亡的调控机制 功能 抑制凋亡基因 基因 Bcl-2、Bcl-XL、A 1/Bfl-1、Bcl-w、Bcl-G和Mcl-1等 促凋亡基因 P 53、Bax、Bad、Bak、Bid、Bim、Bik、Bok、 Bcl-B、 Bcl-Xs、Krk、Mtd、Nip 3、Nix、Noxa等 双向调控基因 c-myc、Bel-x 三、细胞凋亡的调控机制 功能 抑制凋亡基因 基因 Bcl-2、Bcl-XL、A 1/Bfl-1、Bcl-w、Bcl-G和Mcl-1等 促凋亡基因 P 53、Bax、Bad、Bak、Bid、Bim、Bik、Bok、 Bcl-B、 Bcl-Xs、Krk、Mtd、Nip 3、Nix、Noxa等 双向调控基因 c-myc、Bel-x 68

1、Bcl-2家族 – BH 4是抗凋亡蛋白所特有的结构域 – BH 3是与促进凋亡有关的结构域 69 1、Bcl-2家族 – BH 4是抗凋亡蛋白所特有的结构域 – BH 3是与促进凋亡有关的结构域 69

– Bcl-2等抗凋亡蛋白 • 存在于线粒体膜、内质网膜以及外核膜上,但主要定位于线粒 体外膜 • 抗凋亡的机制 – 直接抗氧化 – 抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质 – 抑制促凋亡调节蛋白Bax、Bak的细胞毒作用 – – Bcl-2等抗凋亡蛋白 • 存在于线粒体膜、内质网膜以及外核膜上,但主要定位于线粒 体外膜 • 抗凋亡的机制 – 直接抗氧化 – 抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质 – 抑制促凋亡调节蛋白Bax、Bak的细胞毒作用 – 抑制凋亡蛋白酶的激活 – 维持细胞钙稳态 70

– 促凋亡蛋白 • 主要定位于细胞质 • 受到凋亡因子的诱导而激活后,向线粒体转位,通过寡聚化在线 粒体外膜形成跨膜通道,或者开启线粒体的PT孔,从而导致线 粒体中的凋亡因子释放,激活caspase,导致细胞凋亡 • 激活方式: – 去磷酸化,如Bad – 被caspase加 – 促凋亡蛋白 • 主要定位于细胞质 • 受到凋亡因子的诱导而激活后,向线粒体转位,通过寡聚化在线 粒体外膜形成跨膜通道,或者开启线粒体的PT孔,从而导致线 粒体中的凋亡因子释放,激活caspase,导致细胞凋亡 • 激活方式: – 去磷酸化,如Bad – 被caspase加 为活性分子,如Bid – 从结合蛋白上释放出来,如Bim是与微管蛋白结合在一起的 71

2、p 53: “ 分子警察”(molecular policeman) – 促凋亡机制 • P 53通过与Bcl-2基因相互作用,下调Bcl-2的表达 • P 53诱导细胞凋亡的靶蛋白表达(线粒体和死亡受体介导) • 2、p 53: “ 分子警察”(molecular policeman) – 促凋亡机制 • P 53通过与Bcl-2基因相互作用,下调Bcl-2的表达 • P 53诱导细胞凋亡的靶蛋白表达(线粒体和死亡受体介导) • P 53诱导线粒体内凋亡的相关蛋白(Bax、NOXA、 PUMA) 表达,并触发细胞色素C释放和caspase活化 • P 53诱导死亡受体Fas表达 • P 53能使死亡受体再定位于细胞膜上 72

四、细胞凋亡异常与疾病 73 四、细胞凋亡异常与疾病 73

(一)细胞凋亡不足 • 肿瘤 增殖过度,细胞凋亡减弱 – Bcl-2基因高表达 增殖并不增加,但细胞凋亡减弱 – p 53基因突变或缺失 • 自身免疫病 – 未能将针对自身抗原的免疫细胞以细胞凋亡的方式有 (一)细胞凋亡不足 • 肿瘤 增殖过度,细胞凋亡减弱 – Bcl-2基因高表达 增殖并不增加,但细胞凋亡减弱 – p 53基因突变或缺失 • 自身免疫病 – 未能将针对自身抗原的免疫细胞以细胞凋亡的方式有 效清除 74

(二)细胞凋亡过度 • 心肌缺血与缺血-再灌注损伤 – 缺血早期以凋亡为主,晚期以细胞的坏死为主 – 在梗死灶的中心以坏死为主,梗死灶周边以凋亡为主 – 轻度缺血以凋亡为主,重度缺血以坏死为主 – 缺血-再灌注损伤时发生的细胞凋亡单纯缺血更严重 – 急性、严重的心肌缺血以心肌坏死为主,而慢性、轻 度的心肌缺血则发生细胞凋亡 (二)细胞凋亡过度 • 心肌缺血与缺血-再灌注损伤 – 缺血早期以凋亡为主,晚期以细胞的坏死为主 – 在梗死灶的中心以坏死为主,梗死灶周边以凋亡为主 – 轻度缺血以凋亡为主,重度缺血以坏死为主 – 缺血-再灌注损伤时发生的细胞凋亡单纯缺血更严重 – 急性、严重的心肌缺血以心肌坏死为主,而慢性、轻 度的心肌缺血则发生细胞凋亡 • 心力衰竭 – 氧化应激/压力、容量负荷↑/神经-内分泌失调/TNF/缺血 /缺氧→心肌细胞凋亡 75

(三)细胞凋亡不足与过度并存 • 动脉粥样硬化 氧化型LDL↑ 血小板激活 AgⅡ 内皮细胞凋亡↑ 高血压 平滑肌细胞增殖 平滑肌细胞凋亡 78 (三)细胞凋亡不足与过度并存 • 动脉粥样硬化 氧化型LDL↑ 血小板激活 AgⅡ 内皮细胞凋亡↑ 高血压 平滑肌细胞增殖 平滑肌细胞凋亡 78

五、细胞凋亡与疾病防治 1、合理利用凋亡因素 – 低剂量照射→急性T细胞性白血病 – TNF-α→白血病细胞株U 937 – 高温(43℃)→肿瘤 – NGF→老年性痴呆 – 撤除雄激素→前列腺癌 79 五、细胞凋亡与疾病防治 1、合理利用凋亡因素 – 低剂量照射→急性T细胞性白血病 – TNF-α→白血病细胞株U 937 – 高温(43℃)→肿瘤 – NGF→老年性痴呆 – 撤除雄激素→前列腺癌 79

2、干预凋亡信号转导 – 阿霉素→Fas/Fas. L表达↑→肿瘤细胞凋亡 – 环孢霉素A →调节和抑制线粒体介导的凋亡 3、调节凋亡相关基因 – 基因转移 wt. P 53→P 53基因突变肿瘤细胞 2、干预凋亡信号转导 – 阿霉素→Fas/Fas. L表达↑→肿瘤细胞凋亡 – 环孢霉素A →调节和抑制线粒体介导的凋亡 3、调节凋亡相关基因 – 基因转移 wt. P 53→P 53基因突变肿瘤细胞 – 基因封闭 反义寡核苷酸→bcl-2表达 80

4、控制凋亡相关酶的活性 – 核酸内切酶和caspases – Ca 2+载体/阻断剂→核酸内切酶活性↑/↓ – Zn 2+↑→caspases活性↓ 81 4、控制凋亡相关酶的活性 – 核酸内切酶和caspases – Ca 2+载体/阻断剂→核酸内切酶活性↑/↓ – Zn 2+↑→caspases活性↓ 81

第四节 细胞自噬异常与疾病 一、自噬(Autophagy)的定义 – 11962年Ashford等在胰高血糖素处理的小鼠肝细胞中 观察到autophagy – 1963年, De Duve首次提出细胞自噬的生物学概念: 细 胞在缺乏营养和能量供应时,部分细胞质与细胞器被包 裹进一种特异性的双层膜或者多层膜结构的自噬体 (autophagosome)中,形成的自噬体再与溶酶体 第四节 细胞自噬异常与疾病 一、自噬(Autophagy)的定义 – 11962年Ashford等在胰高血糖素处理的小鼠肝细胞中 观察到autophagy – 1963年, De Duve首次提出细胞自噬的生物学概念: 细 胞在缺乏营养和能量供应时,部分细胞质与细胞器被包 裹进一种特异性的双层膜或者多层膜结构的自噬体 (autophagosome)中,形成的自噬体再与溶酶体 (Lysosome)融合形成自噬溶酶体(autolysosome),胞质 和细胞器成分在这里被降解为核苷酸、氨基酸、游离脂 肪酸等小分子物质,这些小分子物质可以被重新利用合 成大分子或者合成ATP。 82 82

二、细胞自噬过程 – 自噬体膜的来源: • 粗面内质网的非核糖体区域 • 高尔基体 • 一种新合成的结构 – 被降解物: • 部分胞浆 • 二、细胞自噬过程 – 自噬体膜的来源: • 粗面内质网的非核糖体区域 • 高尔基体 • 一种新合成的结构 – 被降解物: • 部分胞浆 • 细胞内需降解的细胞器(线粒体) • 细胞内需降解的蛋白质 83

1. 饥饿、氧化应激损伤→自噬体膜脱落,形成 环状分隔膜,包绕在被降解物周围 2. 分隔膜逐渐延伸,将要被降解的胞浆成分完 全包绕形成自噬体(autophagosome) 3. 自噬体通过细胞骨架微管系统运输至溶酶体, 与之融合形成自噬溶酶体(autolysosome), 并降 解其内成分,自噬体膜脱落再循环利用 84 1. 饥饿、氧化应激损伤→自噬体膜脱落,形成 环状分隔膜,包绕在被降解物周围 2. 分隔膜逐渐延伸,将要被降解的胞浆成分完 全包绕形成自噬体(autophagosome) 3. 自噬体通过细胞骨架微管系统运输至溶酶体, 与之融合形成自噬溶酶体(autolysosome), 并降 解其内成分,自噬体膜脱落再循环利用 84

Three autophagic pathways Munz, Annu. Rev. Immunol. 2009 Three autophagic pathways Munz, Annu. Rev. Immunol. 2009

The autophagysome formation in macroautophagy The autophagysome formation in macroautophagy

三、自噬的功能 – 对外源性刺激(包括营养缺乏、细胞密度负荷、低氧、 氧化应激、感染等)的适应性反应:降解产物氨基酸、 核苷酸、游离脂肪酸等可供物质能量循环 – 细胞保持稳定状态的管家机制:调控长寿命蛋白、过 氧化物体、线粒体和内质网的更新 – 参与一定的组织特异性融合 – 一种防御机制: 清除胞质内受损的细胞器、代谢产物, 进 三、自噬的功能 – 对外源性刺激(包括营养缺乏、细胞密度负荷、低氧、 氧化应激、感染等)的适应性反应:降解产物氨基酸、 核苷酸、游离脂肪酸等可供物质能量循环 – 细胞保持稳定状态的管家机制:调控长寿命蛋白、过 氧化物体、线粒体和内质网的更新 – 参与一定的组织特异性融合 – 一种防御机制: 清除胞质内受损的细胞器、代谢产物, 进 行亚细胞水平上的重构, 保护受损的细胞;作为一种细 胞死亡程序诱导细胞主动性死亡 87