ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Марусов Игорь Васильевич доцент кафедры фармакологии

ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Марусов Игорь Васильевич, доцент кафедры фармакологии

определение: воспроизводят или усиливают эффекты ацетилхолина - холиномиметики (+) препятствуют его эффектам – холинолитики или блокаторы (-)

Вегетативная нервная система

Холинергические нервы • Преганглионары - симпатические и парасимпатические • Постганглионары парасимпатические, иннервирующие эффекторные органы • Симпатические нервы, иннервирующие потовые железы и мозговой слой надпочечников • Соматические двигательные нервы • Нейроны ЦНС - кора, ЭПС

Этапы кругооборота ацетилхолина • • • Синтез Депонирование Высвобождение Связывание с рецептором Ферментативное разрушение (ацетилхолинэстераза)

Типы холинорецепторов разделены по чувствительности к растительным алкалоидам – атропину, мускарину, никотину

Amanita muscaria – содержит мускарин (M-агонист)

Nicotiana tabacum – содержит никотин (N-агонист)

Красавка (Atropa belladonna) – содержит атропин (М-антагонист)

Типы холинорецепторов Мускариночувствительные (М 1, М 2, М 3, М 4, М 5) активируются мускарином и блокируются атропином Никотино. Чувствительные (Nn, Nm) активируются низкими концентрациями никотина и блокируются его высокими концентрациями

Внутриклеточные посредники активации холинорецепторов

Распределение М-холинорецепторов М 1 ЦНС Вегетативные ганглии (желудок) Железы Образование ИТФ и ДАГ, повышение содержания внутриклеточного Са++ (повышение функции) М 2 Миокард Открытие калиевых каналов, угнетение аденилатциклазы (снижение функции) М 3 Экзокринные железы Гладкие мышцы (бронхи, ЖКТ, полые органы) Образование ИТФ и ДАГ, повышение содержания внутриклеточного Са++ (повышение функции, спазм) Сосуды (эндотелий, Активация NO синтазы не иннервируемые, (расширение) гладкие мышцы)

N-холинорецепторы • Nn – постганглионарные нейроны • Nm – нервномышечные конечные пластинки скелетных мышц

Общая классификация препаратов Холинергические средства Миметики Прямые Литики Непрямые (антихолинэстеразные) М-литики N-литики M+N-миметики Обратимого д-я Ганглиоблокаторы M-миметики Необратимого д-я Миорелаксанты N-миметики Недеполяризующи Деполяризующие

Характеристика групп препаратов

М и N холиномиметики • • АЦЕТИЛХОЛИН -быстро разрушается КАРБАХОЛ - стоек к ферментативному разрушению, в 100 раз активнее АХ Применение: лечение узкоугольной глаукомы снижение офтальмотонуса, местно, глазные капли; Вутриглазное введение при операциях в офтальмологии

Различия угла передней камеры глаза Закрытоугольная глаукома

Действие холиномиметиков на глаз • • • Сужение зрачка (миоз) Увеличение фильтрационного угла глаза Расширение шлеммова канала (отток ВГЖ) Снижение внутриглазного давления Спазм аккомодации

М холиномиметики • ПИЛОКАРПИН – снижение офтальмотонуса, спазм аккомодации, повышение саливации Высокотоксичен (!) Применение: местно при узкоугольной глаукоме (глазные капли, мазь, пленки); Ксеростомия (стоматология) • АЦЕКЛИДИН (устар. ) - менее токсичен, применяли местно и системно Применение (ранее): Глаукома Атония кишечника и мочевого пузыря Родостимуляция

N- холиномиметики для отвыкания от табакокурения • НИКОРЕТТЕ (никотин, ТТС, ИНГ. ) • НИКОТИНЕЛЛ (никотин, ТТС) • ЦИТИЗИН (ТАБЕКС табл) • ВАРЕНИКЛИН (ЧАМПИКС табл) Лек. формы: таблетки (с. л. ), ттс - пластыри (5, 10, 15 мг), ингаляторы (4 мг)

Уровень никотина в плазме /мл) после замещения никотина (нг Сигарета Жевание табака Никотиновая жевательная резинка 0 30 60 мин 90 120 Никотиновый пластырь 4 8 16 12 час 20 24

Эффективность лекарственных форм никотина и антидепрессанта бупропиона при замещении табакокурения (% за 6 мес) Препарат Плацебо Лечение Пластырь 10 17 Жевательная резинка 17 23 Ингалятор 10 22 Назальный спрей 14 31 Бупропион SR 17 31

Ингибиторы холинэстеразы (антихолинэстеразные средства) Обратимого действия 1. Растительные алкалоиды • ГАЛАНТАМИН 2. Синтетические • НЕОСТИГМИН (ПРОЗЕРИН) • ПИРИДОСТИГМИН (КАЛИМИН) Применение: местно и системно Необратимого действия Фосфорорганические соединения (ФОС) • ФОСФАКОЛ • АРМИН и др. Применение (ранее): только местно при глаукоме

Антихолинэстеразные препараты необратимого действия (гр. ФОС) § Активность фермента восстанавливается за счет нового синтеза § Высокотоксичны - при отравлении вводят реактиваторы холинэстеразы (Дипироксим) и Атропин Ингибитор Фермент SCENE § Как лекарства устарели § Другие представители ФОС – инсектициды, БОВ (нервнопаралитические яды)

Антихолинэстеразные препараты обратимого действия § Активность холинэстеразы восстанавливается через несколько часов § Приемлемая токсичность § Вызывают эффекты активации парасимпатикуса

Эффекты и применение антихолинэстеразных средств Орган Эффект Применение ГЛАЗ Снижение офтальмотонуса «Узкоугольная» глаукома ЖКТ Стимуляция перистальтики и секреции Атония Хронические запоры МОЧЕВОЙ ПУЗЫРЬ, МАТКА Повышение тонуса Атонии Родостимуляция НЕРВНОМЫШЕЧНЫЙ СИНАПС Усиление передачи Повышение тонуса Myastenia gravis Парезы Снятие эффекта конкурентных миорелаксантов

Селективные ингибиторы ацетилхолинэстеразы головного мозга • РИВАСТИГМИН • ДОНЕПЕЗИЛ - ингибируют истинную холинэстеразу в 1000 раз сильнее, чем бутирилхолинэстеразу - применяют при болезни Альцгеймера - уменьшают когнитивный дефицит - снижают образование бета-амилоид прекурсорного протеина Побочные эффекты: ваготония (брадикардия, повышение перистальтики кишечника и. т. п. )

М-холинолитики - группа атропина

Из истории использования красавки Тициан. «Женщина перед зеркалом» (1515), Лувр

Растительные алкалоиды М-холинолитики Растения Красавка - Atropa Belladonnae Белена – Hyosciamus niger Дурман – Datura stramonium Алкалоиды Гиосциамин Крестовник – Senecio platypyllus Платифиллин Атропин (d, l – Гиосциамин) Гиосцин (Скополамин)

Эффекты и применение м-холинолитиков (1) Орган Эффекты Применение Препараты выбора ГЛАЗ Мидриаз, паралич Осмотр глазного дна АТРОПИН аккомодации, Определение рефрак- ТРОПИКАМИД повышение ВГД ции хрусталика ЖКТ Снижение секреции и моторики Язвенная болезнь Спазмы Диагностика ПИРЕНЗЕПИН БЕЛЛАДОННА (экстракт комб. ) АТРОПИН

Эффекты и применение м-холинолитиков (2) Орган Эффекты Применение Препараты выбора БРОНХИ Расширение, снижение секреции слизи Бронхиальная астма Диагностика (бронхоскопия) ИПРАТРОПИЙ ТИОТРОПИЙ АТРОПИН Колики (почечная, желчная) АТРОПИН ПЛАТИФИЛЛИН ПОЛЫЕ Снижение ОРГАНЫ тонуса СЕРДЦЕ Тахикардия, Синусовая брадиблок эффектов кардия, блокады. вагуса Премедикация (!) АТРОПИН ЦНС Устранение Паркинсонизм тремора (ЭПС) (нейролептический) ЦИКЛОДОЛ

Ганглиоблокаторы • АЗАМЕТОНИЯ БРОМИД (ПЕНТАМИН)

Миорелаксанты Антидеполяризующего д-я ТУБОКУРАРИН ДИПЛАЦИН ПИПЕКУРОНИЙ Деполяризующего д-я ДИТИЛИН (СУКСАМЕТОНИЙ) Смешанного д-я ДИОКСОНИЙ

Сравнительная характеристика миорелаксантов Недеполяризующие • Расслабление мышц в одну фазу • Сильнее расслабляют дыхательные мышцы, чем, мышцы конечностей • Длительность - 30 -60 мин • Антихолинэстеразные средства уменьшают эффект Деполяризующие • 1 -я фаза - фибрилляция мышц, 2 -я фаза релаксация • Слабее расслабляют дыхательные мышцы, чем мышцы конечностей • Длительность - 6 -20 мин • Антихолинэстеразные средства не уменьшают эффект

Ингибиторы высвобождения ацетилхолина в двигательных нервах Ботулинический токсин типа A (БОТОКС) - Проникает в окончание мотонейрона - Протеаза для синаптосомально-связанного протеина (SNAP -25), блок экзоцитоза ацетилхолина, денервация и расслабление мышцы на 4 -6 мес Показания: блефароспазм, локальный мышечный спазм (в т. ч. при ДЦП), кривошя, гипергидроз Побочные эффекты: слабость, распространение д-я на соседние группы мышц

Спасибо за внимание! Вопросы?