Врожденный иммунитет: на стыке наук С. А.

  • Размер: 3.7 Mегабайта
  • Количество слайдов: 30

Описание презентации Врожденный иммунитет: на стыке наук С. А. по слайдам

Врожденный иммунитет:  на стыке наук С. А. НЕДОСПАСОВ Институт Молекулярной Биологии им.  В. А.Врожденный иммунитет: на стыке наук С. А. НЕДОСПАСОВ Институт Молекулярной Биологии им. В. А. Энгельгардта РАН Институт Физико-химической биологии им. А. Н. Белозерского МГУ

Скопление фагоцитов в личинке морской звезды вокруг занозы Мечников Илья Ильич (родился в 1845 г. подСкопление фагоцитов в личинке морской звезды вокруг занозы Мечников Илья Ильич (родился в 1845 г. под Харьковом, умер в 1916 г. в Париже) Нобелевская премия по физиологии и медицине 1908 г.

1. Защищает все виды живых существ,  в то время как адаптивный иммунитет есть только у1. Защищает все виды живых существ, в то время как адаптивный иммунитет есть только у высших позвоночных. 2. Является и главной системой (сенсором) распознавания «чужого» (например, заражения патогенами), и первой линией защиты. 3. Кодируется относительно небольшим числом генов, которые не могут увеличивать разнообразия рецепторов с помощью соматических перестроек (как это происходит в адаптивном иммунитете). 4. Из-за ограниченности числа генов рецепторы (сенсоры) распознают не индивидуальный патоген, а целые классы патогенов. Важные факты про врожденный иммунитет

Christiane Nusslein-Volhar d Нобелевская премия по физиологии и медицине 1995 г. Christiane Nusslein-Volhar d Нобелевская премия по физиологии и медицине 1995 г.

Мухи без гена Toll зарастают грибками и погибают Lemaitre B, Nicolas E, Michaut L, Reichhart JM,Мухи без гена Toll зарастают грибками и погибают Lemaitre B, Nicolas E, Michaut L, Reichhart JM, Hoffmann JA. Cell, 1996, 20: 973 -83 Jules Hoffmann Président de l’Académie des Sciences Иностранный член РАН

Чарльз Дженуэй (1943 -2003) и Руслан Меджитов Чарльз Дженуэй (1943 -2003) и Руслан Меджитов

TLR 4 ЛПС,  Г - бактерии MD-2 TLR семейство и его лиганды у человека иTLR 4 ЛПС, Г — бактерии MD-2 TLR семейство и его лиганды у человека и мыши Флагелин TLR 5 TLR 2 TLR 1 Липопептиды TLR 2 TLR 6 ЛТК, Г + бактерии , грибки, микоплазма TLR 7 ss. RNAds. RNATLR 3 TLR 9 Cp. G DNAЭндосома NF- B IRF Гены медиаторов, включая ФНОАдаптерные белки (My. D 88, Trif) Профилин TLR 11 Сигнальные киназы Все бактерии

Парадокс эволюции  TLR семейства Грибки Г +  бактерии Pelle Tube. My. D 88 DDПарадокс эволюции TLR семейства Грибки Г + бактерии Pelle Tube. My. D 88 DD DDDD NF- B /DIFI- B/ CACTUS ? Защитные пептиды Сенсоры микробов. Spaetzle Toll 9 Toll 318 W Toll 4 Toll 6 Toll 8 Toll 5 Toll

1.  Принципиально разные стратегии распознавания:  во врожденном - рецептор узнает инвариантные химические структуры целого1. Принципиально разные стратегии распознавания: во врожденном — рецептор узнает инвариантные химические структуры целого класса патогенов в адаптивном – генерируется набор рецепторов со случайной специфичностью, которые потом отбираются. 2. За каждую из двух ветвей иммунитета, в первом приближении, отвечают разные виды клеток иммунной системы (иммуноцитов). Клетки адаптивного иммунитета — Т и В лимфоциты (а также NKT клетки). Клетки врожденного иммунитета – макрофаги (наши главные фагоциты!), нейтрофилы , дендритные клетки, NK -клетки. Дополнительные факты про врожденный иммунитет

O OPO H O O OO H N H H 3 C O O HO HO OPO H O O OO H N H H 3 C O O HO H 3 C O O N H OO O H 3 CH O O P O HO O O OPO H O O OO H N H H 3 C O O HO H 3 C O O H N H OO O H 3 C H O H 3 C O P O HO OЛипид А E. coli Липид А Rhodobacter Sphaeroides Патогенный Непатогенный. Структура TLR 4 — связывающих фрагментов ЛПС ( «липиды А» ) различных Г — бактерий

O OPO H O O OO C H 3 N H H 3 C O OO OPO H O O OO C H 3 N H H 3 C O O H 3 C O C H 3 N H H O O P O HO O O H 3 CERITORAN – синтетический аналог непатогенного липида А LPS R. sphaeroides. Является мощным антагонистом TLR 4 -MD-2 ; находится в III фазе клинических испытаний при тяжелом сепсисе. Структура комплекса LPS-MD-2 -TLR 4 Kim et al, Cell 130, 906– 917,

Углеводный скелет (генциобиоза) Липидная часть. Полиглицерофосфатный эфир. Структура липотейхоевых кислот из клеточных стенок Г + бактерийУглеводный скелет (генциобиоза) Липидная часть. Полиглицерофосфатный эфир. Структура липотейхоевых кислот из клеточных стенок Г + бактерий – лигандов TLR 1/2 O O O HO H H OOP O O O R 2 O O R 4 OO R 3 OOP O O O H O R 1 n O H C 1 4 — C 1 9 a l k y l sn = 4 5 —

Локализация главных сенсоров и рецепторов врожденного иммунитета:  TLRs и NLRs Один из результатов активации NLRЛокализация главных сенсоров и рецепторов врожденного иммунитета: TLRs и NLRs Один из результатов активации NLR рецепторов – продукция ИЛ-1, который сам запускает каскад, подобный TLR Механизм, позволяющий избежать узнавания своей ДНК и РНК, — компартментализация

1. Неприродные химические соединения могут распознаваться рецепторами врожденного иммунитета,  являясь их активаторами (агонистами) или блокаторами1. Неприродные химические соединения могут распознаваться рецепторами врожденного иммунитета, являясь их активаторами (агонистами) или блокаторами (антагонистами). 2. Осмысленные манипуляции с системой врожденного иммунитета будут иметь возрастающее практическое значение для медицины. 3. Значительная часть рекламируемых иммуностимуляторов относятся к природным или неприродным лигандам рецепторов врожденного иммунитета. Применять их надо с большой осторожностью и умом (главное, чтобы не вредили). Дополнительные соображения про врожденный иммунитет

Марио Капекки Нобелевская премия по физиологии и медицине 2007 г. Марио Капекки Нобелевская премия по физиологии и медицине 2007 г.

Ligand TLR ( PRR) NF B TNFR NF B JNK Caspases TNFРецепторы врожденного иммунитета активируют ФакторLigand TLR ( PRR) NF B TNFR NF B JNK Caspases TNFРецепторы врожденного иммунитета активируют Фактор Некроза Опухолей (один из иммуномодуляторных цитокинов)

Лиганды, рецепторы и адапторы ФНО - тримеры  TNF LT  TNFR 1 LT TNFR 1Лиганды, рецепторы и адапторы ФНО — тримеры TNF LT TNFR 1 LT TNFR 1 TRAF 3 TNFR 1 TNFR 1 LT TR

A. Гранулемы образуются вокруг клеток,  зараженных бактериями, инкапсулируя их в составе стабильной структуры. В составA. Гранулемы образуются вокруг клеток, зараженных бактериями, инкапсулируя их в составе стабильной структуры. В состав гранулем входят макрофаги, Т клетки и клетки стромы. B. Вокруг «ядра» гранулемы, образованного зараженными макрофагами, находится слой незараженных макрофагов и T клеток. C. ФНО, продуцируемый Т клетками, необходим для активации макрофагов, а также – неизвестным образом – для поддержания целостности гранулем. D. Блокировка ФНО в ходе терапии может разрушить гранулемы, позволяя микобактериям выйти из зараженных клеток и начать размножаться. Adapted from S. Ehlers Ann Rheum Dis 2003; 62: 37 Одна из физиологических функций ФНО – защита от бактерий (в т. ч. от M. tuberculosis ) через образование гранулем

A. Macrophage-derived TNF acts as a costimulus for T cells.  B. T cell–derived TNF primesA. Macrophage-derived TNF acts as a costimulus for T cells. B. T cell–derived TNF primes macrophages for mycobactericidal activity. C. Macrophage and T cell–derived TNF, together with IFN-g and chemokines, induces recruitment and organized accumulation of mononuclear cells into highly structured granulomas. TNF and IFN-g also regulate excessive inflammation by inducing apoptosis of T cells. D. Anti-TNF therapy results in granuloma breakdown and dissemination of mycobacteria. Adapted from S. Ehlers Ann Rheum Dis 2003; 62: 37 Одна из физиологических функций ФНО – защита от бактерий (в т. ч. от M. tuberculosis ) через образование гранулем Egen et al Immunity

Удивительно высокая подвижность Т клеток во внешних слоях гранулем Удивительно высокая подвижность Т клеток во внешних слоях гранулем

Панель мышей с кондиционной инактивацией гена ФНО Мышь с модифицированным геном ФНО lox. P X МышиПанель мышей с кондиционной инактивацией гена ФНО Мышь с модифицированным геном ФНО lox. P X Мыши к кондиционным нокаутом X = Т лимфоциты. Трансгенные мыши, обеспечивающие контролируемую делецию гена ФНО CD 4 -Cre = B лимфоциты X CD 19 -Cre Mx-Cre =MLys-Cre = Макрофаги и нейтрофилы X lox. PTNF Индуцибельная делеция

i. TN F+Макрофаги и нейтрофилы – главные источники системного ФНО S urvival,  020406080100 0 5i. TN F+Макрофаги и нейтрофилы – главные источники системного ФНО S urvival, % 020406080100 0 5 20 Hours 40 WT, i. TNF -, T-TNF, B-TNFTNF KO, MN-TNF, i. TNF+ 012345 M N -TN F B -TN F, T-TN F K O Ф Н О , ng/m l Концентрация ФНО в крови после инъекции ЛПС Токсичность к ЛПС /D-gal (модель острого септического шока) W T, i. TN F-

ФНО критическим образом нужен для защиты от туберкулеза, причем его источники – как макрофаги, так иФНО критическим образом нужен для защиты от туберкулеза, причем его источники – как макрофаги, так и Т лимфоциты. 020406080100 0 Дни после заражения. В ы ж и в аем о сть , % WT T-TNF KO MN-TNF KO 20 40 60 80 100 TNF KO

Блокировка ФНО :  лекарства*  Лекарство  Структура Болезни Ремикейд / infliximab Химерные моноклональные антителаБлокировка ФНО : лекарства* Лекарство Структура Болезни Ремикейд / infliximab Химерные моноклональные антитела против ФНО человека Ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева, болезнь Крона, псориаз Энбрел / etanercept Димер растворимого рецептора p 75 ФНО, «сфьюженного» с Ig. G человека Ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева Хумира / adalimumab Полностью гуманизованные моноклональные антитела против ФНО Ревматоидный артрит болезнь Бехтерева, болезнь Крона *Примерная стоимость курса лечения в Европе – 15 тыс Евро в год

Блокировка ФНО (индуцибельная делеция гена) замедляет развитие экспериментального артрита WT i-TNF + poly. ICTNF KO 00.Блокировка ФНО (индуцибельная делеция гена) замедляет развитие экспериментального артрита WT i-TNF + poly. ICTNF KO 00. 25 0. 50. 75 Change in paw thickness, m m

Блокировка ФНО с помощью индуцибельной делеции гена или с помощью блокаторов в  «гуманизованных» мышах разрушаетБлокировка ФНО с помощью индуцибельной делеции гена или с помощью блокаторов в «гуманизованных» мышах разрушает врожденную защиту против бактерий Доза бактерий Listeri а 2 x 10 4 cfu / мышь, внутривенно 020406080100 0 2 4 6 8 Дни после заражения. В ы живаем ость, % i. TNF + poly. IC TNF KO i. TNF (naïve) Hum. TNF Tg (mus. TNF/LT) + Remicade Hum. TNF Tg (mus. TNF/LT) + Remicade

 «вредные» свойства «полезные» свойства Структура лимфоидных органов Врожденная  защита организма Системная токсичность Аутоиммунитет «вредные» «вредные» свойства «полезные» свойства Структура лимфоидных органов Врожденная защита организма Системная токсичность Аутоиммунитет «вредные» свойства «полезные» свойства Структура лимфоидных органов Врожденная защита организма Системная токсичность Аутоиммунитет. Баланс «полезных» и «вредных» свойств ФНО Что произойдет при системном блокировании ФНО у больных (препараты Infliximab, Etanercept )? — Инфекции (ТБ), лимфомы

Благодарности Р. Меджитов Ж. Хоффманн Д. В. Купраш С. Гривенников А. Кучмий П. Белоусов Т. АчельдиеваБлагодарности Р. Меджитов Ж. Хоффманн Д. В. Купраш С. Гривенников А. Кучмий П. Белоусов Т. Ачельдиева www. oncoimmunology. ru sergei. nedospasov@gmail. com