Таргетная терапия РМЖ Студентка 6 курса Первого МГМУ

Скачать презентацию Таргетная терапия РМЖ Студентка 6 курса Первого МГМУ Скачать презентацию Таргетная терапия РМЖ Студентка 6 курса Первого МГМУ

targetnaya_terapiya_rmgh.pptx

  • Размер: 3.9 Мб
  • Автор:
  • Количество слайдов: 32

Описание презентации Таргетная терапия РМЖ Студентка 6 курса Первого МГМУ по слайдам

Таргетная терапия РМЖ Студентка 6 курса Первого МГМУ им. И. М.  Сеченова КварианташвилиТаргетная терапия РМЖ Студентка 6 курса Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Кварианташвили Элена

Биологические особенности опухоли Содержание рецепторов эстрогена и прогестерона Экспрессия HER 2 Степень злокачественности (пролиферативныйБиологические особенности опухоли Содержание рецепторов эстрогена и прогестерона Экспрессия HER 2 Степень злокачественности (пролиферативный индекс Ki 67) Степень распространенности (стадия заболевания) Возраст пациентки Гормональный статус (функция яичников)

Гены предрасположенности к РМЖ   Гены предрасположенности к РМЖ

Гены BRCA 1 и BRCA 2 Половина всех доминантно наследуемых случаев РМЖ В 10Гены BRCA 1 и BRCA 2 Половина всех доминантно наследуемых случаев РМЖ В 10 -30 раз повышает риск РМЖ (85% — риск в течение жизни) Кодируют белки, участвующие в работе систем репарации, подавляют транскрипционную активность рецепторов эстрогенов и регулируют дифференцировку (гены-супрессоры)

BRCA 1 РМЖ у молодых женщин Агрессивное течение Высокая степень пролиферации Признаки базальноклеточного ракаBRCA 1 РМЖ у молодых женщин Агрессивное течение Высокая степень пролиферации Признаки базальноклеточного рака (тройной негативный РМЖ) BRCA 2 В более позднем возрасте Медленное течение Наличие РЭ и РП

Соматические мутации при РМЖ 90 РМЖ – спорадическое происхождение 50 -80 соматических мутаций (Соматические мутации при РМЖ 90% РМЖ – спорадическое происхождение 50 -80 соматических мутаций ( «пассажирские» и «драйверные» ) в опухолевых клетках типичного РМЖ Наиболее частые мутации: TP 53, CDH 1, PI 3 K, CCND 1, PTEN, AKT, TGFB 1, EGFR, RAS Амплификация HER 2, CCND 1, MYC Эпигеномные изменения

Белки и сигнальные пути как терапевтические мишени Сигнальный путь эстрогенов Рецепторы андрогенов – экспрессияБелки и сигнальные пути как терапевтические мишени Сигнальный путь эстрогенов Рецепторы андрогенов – экспрессия повышена в HER 2 — позитивном РМЖ (активация сигнальных путей Wnt и HER 2) Сигнальные пути факторов роста 1) HER 2: нарушение контроля клеточного цикла в G 1/S(повышение активности циклинов D 1, E, Cdk 6, деградация p 27), ангиогенез 2) IGF-IR: активация ряда онкогенных киназ, резистентность к анти-HER 2 и HER 1 терапии 3) PI 3 K/AKT/m. TOR: регуляция нескольких сигнальных путей, синтеза белка, пролиферация, неоангиогенез, резистентность к трастузумабу ) VEGF-

Молекулярно - биологическая классификация РМЖ Молекулярный подтип Клинико-патологичес кое определение Примечание Люминальный А НаличиеМолекулярно — биологическая классификация РМЖ Молекулярный подтип Клинико-патологичес кое определение Примечание Люминальный А Наличие всех факторов: • РЭ и РП положительные • HER 2 отрицательный • Ki 67<20% • показатель низкого риска рецидива при мультигенном анализе (если доступен) Умеренная или высокая экспрессия РП может служить дополни- тельным суррогатным признаком принадлежности опухоли к люми- нальному А подтипу Люминальный В HER 2 отрицательный: • РЭ положительные и • HER 2 отрицательный и, по крайней мере, наличие одного из следующих факторов: • Ki 67≥ 20% • РП низкие или отрицательные показатель высокого риска рецидива при мультигенном анализе (если доступен) HER 2 положительный: • РЭ положительные и • HER 2 положительный • любой Ki 67 • любые РП Высокие значения Ki 67 и низкая экспрессия или отсутствие РП могут свидетельствовать о принад- лежности опухоли к люминально- му В подтипу

Молекулярно-биологическая классификация РМЖ С гиперэкспрессией HER 2 положительный (не люминальный) •  гиперэкспрессия HERМолекулярно-биологическая классификация РМЖ С гиперэкспрессией HER 2 положительный (не люминальный) • гиперэкспрессия HER 2 и/или амплификация HER 2 • РЭ и РП отрицательные Базальноподобный Тройной негативный (протоковый) • РЭ, РП и HER 2 отрицательные В 80% случаев тройные негатив- ные РМЖ являются базально- подобными. Некоторые случаи с низким уровнем РЭ могут относиться к нелюминальным подтипам по данным генно-экспрессионного анализа. Тройной негативный РМЖ включает также некоторые особые гистологические подтипы, например, аденокистозный С низкой экспрессией каудинов отсутствие/низкая экспрессия генов, обеспечивающих межклеточную адгезию, маркеры эпителиально-мезенхималь ной трансформации, признаки стоволвых клеток

Биологический подтип Вариант адъювантной терапии Комментарии Люминальный А Как правило, только эндокринная терапия. ПриБиологический подтип Вариант адъювантной терапии Комментарии Люминальный А Как правило, только эндокринная терапия. При назначении химио- терапии могут быть использованы режимы CMF, AC / FAC / CAF, а также режимы с таксанами Химиотерапия может быть назначена отдельным больным. Относительными показаниями для назначения химиотера- пии являются: • 3 степень злокачественности; • значительная степень распространения болезни (вовлечение ≥ 4 подмышечных лимфоузлов, первичная опухоль ≥Т 3); • молодой возраст (<35 лет); • показатель высокого риска рецидива при мультигенном анализе (если до- ступен); • предпочтения больной Люминальный В (HER 2 отрицательный) Эндокринная терапия – для всех больных; химиотерапия – для большинства больных. Химиотерапевтические режимы должны включать антрациклины и таксаны Назначение химиотерапии, а также ее вариант зависят от уровня рецепторов, факторов риска, а также предпочтений больной

Люминальный В (HER 2 положительный) Химиотерапия + анти-HER 2 тера- пия + эндокринная терапия.Люминальный В (HER 2 положительный) Химиотерапия + анти-HER 2 тера- пия + эндокринная терапия. Химиотерапевтические режимы должны включать антрациклины и таксаны Нет данных о целесообразности отказа от химиотерапии при этом подтипе опухоли HER 2 положительный (не люминальный) Химиотерапия + анти-HER 2 терапия. Химиотерапевтические режимы должны включать антрациклины и таксаны Анти-HER 2 терапия показана при ≥Т 1 b или N+ Тройной негативный (протоковый) Химиотерапия. Оптимальный химиотерапевтический режим не определен. Целесообразно ис- пользование режимов химиотера- пии с включением антрациклинов и таксанов Использование бевацизумаба, произво- дных платины, гемцитабина, капецитаби- на не рекомендуется. Значение интенси- фицированных режимов химиотерапии не определено

РМЖ с гиперэкспрессией HER-2 18 -20 больных РМЖ HER 2 обогащенный и люминальный ВРМЖ с гиперэкспрессией HER-2 18 -20% больных РМЖ HER 2 обогащенный и люминальный В подтипы Гиперэкспрессия HER 2 и отсутствие РЭ и РП быстрое прогрессирование, раннее метастазирование Окрашивание более 30% опухолевых клеток при иммуногистохимическом исследовании/ высокий показатель амплификации гена HER 2 при FISH исследовании/ обнаружение HER 2 в метастазах показание к анти HER 2 терапии

HER 2 Трастузумаб (герциптин) • Рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела класса Ig. G к внеклеточномуHER 2 Трастузумаб (герциптин) • Рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела класса Ig. G к внеклеточному домену рецептора; блокирует сигнальные пути PI 3 K/Akt и Raf/MAPK • Одобрен в сентябре 1998 г. • Препарат выбора в первой линии терапии HER 2 -положительного РМЖ Лапатиниб (тайверб) • Обратимый селективный двойной ингибитор внутриклеточных тирозинкиназ семейства EGFR внутриклеточных доменов HER 1 и HER 2 • Одобрен к применению в 2007 г. Рекомендован при диссеминированном РМЖ на поздних этапах лечения (после трастузумаба) в сочетании с капецитабином. Пертузумаб (перьета) • Моноклональное антитело, препятствующее образованию HER 2 -содержащих димеров; угнетаются пути передачи сигнала по путям (PI 3 K/Akt и MAPK), опосредованного рецепторами из группы EGFR (HER 2 и HER 3) • Разрешен FDA к практическому применению в июне 2012 г. в сочетании с трастузумабом и доцетакселом у больных с метастатическим HER 2 – позитивным РМЖ в качестве первой линии терапии. Трастузумаб-эмтанзин (Kadcyla, T-DM 1) • Иммуноконъюгат трастузумаба и эмтанзина (ингибитор полимеризации тубулина DM 1) • Рекомендован для клинического применения в феврале 2013 г. у больных с HER 2 -позитивным метастатическом РМЖ, ранее получавшим трастузумаб и таксаны. (FDA)

Трастузумаб  Противоопухолевая активность в качестве монотерапии – 25 -30, в комбинации с цитостатическимиТрастузумаб Противоопухолевая активность в качестве монотерапии – 25 -30%, в комбинации с цитостатическими препаратами – 50 -70% (наибольшая активность – в комбинации с антрациклинами) Включение в адъювантную химиотерапию при операбельном HER 2 позитивном РМЖ улучшает отдаленные результаты лечения • Данные метаанализа восьми рандомизированных исследований с участием 12000 больных • Сравнение послеоперационного использования трастузумаба в сочетании с химиотерапией и химиотерапии без трастузумаба • Использование трастузумаба снижает риск рецидива на 40% и повышает общую выживаемость на 34% Использование антрациклин-содержащих комбинаций, затем паклитаксела в сочетании с трастузумабом, с последующим применением трастузумаба в течение года дает наилучшие результаты ( NSABP B-31 и NCCTG N 9831) доцетаксел+ карбоплатин+трастузумаб (при противопоказаниях к антрациклинам: CД, применение антрациклинов ранее) Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER 2 -overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 719 -726 Slamon DJ, Leyland- Jones B, Shak S et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER 2 for metastatic breast cancer that overexpress HER 2. N Engl J Med 2001; 344: 783 -792 Lorenzo Moja, Ludovica Tagliabue, Sara Balduzzi et al Trastuzumab containing regimens for early breast cancer Perez EA, Romond EH, Suman VJ et al. Four-year follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal groth factor receptor 2 -posotive breast cancer: joint analysis of data from NSABP B-31 и NCCTG N 9831. J Clin Oncol 2011; 29: 3366 -3373 Slamon D, Eierman W, Robert N et al. , Breast Cancer International Research Group. Adjuvant trastuzumab in HER-2 positive breast cancer. N engl J Med 2011, 365: 1273 —

 Применение трастузумаба при раннем HER 2 -положительный РМЖ  Адъювантная терапия  Международное Применение трастузумаба при раннем HER 2 -положительный РМЖ Адъювантная терапия Международное многоцентровое исследование III фазы HERA (HERceptine Adjuvant) • включены 5090 женщины с уже диагностированным HER 2 -позитивным раком молочной железы на ранних стадиях. К моменту рандомизации все женщины уже получили химиотерапию и лучевую терапию (если было показано) до или после операции по поводу рака молочной железы. • Больные были рандомизированы в соотношении 1: 1: 1 в группы наблюдения, лечения герцептином в течение одного года и в группу терапии в течение двух лет. • Выявлено, что оптимальным является введение трастузумаба в течение 1 года • При 8 -летнем сроке наболюдения эффективность одно- и двухгодичного адъювантного введения трастузумаба была равной • Снижение риска прогрессирования на 46% по сравнению с группой наблюдения • Во время последующего наблюдения в течение в среднем 2 -х лет, был зафиксирован показатель абсолютной эффективности, равный 6, 3% (80, 6% в группе, получавшей трастузумаб, против 74, 3% в группе наблюдения Perez EA. Advances in monoclonal antibody therapy for breast cancer: further analysis of NCCTG-N 9831. Proc Am Soc Clin Oncol. 2005. Piccart-Gebhart M. Advances in monoclonal antibody therapy for breast cancer: HERA trial. Proc Am Soc Clin Oncol. 2005.

Исследование BCIRG 006 n=3222 больных Slamon D, Eierman W, Robert N et al. BreastИсследование BCIRG 006 n=3222 больных Slamon D, Eierman W, Robert N et al. Breast Cancer International Research Group. Adjuvant trastuzumab in HER-2 positive breast cancer. N engl J Med 2011, 365: 1273 -1283 Slamon D, Eierman W, Robert N et al. Phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab with docetaxel, carboplatin and trastuzumab in HER 2 positive early breast cancer patients: BCIRG 006 study. Breast Cancer Res Treat 2005; 94(Suppl 1): S 5 Адъювантная терапия 5 -летняя безрецидивна я выживаемост ь 5 -летняя общая выживаемос ть 4 *АС+4*Т (доцетаксел) 75% 87% 4 *АС+4*Т + трастузумаб (1 год) 84% 92% 6*ТС (доцетаксел+ карбоплатин) +трастузумаб (1 год) 81% 91%

Совместный анализ результатов NCCTG N 9831 и NSAP B-31 Риск рецидива снизился на 52,Совместный анализ результатов NCCTG N 9831 и NSAP B-31 Риск рецидива снизился на 52%, риск смерти на 33%, по сравнению с группой без трастузумаба В случае одновременного назначения герцептина с паклитакселом вероятность рецидива снижалась на 36% по сравнению с его последовательным назначением (исследование NCCTG N 9831) Perez EA, Romond EH, Suman VJ et al. Four-year follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal groth factor receptor 2 -posotive breast cancer: joint analysis of data from NSABP B-31 и NCCTG N 9831. J Clin Oncol 2011; 29: 3366 -3373 Romond EH, Perez EA, Bryant J et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER 2 -positive breast cancer. N Engl J Med 2005; 353: 1673 —

Применение трастузумаба при раннем HER 2 -положительном РМЖ  1) В комбинации с таксанамиПрименение трастузумаба при раннем HER 2 -положительном РМЖ 1) В комбинации с таксанами (паклитаксел или доцетаксел) после антрациклин-содержащих режимов (доксорубицин+циклофосфамид). 2) 2) В комбинации с доцетакселом и карбоплатином 3) 3) После хирургического вмешательства и завершения неоадъювантной или адъювантной химиотерапии, лучевой терапии

Применение трастузумаба при раннем HER 2 -положительном РМЖ  Неоадъювантная терапия: добавление трастузумаба существенноПрименение трастузумаба при раннем HER 2 -положительном РМЖ Неоадъювантная терапия: добавление трастузумаба существенно повышает эффективность химиотерапии. Применение доцетаксела и карбоплатина в сочетании с трастузумабом повысило ПМЭ с 17% до 40% При сочетании трастузумаба и лапатиниба с последующим добавлением паклитаксела отмечается более высокая частота ПМЭ — 51, 3% по сравнению с 29, 5% и 24, 7%. (исследование Neo ALTTO) Применение доцетаксела с трастузумабом и пертузумабом сопровождается маскимальной частотой ПМЭ -39, 3%. (исследование Neo. Sphere) Gianni L, Pienkowsky T, Im Y-H et al. Neoadjuvant pertuzumab (P) and trastuzumab (H): Antitumor and safety analysis of a randomized phase II study (Neo. Sphere). Cancer Res 2010; 70(24 Suppl): abstract S 3 -2 Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H et al. First results of the Neo. ALTTO trial (BIG 01 -06/ECF 10 -6903): A phase III randomized open-label neoadjuvant study of lapatinib, trastuzumab and their combination plus paclitaxel in women with HER 2 -positive primary breast cancer. Cancer Res 2010; 70(24 Suppl): abstract S 3 -3. Han HS, Doliny P, Blaya M et al. Does-dense docetaxel, carboplatinum and trastuzumab as neoadjuvant therapy for human epidermal growth factor receptor-2 -positive stage II and III breast cancer. Breast cancer Res Treat 2007; 106(Suppl): abstract

Примeнение трастузумаба при местнораспространенном HER 2 -положительном РМЖ Добавление трастузумаба к индукционной химиотерапии (доксорубицин+паклитакселПримeнение трастузумаба при местнораспространенном HER 2 -положительном РМЖ Добавление трастузумаба к индукционной химиотерапии (доксорубицин+паклитаксел =>паклитаксел=> циклофосфамид+ метотрексат+ фторурацил) позволило улучшить трехлетнюю бессобытийную выживаемость (71% против 56%). ПМЭ увеличивается вдвое – 38% против 19% Сравнение трастузумаба и лапатиниба при добавлении их к индукционной химиотерапии показало большую эффективность трастузумаба: частота ПМЭ составила 31, 7% против 15, 7% Комбинация пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела Gianni L, Eieromann W, Semiglazov V et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER 2 -positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomized controlled superiority trial with a parallel HER 2 -negative cohort. Lancet 2010; 375: 349 -350 исследовани е режим ПМЭ, % NOAH (n=228) APtx*3=>Ptx*4=>CMF*3+T (1 год) 38 APtx*3=>Ptx*4=>CMF*

Применение трастузумаба при метастатическом HER 2 положительном РМЖ 1) в качестве первой линии терапииПрименение трастузумаба при метастатическом HER 2 положительном РМЖ 1) в качестве первой линии терапии в комбинации с таксанами (паклитаксел или доцетаксел), антрациклинами(только в рамках клинических исследований), винорелбином, капецитабином, препаратами платины. 2) В монорежиме после одной и более линии химиотерапии 3) В комбинации с ИА при гормонозависимом РМЖ у женщин в менопаузе ) Примерно 50% больных метастатическим РМЖ имеют резистентность к трастузумабу уже в первой линии, приобретенная резистентность развивается у большинства больных • ) Механизмы развития резистентности: повышение активности альтернативных сигнальных путей и экспрессия «усеченной» формы рецептора, в которой отсутствует внеклеточный домен (место связывания трастузумаба) • ) Добавление другого цитостатика может восстановить чувствительность опухоли к трастузумабу ) Продолжение лечения трастузумабом после первого эпизода прогрессирования лучше, чем отмена препарата (исследование BIG 3 -05). • ) 156 больных после прогрессирования • ) Рандомизация на две группы: 1 -капецитабин в монорежиме 2 -капецитабин+трастузумаб • ) Медиана времени до прогрессирования составила 8, 2 мес в группе комбинированной терапии по сравнению с 5, 6 мес в группе капецитабина Von Minckwitz G, du Bois A, Schmidt M et al. Trastuzumab beyond progression in human epidermal growth factor receptor 2 -positive advanced breast cancer: a German Breast Group 26/Breast International Group 03 -05 study. J Clin Oncol 2009; 27: 1999 -2006 Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER 2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER 2. N Engl J Med 2001; 344: 783 -792 Marty M, Cognetti F, Maraninchi D et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2 -positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M 77001 Study Group. J Clin Oncol 2005; 23: 4265 -4274 Longo R, Torino F, Gasparini G. Targeted therapy of breast cancer. Curr Pharm Des 2007; 13: 497 —

Лапатиниб  в качестве монотерапии второй линии у больных с местнораспространенным и метастатическим РМЖЛапатиниб в качестве монотерапии второй линии у больных с местнораспространенным и метастатическим РМЖ • умеренная противоопухолевая активность (24%) • стабилизация процесса на срок больше 6 мес (31%) • продолжительность ответа 28 недель, • общая выживаемость 2 года В комбинации с капецитабином при резистентности к трастузумабу/ после антрациклинов, таксанов, трастузумаба у больных с метастатическим HER-2 позитивным РМЖ • Увеличение времени до прогрессирования с 19 до 27 нед по сравнению с монотерапией капецитабином в комбинации с летрозолом при HER 2 позитивном метастатическом гормоночувствительном РМЖ Johnston S, Pippen J, Pivot X et al. Lapatinib combined with letrozole versus letrozole and placebo as first-line therapy for postmenopausal hormone receptor-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 5538 -3346 Cameron D, Casey M, Press M et al. A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: updated efficacy and biomarker analyses. Breast Cancer Res Tream 2008; 12: 533 -543 Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM et al. Randomized study of Lapatinib alone or in combination with trastusumab in women with Erb. B 2 -positive, trastuzumab-refractory metastasis breast cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 1124 -1130 Johnston S, Pippen J Jr, Pivot X et al. Lapatinib combined with letrozole versus letrozole and placebo as first-line therapy for postmenopausal hormone receptor-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 5538 -5546 Geyer C, Forster J, Lindquist TD et al. lapatinib plus capecitabine for HER 2 -positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2006; 355: 2733 —

Neo. ALTTO Изучение комбинаций лапатиниба в качестве неоадъювантной химиотерапии у пациентов с местнораспространенном HERNeo. ALTTO Изучение комбинаций лапатиниба в качестве неоадъювантной химиотерапии у пациентов с местнораспространенном HER 2 позитивным РМЖ Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H et al. First results of the Neo. ALTTO trial (BIG 01 -06/ECF 10 -6903): A phase III randomized open-label neoadjuvant study of lapatinib, trastuzumab and their combination plus paclitaxel in women with HER 2 -positive primary breast cancer. Cancer Res 2010; 70(24 Suppl): abstract S 3 -3. Схема предоперационной терапии Полная патоморфологичес кая регрессия Клинический эффект, % Лапатиниб+трастузумаб+паклитаксел , n=152 51, 5% 80, 3% Трастузумаб+паклитаксел, n=149 29, 5% 70, 5% Лапатиниб+паклитаксел, n=154 24, 7% 74, 0%

Лапатиниб Исследование неоадъювантной терапии Gepar. Quinto , n=597 • Частота ПМЭ при назначении стандартнойЛапатиниб Исследование неоадъювантной терапии Gepar. Quinto , n=597 • Частота ПМЭ при назначении стандартной антрациклин-таксан-содержащей химиотерапии в комбинации с лапатинибом ниже (21, 7%) по сравнению с группой больных, получавших химиотерапию в сочетании с трастузумабом (31, 3%) Исследование III фазы МА. 31 — прямое сравнение лапатиниба и трастузумаба в сочетании с таксан-содержащей химиотерапией при метастатическом РМЖ • У больных с метастатическим РМЖ лапатиниб уступил трастузумабу (оба препарата использовались в сочетании с таксанами) по времени до прогрессирования (8, 8 мес против 11, 4 мес) Untch M, Loibl S, Bischoff J et al. Lapatinib versus trastuzumab in combination with neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy (Gepar. Quinto, GBG 44): a randomized phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13: 135 -144 Grlmon KA, Boyle F, Kaufman B et al. Open-label phase III randomized controlled trial comparing taxane-based chemotherapy with lapatinib or trastuzumab as first-line therapy for women with HER 2+ metastatic breast cancer: Interim analysis of NCNC CTG MA. 31/GSK EGF 108919. J Clin Oncol 2012; 30(Suppl): abstract LBA 671. Схема предоперационной терапии ПМЭ 4*EC+4*доцетаксел+трастузу маб 31. 3% 4*EC+4*доцетаксел+лапатини б 21. 7%

Пертузумаб и трастузумаб связываются с разными эпитопами HER 2, их комбинация обладает большей противоопухолевойПертузумаб и трастузумаб связываются с разными эпитопами HER 2, их комбинация обладает большей противоопухолевой активностью международное рандомизированное исследование III фазы CLEOPATRA • 808 больных с HER 2 -позитивным метастатическим РМЖ • Использование комбинации трастузумаб+пертузумаб+доцетаксел в качестве первой линии показало лучшие результаты по сравнению со стандартной комбинацией трастузумаб+доцетаксел • общая эффективность 80, 2% по сравнению с 69, 3% в контроле • медиана безрицидивной выживаемости увеличилась на 6, 1 мес, по сравнению с контролем • Снижение риска смерти на 34% исследование Neo. Sphere Baselga J, Cortes J, Kim SB et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl Med 2012; 366: 109 -119 Swain SM, Kim SB, Corte J et al. Confirmatori overall survival analysis of CLEOPATRA: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study with pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in patients with HER 2 -positive first-line metastatic breast cancer. Cancer Res 2012; 72(24 Suppl): abstract P 5 -18 -26 Gianni L, Pienkowsky T, Im Y-H et al. Neoadjuvant pertuzumab (P) and trastuzumab (H): Antitumor and safety analysis of a randomized phase II study (Neo. Sphere). Cancer Res 2010; 70(24 Suppl): abstract S 3 —

Трастузумаб-эмтанзин (T-DM 1) Многоцентровое рандомизированное исследование EMILIA • сравнение трастузумаба-эмтанзина и комбинации лапатиниба сТрастузумаб-эмтанзин (T-DM 1) Многоцентровое рандомизированное исследование EMILIA • сравнение трастузумаба-эмтанзина и комбинации лапатиниба с капецитабином при HER 2 -позитивном РМЖ, прогрессировавшем на фоне терапии таксанами с трастузумабом • медиана выживаемости без прогрессирования составила 9, 6 мес при использовании трастузумаба-эмтанзина против 6, 4 мес в контрольной группе • общая эффективность 43, 6% против 30, 8% • Медиана продолжительности жизни составила 30. 9 против 25. 1 мес) • Трастузумаб-эмтанзин переносился лучше, чем комбинация лапатиниба и капецитабина (частота токсичности 3 -й и выше степени была 40. 8% и 57. 0% соответственно) Verma S, Miles D, Gianni L et al. Trastuzumab emtansine for HER 2 -positive advanced breast cancer. N Engl Med 2012; 367^1783 -1791 Blackwell KL, Miles D, Gianni L et al. Primary results from EMILIA, a phase III study trastuzumab emtansine (T-DM 1) versus capecitabine and lapatinib in HER 2 -positive locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with trastuzumab and a taxsane. J Clin Oncol 2012; 30(18 Soppl): abstract L

m. TOR (mammalian target of rapamicin) Эверолимус  • Производное сиролимуса, ранее называвшегося рапамициномm. TOR (mammalian target of rapamicin) Эверолимус • Производное сиролимуса, ранее называвшегося рапамицином • мишень: киназа m. TOR, учавствующая в регуляции пути PI 3 K/Akt, связанного с резистентностью к анти-HER 2 терапии и гормонотерапии • Избирательное ингибирование m. TOR за счет специфического воздействия на комплекс m. TORC 1, в который входит киназа m. TOR и регуляторный белок Raptor • Рекомендуется использовать в сочетании с ИА у больных с гормонозависимым РМЖ, получавшим ранее гормонотерапию • осенью 2012 года FDA одобрило применение Эверолимуса вместе с экземестаном для лечения метастатического эстроген-позитивного РМЖ (клиническое исследование BOLERO-2).

Эверолимус Исследование BOLERO-2 • оценивалась способность эверолимуса восстанавливать чувствительность опухоли к гормонотерапии ингибиторами ароматазыЭверолимус Исследование BOLERO-2 • оценивалась способность эверолимуса восстанавливать чувствительность опухоли к гормонотерапии ингибиторами ароматазы • с участием больных в менопаузе, страдающих метастатическим гормонозависимым РМЖ и получавшим гормонотерапию нестероидными ИА с развитием резистентности к ним • Рандомизация на две группы: одновременный прием эксеместана и эверолимуса (эксперементальная группа) и монотерапия эксеместаном (контрольная группа) • Время до прогрессирования было больше в группе, получавшей эксеместан+эверолимус, по сравнению с группой, получавшей только монотерапию эксеместаном (10, 6 мес против 4, 1 мес) Baselga J, Compone M, Piccart M et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012; 366: 520 —

CDK 4/6  Палбоциклиб (ибранса) • Обратимый пероральный ингибитор циклинзависимых киназ CDK 4/6 •CDK 4/6 Палбоциклиб (ибранса) • Обратимый пероральный ингибитор циклинзависимых киназ CDK 4/6 • CDK 4/6 являются ключевыми регуляторами клеточного цикла, которые инициируют клеточную прогрессию от фазы роста (G 1) до фаз, связанных с репликацией ДНК(S) [4, 5]. CDK 4/6, активность которых часто возрастает при раке молочной железы, экспрессирующем рецепторы эстрогена (ER+), являются ключевыми нисходящими мишенями передачи сигнала, опосредованного ER при ER+ раке молочной железы. • Данные доклинических исследований показали, что двойное ингибирование CDK 4/6 и сигнального пути ER является синергичным и блокирует рост клеточных линий ER+ рака молочной железы в фазе G 1. • одобрен FDA весной 2015 года для лечения местнораспространенного РМЖ, РЭ положительного, HER 2 отрицательного совместно с фулвестраном после предшествующей гормонотерапии летрозолом

Палбоциклиб  рандомизированное исследование III фазы PALOMA-3.  521 больная с прогрессирующим на предшествующейПалбоциклиб рандомизированное исследование III фазы PALOMA-3. 521 больная с прогрессирующим на предшествующей эндокринной терапии РМЖ была рандомизирована в соотношении 2: 1 в группу палбоциклиба и фулвестранта или в группу плацебо и фулвестранта. Главным критерием эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП). Вторичными критериями были общая выживаемость (ОВ), частота объективных ответов, частота клинического улучшения (ответ на лечение и стабилизация болезни), безопасность. Медиана выживаемости без прогрессирования была 9, 2 месяца в группе, получающей фулвестрант плюс палбоциклиб, и 3, 8 месяца в группе, получающей фулвестрант плюс плацебо. Частота объективных ответов между группами достоверно не отличалась (10, 4% и 6, 3%, соответственно). Частота клинического улучшения составила 34% в группе палбоциклиба и 19% в группе с плацебо. На основании полученных данных авторами сделан вывод, что терапия препаратом палбоциклиб в комбинации с фулвестрантом является эффективной и безопасной для исследуемой категории пациенток с метастатическим гормонопозитивным HER 2 -негативным РМЖ. Massimo Cristofanilli, Nicholas C Turner, et al Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER 2 -negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): fi nal analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016 Published Online March 2, 2016.

Олапариб (Линпарза)  Ингибитор поли(АДФ-рибоза)-полимеразы – PARP – фермент репарации разрушенной ДНК Лечение РМЖОлапариб (Линпарза) Ингибитор поли(АДФ-рибоза)-полимеразы – PARP – фермент репарации разрушенной ДНК Лечение РМЖ и РЯ, ассоциированных с мутацией BRCA 1. Victoria L. Chiou с соавт. представили результаты первого клинического применения комбинации олапариба и карбоплатина у больных трижды негативным РМЖ и раком яичников • 9 женщин (медиана возраста 59 лет), из которых 47 – с раком яичников(26 g. BRCAm+), 10 – с трижды негативным РМЖ (4 g. BRCAm+), 2 – с раком и саркомой тела матки, были рандомизированы в группу А и в группу B. • Частота ответов на лечение в общей группе составила 45%, из которых полных ответов – 2% (РМЖ, продолжительность ответов – 23 мес. ) и частичных ответов – 43% (20 ответов – рак яичников, 3 – РМЖ, продолжительность – 9 мес. ). Наилучшие результаты достигнуты у больных с мутацией g. BRCA: 65% против 17%. При изучении фармакодинамики было показано, что комбинация олапариба и карбоплатина чаще приводила к нарушению ДНК (comet DNA damage assay), чем терапия каждым препаратом в отдельности. • Chiou et al. AACR 2015 Annual Meeting. Цикл 1 Цикл 2 Циклы 3 -8 Циклы 9+ Группа А Олапариб табл. 200 мг 2 раза в сут. дни 1 -7 ⇒ карбоплатин AUC 4 день 8 Карбоплатин AUC 4 день 1 ⇒ олапариб табл. 200 мг 2 раза в сут. дни 2 -8 Олапариб табл. 200 мг 2 раза в сут. дни 1 -7, карбоплати н AUC 4 день 1 или 2 Поддержив ающая терапия олапарибом табл. 300 мг 2 раза в сут. Группа В Карбоплатин AUC 4 день 1 ⇒ олапариб табл. 200 мг 2 раза в сут. дни 2 -8 Олапариб табл. 200 мг 2 раза в сут. дни 1 -7 ⇒ карбоплатин AUC 4 день