Введение в фармакологию Местноанестезирующие средства Лекция Градация

Введение в фармакологию Местноанестезирующие средства Лекция

Градация наук На предыдущих курсах Вы изучали общебиологические дисциплины: Анатомию, Гистологию, Физиологию, Биохимию. С этого учебного года и в последующем Вы начнете изучать клинические (медицинские) дисциплины, такие как: Пропедевтику внутренних болезней, Общую хирургию, Детские болезни и др.

Фармакология вместе с Общей патологией относятся к разряду медико-биологических наук. Итак, фармакология – это наука о действие химических веществ на структуры и функции любого живого организма. Фармакология подразделяется на: Фармакологию растений – фитофармакологию, Фармакологию животных – ветеринарную фармакологию, Фармакологию человека – медицинскую фармакологию.

Медицинская фармакология Медицинская фармакология, в свою очередь, делится на: основную (базовою) фармакологию и клиническую фармакологию, которую Вы будете изучать на старших курсах. Базовая фармакология – медикобиологическая наука, которая изучает действие лекарственных веществ на организм человека и возможное их использование для лечения и профилактики заболеваний.

Лекарственное вещество Предмет изучения базовой фармакологии – лекарственное вещество (лекарство), т. е. химическое вещество, обладающее фармакологической активностью (изменение функций органов или жизнедеятельности возбудителей болезней), толерантностью и низкой токсичностью и разрешенное органами здравоохранения для медицинского использования. Лекарственные вещества неоднородны. Прежде всего их делят на фармакотерапевтические и химиотерапевтические средства.

Лекарственные вещества Фармакотерапвтические средства – лекарства, которые изменяют функции органов и систем и коррегируют нарушенные болезнью их функции. Например, нитроглицерин ослабляет гипоксию миокарда и используется для лечения ИБС. Химиотерапевтическое средство – лекарственное вещество, которое практически не изменяет функции органов и систем человека, но губительно влияет на жизнедеятельность возбудителей заболеваний. Например, сульфадиметоксин прекращает рост и размножение кокков и палочек, вызывающих бронхит, но на организм человека существенного влияния не оказывает.

Фармакологический эффект Использование лекарств для лечения заболеваний подразумевает изменения в течение болезни. Вызываемые лекарственным веществом изменения функций клеток, органов и систем организма называют фармакологическим эффектом (действием лекарства). Любое лекарственное вещество вызывает несколько эффектов. Поэтому необходимо классифицировать эффекты.

Виды эффектов Прежде всего, различают главный и побочный эффекты. Главный эффект – это те изменения деятельности органов и систем, которые вызывает лекарство и которые необходимы для лечения данного заболевания. Побочный эффект – изменения, сопутствующие главному эффекту. Будет ли тот или иной эффект главным или побочным определяется характером болезни. Например, лекарство хингамин вызывает два эффекта: губительно действует на малярийного плазмодия и угнетает реакции гуморального иммунитета у человека. При малярии главным эффектом будет противопротозойный, а при ревматизме – иммунодепрессивный.

Виды эффектов Далее эффекты ( действие) лекарств различают по локализации. Существует местное и резорбтивное действие лекарственных веществ. Местное действие – те изменения, которые возникают в месте нанесения (аппликации) лекарственных веществ. Например, нанесение скипидара в виде мази вызывает в данном участке кожи покраснение, отек, повышение температуры, ощущение жжения. Зачастую, лекарствам, обладающим местным действием, присуще рефлекторное действие. Например, эфир для наркоза раздражает слизистую носоглотки и вызывает рефлекторное уменьшение частоты дыхания и сердечных сокращений.

Виды эффектов Резорбтивное действие – это те изменения, которые возникают после всасывания лекарства в системный кровоток. Например, нитроглицерин всасывается слизистой полости рта, попадает в кровоток и расширяет коронарные сосуды и уменьшает выполняемую сердцем работу.

Виды эффектов По характеру изменения функций органов и систем различают действие (эффект) – возбуждающее, угнетающее, парализующее, тонизирующее и седативное. При возбуждающем действии функция органа возрастает по отношению к нормальной. Например, адреналин увеличивает частоту сердечных сокращений от 70 до 120 мин-1. Угнетающее действие проявляется снижением функции органа ниже нормы. Например, прозерин уменьшает частоту сердечных сокращений от 70 до 40 мин-1.

Виды эффектов Парализующее действие подразумевает полное прекращение функции органа. Например, вызываемый фторотаном хирургический наркоз это обратимый паралич ЦНС. Тонизирующее действие восстанавливает до нормы сниженную функцию органа. Например, мезатон при коллапсе сниженное АД (90/60 мм рт ст) восстанавливает до нормального уровня – 120/80 мм рт ст. Седативное действие подразумевает нормализацию повышенной функции органа. Например, эналаприл при гипертонической болезни снижает до нормы повышенное (150/100 мм рт ст) АД.

Виды эффектов Различают действие прямое и косвенное. Прямое действие наблюдают тогда, когда лекарство действует на клетки данного органа и меняет его активность. Если же лекарство действует на другой орган, функционально связанный с данным органом, и меняет функцию данного органа, в этом случае говорят о косвенном действии. Например, ардуан и фторотан понижают тонус скелетных мышц. Но ардуан действует на волокна скелетных мышц (прямое действие), а фторотан угнетает спинальные мотонейроны, связанные с мышцами соматическими нервами (косвенное действие).

ПФР Любой фармакологический эффект порождается первичной фармакологической реакцией. Первичная фармакологическая реакция (ПФР) – это взаимодействие молекулы лекарственного вещества с функционально значимой молекулой организма. Это событие реализуется на молекулярном уровне и приводит к изменению функции клеточной органелы, клетки, органа, т. е. так возникает любой фармакологический эффект.

Виды ПФР Различают два типа первичных фармакологических реакци (ПФР): ПФР фазного типа, которая характерна для лекарств, обладающих низкой химической активность; существо этой ПФР сводится к растворению лекарства в какой-то среде или фазе организма (плазма крови, первичная моча, липидный матрикс мембран) и изменению их свойств; ПФР молекулярного типа – в этом случае молекула лекарственного вещества образует разнообразные химические связи с функционально значимой молекулой организма и изменяет структуру (конформацию) макромолекул, что и порождает фармакологически эффект. l

Молекулярные мишени действия лекарств. Ферменты Функциoнально значимые молекулы организма (молекулярный субстрат действия лекарств) представлены в основном белковыми макромолекулами. К их числу относят: ферменты, ионные каналы, мембранные и цитоплазматические рецепторы, транспортеры, белки цитоскелета. Лекарства изредка повышают, но гораздо чаще угнетают активность ферментов. Например, прозерин снижает активность ацетилхолинэстеразы, повышает концентрацию ацетилхолина в синапсах и усиливает влияние нервов на органы.

Ионные каналы – белки клеточных мембран, которые обеспечивают трансмембранный транспорт ионов по градиенту концентраций. По способу управления проводимостью различают потенциалозависимые (п/з) и хемоуправляемые (рецепторы) ионные каналы. Любой п/з канал существует в трех состояниях: исходное (непроводящее), активированное (проводящее) и инактивированное (непроводящее). Лекарства могут облегчать или затруднять и активацию и инактивацию канала, либо блокировать его ионпроводящую пору. Например, новокаин усиливает инактивацию натриевых каналов, а верапамил блокирует ион-проводящую пору кальциевого канала.

Рецепторы чаще мембранные гликопротеины, которые взаимодействуют с сигнальными молекулами (медиаторами, гормонами, биорегуляторами) и изменяют функции клеток. Различают рецепторы канального типа, которые изменяют ионную проводимость мембран, мембранный потенциал и возбудимость клеток. Другой тип рецепторов – метаботропные способствуют образованию вторичных посредников, активации протеинкиназ и изменению функций клеток. Существуют и другие типы рецепторов. Лекарства подобно естественным сигнальным молекулам могут активировать рецепторы (агонисты или миметики), могут конкурентно или неконкурентно блокировать рецепторы (блокаторы).

Транспортеры мембранные белки, которые обеспечивают трансмембранное перемещение ионов или метаболитов против градиента концентраций, с затратой энергии, запасенной в макроэргах или градиенте концентраций. Лекарства могут активировать, либо ингибировать активность транспортеров. Например, инсулин стимулирует активность транспортера глюкозы в различных клетках, а сердечные гликозиды угнетают активность Nа/К-АТФазы в мембранах миокардиоцитов.

Условия, определяющие ПФР Два условия определяют ПФР: а) сродство молекулы лекарства (способность образовывать разнообразные химические связи) к функционально значимой молекуле организма; б) концентрация лекарственного вещества вблизи функционально значимых молекул ( в биофазе).

Фармакокинетика. Всасывание Концентрация лекарственного вещества в биофазе определяется фармакокинетическими процессами. К их числу относят: всасывание, распределение, элиминация. Всасывание – перемещение лекарства из места введения в системный кровоток (кровеносные капилляры). Движущая сила этого перемещения – разность концентраций лекарства в месте введения и в капиллярах, т. е. диффузия.

Всасывание Скорость и полнота всасывания определяются растворимостью и путями введения лекарств. Лучше и быстрее всасываются липофильные, хуже гидрофильные неполярные и особенно полярные лекарственные вещества. Пути введения делят на энтеральные (через желудочно-кишечный тракт) и парэнтеральные (ингаляционный, через неповрежденную кожу и слизистые, инъекционный – подкожный, внутримышечный и внутривенный).

Всасывание Если скорость развития эффекта определяется только всасывнием, то наиболее быстро изменения возникают при ингаляционном (1 – 2 мин) и внутривенном (5 – 10 мин) путях введения. Относительно быстро фармакологический эффект развивается при сублингвальном (10 – 15 мин) и подкожном и внутримышечном (20 – 30 мин) путях введения. Наиболее медленно (40 – 180 мин) фармакологический эффект развивается при введении лекарств внутрь и через прямую кишку.

Распределение – это перемещение лекарственных веществ из кровеносных капилляров во внеклеточную жидкость и иногда внутрь клеток. Движущие силы распределения – гидростатическое давление внутри капилляра и фильтрация жидкости и растворенных в ней веществ через стенку капилляра.

Распределение лекарств тем интенсивнее, чем выше гидростатическое давление, чем меньше геометрический размер молекулы лекарства и чем меньше оно связывается с белками плазмы крови, в первую очередь с альбуминами. Очевидно, что распределение может модулировать скорость развития фармакологического эффекта, которое определяется всасыванием. Например, при назначении внутрь дигитоксина фармакологический эффект развивается не через 40 – 180 мин, а через 48 – 72 часа, поскольку дигитоксин интенсивно связывается с альбуминами, которые не фильтруются через стенку капилляра.

Элиминация – процессы, приводящие к снижению концентрации лекарственных веществ в плазме крови, во внеклеточной жидкости и вблизи функционально значимых молекул. Элиминация это совокупность биотрансформации и выведения лекарств. Существо биотрансформации – изменение химической структуры лекарства в организме человека. Различают метаболическую биотрансформацию, при которой происходит разрушение молекулы лекарства за счет окисления, гидролиза, деметилирования и т. п.

Элиминация При синтетической биотрансформации увеличиваются размеры молекулы лекарства благодаря реакциям ацетилирования, метилирования, конъюгации. Процессы биотрансформации протекают в гепатоцитах. Основное направление процессов биотрансформации – снижение активности лекарств и увеличение растворимости в воде.

Элиминация Выведение лекарств осуществляется в основном тремя путями: гидрофильные лекарства и их метаболиты выводятся через почки с мочой. Липофильные лекарства (метаболиты) после фильтрации в почках подвергаются реабсорбции и возвращаются в кровоток, поэтому основной путь их выведения с желчью через кишечник. Газообразные метаболиты (СО 2, NO 2 и др. ) выводятся через дыхательные пути.

Элиминация Процессы элиминации определяют продолжительность действия лекарственных веществ и, следовательно кратность их назначения. Важный фармакокинетический параметр – время (период) полуэлиминации. Это отрезок времени, за который концентрация лекарства в плазме крови уменьшается наполовину. Продолжительность действия лекарств обычно составляет четыре периода полуэлиминации. Например, если период полуэлиминации лекарства равен 2 часам, то продолжительность его действия – 8 часов, а кратность назначения 3 раза в сутки.

Факторы, влияющие на действие лекарств Помимо первичной фармакологической реакции и фармакокинетических процессов ряд факторов влияет на фармакологические эффекты. К их числу относят: доза (количество) лекарства, возраст человека, индивидуальная чувствительность к лекарству, явления, наблюдаемые при повторных введениях; явления, наблюдаемые при совместном применении лекарственных веществ.

Как учить фармакологию В дальнейшем на лекциях и практических занятиях мы будем осуществлять фармакологическую характеристику группы (групп) лекарственных веществ. Фармакологическая характеристика включает следующие моменты. Определение группы – ее важнейшие свойства и отличия от смежных групп. Классификация (химическая или клиническая) и препараты, входящие в группу. Эффекты, вызываемые данной группой лекарств. Механизм (природа) эффектов, характеризуемый на молекулярном, клеточном и системном (органном) уровнях. Показания к назначению – перечень болезней, при которых используется данная группа. Важнейшие побочные эффекты.

Частная фармакология Изложение курса частной фармакологии мы начнем с раздела Фармакология периферической нервной системы В этот раздел входят две группы лекарств, действующих на афферентные и эфферентные нервы.

Фармакология афферентных нервов Сегодня мы займемся лекарствами, действующими на афферентные нервы. К их числу относят адсорбирующие, обволакивающие, вяжущие, местноанестезирующие и раздражающие средства. Из этого набора мы рассмотрим только четвертую группу.

Местные анестетики Местноанестезирующие средства – это лекарственные вещества, угнетающие или парализующие чувствительные нервы и их окончания, которые при нанесении на кожу и слизистые ослабляют или выключают разные виды чувствительности.

Классификация. Препараты По химическому строению местные анестетики делят на две группы. В первую группу – сложные эфиры относят: Anaesthesinum, Novocainum, Dicainum. Во вторую группу – анилиды относят: Articainum. Lidocaini hydrochloridum.

Фармакокинетика Обладая сходными эффектами, сложные эфиры и анилиды различаются фармакокинетическим параметром элиминацией. Сложные эфиры интенсивно разрушаются ферментами тканевыми эстеразами и их продолжительность действия составляет от 20 до 60 мин. Анилиды гораздо более резистентны к действию эстераз, медленнее биотрансформируются и их действие продолжается 1 – 4 часа.

Эффекты Местные анестетики в терапевтических дозах при контакте с тканями полностью выключают болевую и температурную чувствительность, ослабляют тактильную чувствительность и практически не влияют на глубокую (кинестетическую) чувствительность.

Механизм действия Неодинаковое влияние местных анестетиков на разные виды чувствительности связывают с различиями строения афферентных нервов. Нерв состоит из осевого цилиндра (проводника) и миелиновой оболочки (изоляционное покрытие). Нервы, несущие разные виды чувствительности, различаются толщиной миелиновой оболочки, которая наименьшая у ноцицептивных (несущих боль) и максимальная у передающих глубокую чувствительность нервов. Поскольку анестетики действуют на осевой цилиндр, миелиновая оболочка препятствует влиянию лекарства на проводник тем сильнее, чем она толще.

Функции чувствительных нервов Для понимания механизма действия местных анестетиков необходимо вспомнить физиологию чувствительных нервов. Их основная функция перенос информации от органов и тканей в ЦНС. Расположенные в коже и слизистых оболочках окончания чувствительных нервов ( «рецепторы» ) преобразуют специфический раздражитель – прикосновение, изменения температуры, повреждение тканей в локальный нервный процесс – деполяризацию мембраны «рецептора» .

Функции чувствительных нервов Если деполяризация достигает критического уровня (КУД), возникает потенциал действия, который бездекрементно распространяется от окончания нерва до второй пластины заднего рога спинного мозга, а далее через ряд синаптических контактов в чувствительные зоны коры, где поток потенциалов действия трансформируется в ощущение (боль, тепло или холод, прикосновение и т. п. ).

Механизм действия Первичная фармакологическая реакция для местных анестетиков – их взаимодействие с потенциалозависимыми (п/з) натриевыми каналами в мембранах осевых цилиндров чувствительных нервов.

Механизм действия

Механизм действия ПФР - местные анестетики, проникают через цитоплазматическую мембрану нерва и после связывания с 4 -м трансмембранным блоком фиксируют канал в непроводящем инактивированном состоянии на 20 – 240 мин. На клеточном уровне в связи с тем, что большая часть натриевых каналов находятся в непроводящем инактивированном состоянии, нарушается генерация и проведение потенциалов действия (возбуждения). Это приводит к угнетению или параличу чувствительных нервов. На органном уровне уменьшается поступление в сенсорные зоны коры афферентной информации и ослабляются или исчезают ощущения боли, тепла, холода, прикосновения и т. п.

Показания к назначению Местноанестезирующие средства используются преимущественно для обезболивания, которое достигается различными видами местной анестезии. При терминальной (поверхностной) анестезии местный анестетик воздействует на окончания ( «рецепторы» ) чувствительных нервов, вызывая их паралич. Для этого вида местной анестезии используют анестезин, дикаин, лидокаин. Этот вид анестезии используют для обезболивания слизистых бронхов, пищевода, носоглотки, миндалин, для уменьшения зуда кожи.

Показания к назначению При инфильтрационной анестезии происходит послойное пропитывание раствором местного анестетика тканей (кожа, подкожно-жировая клетчатка, фасции, мышцы и т. д. ) для того, чтобы вскрыть глубокий гнойник, добраться до внутреннего органа и т. п. Для инфильтрационной анестезии используют новокаин и лидокаин. При проводниковой анестезии раствор местного анестетика подводят к смешанному нерву для того, чтобы вызвать паралич проходящих в его составе чувствительных (в первую очередь болевых) нервов и добиться обезболивания участка органа, иннервируемого данным нервом. Для этой цели используют также новокаин и лидокаин.

Показания к назначению Для обезболивания более обширного участка тела (тазовые органы, промежность, нижние конечности) используется спинномозговая анестезия, при которой анестетик действует на разные участки относительно оболочек спинного мозга дорсальных корешков. В этом случае используют лидокаин или дикаин. При повреждениях грудной клетки для подавления патологических рефлексов, связанных с возбуждением афферентных волокон блуждающего и симпатического нервов, используют шейную ваго-симпатическую блокаду, при которой растворы лидокаина или новокаина подводят к проходящим на шее участкам блуждающего и симпатического нервов.

Резорбтивное действие После всасывания в кровь местные анестетики могут оказывать резорбтивное действие, которое проявляется угнетением ЦНС и повышением порога возникновения судорог, угнетением вегетативных ганглиев, снижением системного артериального давления. Кокаин, напротив, возбуждает ЦНС, усиливает положительные эмоции и вызывает развитие зависимости. В настоящее время способность лидокаина понижать возбудимость и проводимость сердца используется для лече-ния некоторых форм сердечных аритмий.