Схема иммунной реакции Антиген антиген макрофаг активация Т-лимфоцитов интерлейкины

Схема иммунной реакции Антиген антиген/макрофаг активация Т-лимфоцитов интерлейкины Т-лимфоциты (клет. ) В-лимфоциты (гумор. )

Фазы и исходы воспаления Ґ Острая фаза (аутакоиды - гистамин, серотонин, брадикинин, ПГ, ЛТ) Ґ Фаза иммунной реакции (благоприятный исход - фагоцитоз, нейтрализация антигена, неблагоприятный - хроническая фаза) Ґ Хроническая фаза (ИЛ 1 -3, ФНО-@, интерфероны, тромбоцитарн. фактор роста) Ґ Возбуждение мембран нейтрофилов активация ПОЛ Ґ Лихорадка при инфекции: активация ПГ в ЦНС, действие ИЛ-1 на гипоталамус

Основные группы средств для лечения ревматических заболеваний Нестероидные ПВС n Глюкокортикостероиды n Базисные (модифицирующие болезнь-disease modiying) n Моноклональные антитела к ФНО-α n Хондропротекторы n Средства разных групп (п/подагрические, в/в иммуноглобулин, микофенолата мофетил) n

Механизм действия НПВС Блокада ЦОГ n Стабилизация мембран лизосом n < миграции лейкоцитов в очаг воспаления n Блокада комплекса арахидонат-G белок n Блокада ЛОГ - < активности металлопротеиназ n

Функциональная активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2 Арахидоновая кислота ЦОГ-1 конституциональная ПГ ЦОГ-2 регулируемая НПВС ЦОГ-2 инг. ПГ Воспаление * *Гомеостатическая функция - ЖКТ - почки - тромбоциты - эндотелий -ЦНС: боль -ЖКТ: клеточный обмен апоптоз, пролиферация, ангиогенез, заживление язв - кишечный иммунный ответ - почки, задержка соли; - эндотелий: PGI 2/TXA 2 - балан

К механизмам и активности НПВС n n n n Кислоты накапливаются в очаге воспаления (низкая р. Н) «ПГ» - механизм для низких доз Подавление «фактора транскрипции (NF-kb)» активатора цитокинов и молоекул адгезии На боль - центральное действие 100 мг аспирина - < Tx. A 2 на 98% за 1 час Высокая активность при мигрени Титровать дозу - от небольшой до эффективной Синхронизировать с ритмом клинической активности: РА - на ночь; остеоартрит - утро Опиоидсберегающий эффект

Классификация НПВС n. Неселективные ингибиторы ЦОГ- индометацин, диклофенак, ибупрофен n. Селективные ингибиторы ЦОГ-1 - аспирин (низкие дозы) n. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 - коксибы (целе-, , вальде-, эторикоксиб); другие (мелоксикам, нимесулид, этодолак) n. Селективные ингибиторы ЦОГ-3 - парацетамол (ацетаминофен), метамизол (анальгин)

НПВС n n n Обратимые бокаторы ЦОГ Диклофенак, индометацин, кетопрофен, - ПГ и ЛТ Ибупрофен + аспирин - < п/воспалит. эффекта Индометацин, бутадион - острая подагра (вместо колхицина - он дает диарею, токсичен!) ПН - не зависит от дозы, длительности курса Индометацин дает панкреатит + при незаращении боталлова протока

Особенности применения НПВС (общие рекомендации) n n НПВС достоверно превосходят плацебо и простые анальгетики (парацетамол) по эффективности Превышение дозы «стандартных» НПВС ведет к > токсичности, но не эффективности Селективные ингибиторы ЦОГ-2 в высоких дозах теряют свою избирательность, > токсичность Все НПВС (также селективные ингибиторы ЦОГ-2) достоверно чаще, чем плацебо, поражают ЖКТ, почки

Показания к назначению НПВС -1 n Острый артрит Подагра, псевдоподагра Обострение хрон. заболеваний суставов (РА, остеоартроз, спондилоартриты) Острый артрит при неревматических заболеваниях n Хронический артрит Остеоартроз РА Серонегативные спондилоартриты Артриты при др. ревматических и неревматических заболеваниях

Показания к назначению НПВС -2 n Острая и хрон. боль различной природы Боли в нижней части спины, дисменорея Мигрень Травмы суставов и мягких тканей Почечная колика; пред- и послеоперационные боли (<потребности в наркотических анальгетиках). tо при ревматических и неревматич. заболеваниях n Дополнительные показания для НПВС Плеврит, перикардит, узловатая эритема Поликистоз легких, полипоз толстого кишечника Болезнь Альцгеймера

К фармакодинамике НПВС Индивидуальная чувствительность n Вначале – 1/2 от полной дозы n Стандартных доз не превышать n Как правило, не сочетать между собой n Подбор рационального времени введения n Судить об эффективности – после 2 недель оптимальных доз n Контроль побочных эффектов n

Активность и дозы НПВС

Диклофенак, ибупрофен n n n n >> часто используются Имеют ретардные формы Блокада ЦОГ, ЛОГ? Диклофенак – стандарт (эффект/безопасность) кровь? 100 -200 мг, затем 50 -60 мг Артротек – диклофенак + мизопростол Нитрофенак – диклофенак + NO Ибупрофен – 2400 -3200 мг: малотоксичен, лучше у беременных снижает антиагрегантный эффект аспирина

Аспирин Преимущественный блокатор ЦОГ-1 n Снижает образование ПГ, Тх. А, но не ЛТ n (бронхоспазм + полипоз носа - синдром Фернан. Видаля) n Полезность гипертермии - только для нейросифилиса, бруцеллеза Снижает частоту рака толстой кишки n Н-2 блокаторы не снижают эрозии от НПВС, n мизопростол - диарея, дорог n П/пок: гемофилия, беременность, дети после вирусных инфекций - синдром Рея

Болевой синдром n n n Ноцицептивная боль Нейропатическая боль Психогенная боль Острая Хроническая не злокачественная Хроническая злокачественная

Биохимия боли n Основные медиаторы боли: – нейрокинин 1 (субстанция Р), – нейрокинин А и В (связан с геном кальцитонина) – Аспартат, глютамат Субстанция Р – индуктор «провоспалительных» медиаторов (ФНО, ИЛ-1)

Традиционная схема лечения ХБС n n n Сильная боль: 1 -сильный опиат (морфин) 2 - ненаркотический анальгетик 3 -адьювантная терапия Умеренная боль 1 - слабый опиат (кодеин) 2 -ненаркотический анальгетик 3 -адьювантная терапия Слабая боль: 1 - ненаркотический анальгетик 2 -адьювантная терапия

Целекоксиб как аналгетик n n n Ревматология (< НЭ, дистрофии костной ткани) (Moor R. A. et al. , 2005; Schnitzer T. et al. , 2005) Лапараскопия (Phinchantra P. et al. , 2004) Послеоперационные боли (Сhen L. C. et al. , 2004), снижение расхода опиоидов (Romsing G. et al. , 2005, n Straube S. et al. , 2005) Комплексное обезболивание у онкобольных (Jayr C. , 2004)

Целекоксиб: преимущества и ограничения n n n Низкая гастротоксичность Наиболее безопасный коксиб при сопутствующих заболеваниях ССС Использовать минимально эффективные дозы Дополнительно предупреждать больных о риске Не применять у больных, недавно перенесших АКШ (как и другие НПВС) Рекомендации FDA, 2005

Увеличение систолического АД (>20 мм. рт. ст) на фоне лечения ЦОГ-2 ингибиторами и НПВП у пациентов с остеоартрозом Pittsley et al. , 2001

Нежелательные эффекты НПВС -1 В 20% случаев лечение прекращают n Гастротоксичность !!! n Нефротоксичность (индометацин), антагонизм с диуретиками, ИАПФ, В-блокат. , задержка Н 2 О, n Гемотоксичность, иммуносупрессия n Влияние на ЦНС (депрессия, эпилепсия, паркинсонизм) n Бронхоспазм n Ототоксичность (аспирин) n Тератогенность (индометацин), беременность Не превышать стандартных доз!

Побочные эффекты НПВС Верхние отделы ЖКТ Þ Диспепсия Þ Анемия - Желудочно-кишечные кровотечения Þ Эрозии Þ Язвы - кровотечения/перфорации Почки Þ Нарушение функции почек Þ Почечная недостаточность острая/хроническая Þ Артериальная гипертензия Þ Сердечная недостаточность Антитромбоцитарное действие Þ Кровотечение

Факторы риска гастротоксичности НПВС n n n возраст старше 65 лет заболевания пищеварительного тракта в анамнезе сопутствующие заболевания (поражения сердца, печени, почек) одновременное применение диуретиков или ингибиторов АПФ высокие дозы НПВС Одновременное применение нескольких НПВС или сочетание их с ГКС ПГ < риск перфораций в 10 раз

Нежелательные эффекты НПВС-2 Раннее заращение боталлова протока n Ухудшение состояния больных СН n Риск всех осложнений выше у пожилых n Обострение эпилепсии, паркинсонизма, депрессии n Гастротоксичность – мизопростол, омепразол n

Базисные противовоспалительные средства при РА Метотрексат, азатиоприн, аминохинолины, преп. золота, сульфосалазин, инфликсимаб (основной или один из основных методов лечения) n Циклофосфамид, d-пеницилламин (применяются по определенным показаниям) n РА (ювенильный) - препараты золота n

Базисные противовоспалительные средства при СКВ n Циклофосфамид, аминохинолины, (основной или один из основных методов лечения) Метотрексат, азатиоприн, иммуноглобулин в/в (применяются по определенным показаниям) n Препараты золота, сульфосалазин, инфликсимаб, d-пеницилламин (не применяются или противопоказаны) n

Базисные противовоспалительные средства при ССД n D-пеницилламин, (основной или один из основных методов лечения) Метотрексат, циклофосфамид, азатиоприн, аминохинолины, инфликсимаб (применяются по определенным показаниям) n Препараты золота, сульфосалазин (не применяются или противопоказаны) n

Базисные противовоспалительные средства при спондилоартропатии n Сульфосалазин, инфликсимаб (основной или один из основных методов лечения) Метотрексат, азатиоприн, препараты золота (применяются по определенным показаниям) n Циклофосфамид, аминохинолины, иммуноглобулины (не применяются или n противопоказаны)

К применению базисных противовоспалительных средств-4 n ССД - d-пеницилламин, (основной или один из основных методов лечения) ССД - метотрексат, циклофосфамид, аминохинолины, азатиоприн, инфликсимаб (применяются по определенным показаниям) n ССД - препараты золота, сульфосалазин (не применяются или противопоказаны) n

Базисные препараты (модификаторы) При РА (если он прогрессирует, несмотря на терапию НПВС или преднизолоном в низких дозах, при возникновении деформаций, эрозий, при внесуставных проявлениях невропатия, кожные язвы и т. п. ), а также при некоторых васкулитах. n Цитостатики, хинолоны, золото, сульфосалазин, тетрациклины n

Метотрексат n n n n Блокатор ДФР (большие дозы) и «дистальных» фолатзависимых ферментов (меньшие) Высвобождает аденозин При большинстве ревм. заболеваний В 30% случаев – возможность прекратить прием стероидов 5 -15 мг 1 раз в неделю. Возможно болюсное введение (40 мг в/в) Подавляет цитокины, а метаболиты – металлопртеиназы (стромелизин) Не угнетает кроветворение, не онкогенен

Цитостатики n n n Циклофосфамид 3 мг/кг ежедневно; пульс-терапия Азатиоприн 100 -200 мг ежедневно (не тератогенен) Основные негативные влияния на: кровь (иммунитет), ЖКТ, половые клетки, онко-, тератогенность Метотрексат - гепатотоксичноть, легочный фиброз Гепатотоксичность метотрексата < при комбинации с хинолонами (плаквенил), а гемотоксичность - с сульфосалазином либо циклоспорином При комбинации с НПВС токсические реакции возникают чаще. Отмена метотрексата может привести к обострению на 3 -4 неделе. n Циклофосфан - геморрагический цистит

Базисные противоревматические препараты ( «модификаторы» РА) Хинолоны: хлорохин (делагил) - 0, 25 гидроксихлорохин (плаквенил) - 0, 2 n Препараты золота: кризанол, миокризин (парэнтер. ); ауронафин, ауротималат (per os) Ингибиторы ядерного фактора n Тетрациклин - < деструкцию коллагена n Лефлуномид (арава) –антагонист цитокинов n d-пеницилламин (диметилцистеин) латирогенный эффект n

Базисные препараты Токсичность метотрексата <лейковорин (через 24 ч после еженедельной дозы) n Хлорохин: зрение (гипертония, ретинопатия, фенотиазины, рифампицин)!, миопатия, слух n Золото: -внутрь - малоактивно, -при наличии синовиита, несмотря на курс НПВС (3 -4 месяца) n

Противоподагричские средства Для купирования приступа: НПВС Для профилактики приступов: Аллопуринол - 300 мг/день – блок. ксантиноксидазы – при поражении почек - снизить дозу Оксипуринол (аллоксантин) n Алломарон n Сульфинперазон n Исключить хлорид аммония, пиразинамид, алкоголь, аскорбиновую кислоту

Аллопуринол при подагре Терапия - пожизненно n При низком эффекте урикозурических (у/у) средств, при отложениях в суставах n При непереносимости у/у средств n Выделение > 1, 1 г мочевой кислоты за 24 ч при беспуриновой диете n При рецидивах почечнокаменной болезни n У больных с нарушениями почек n При очень высоком уровне уратов в крови (цель - < 65 мг/л) n

Хондропротекторы Глюкозаминогликаны – компоненты хряща Основное показание - остеоартроз n Хондроитин-сульфат (коленный, тазобедр. ) n Артепарон n Структкм n Мукартрин n Гепарин n Орготеин

Купирование ХБС- «маска» скрытой депрессии. ХБС показание к назначению а/депрессантов n Серотонические препараты- в полных дозах n К адьювантной терапии - спазмолитики, миорелаксанты (баклофен, сирдалуд) n Солпадеин: парацетамол+ кодеин+кофеин n Головная боль: НПВС, триптаны, Mg. SO 4, эогоалкалоиды n

Традиционная схема лечения ХБС n Сильная боль: 1 -сильный опиат (морфин) 2 - ненаркотический анальгетик 3 -адьювантная терапия n Умеренная боль 1 - слабый опиат (кодеин) 2 -ненаркотический анальгетик 3 -адьювантная терапия n Слабая боль: 1 - ненаркотический анальгетик 2 -адьювантная терапия

Альтернативная схема лечения ХБС n Сильная боль: 1 - сильный опиат (бупренорфин) 2 - ненаркотический анальгетик адьювантная терапия n 3 - Умеренная боль 1 - слабый опиат (трамадол) 2 -ненаркотический анальгетик 3 -адьювантная терапия n Слабая боль: 1 - ненаркотический анальгетик 2 -адьювантная терапия

Адьювантная терапия

Ненаркотические аналгетики Ацетаминофен (парацетамол) - до 4 г/день n Кеторолак (кетрадол -дл 40 мг/дн) n Метамизол (анальгин) n Баралгин n Лорноксикам n Кетопрфен Амидопирин-содержащие препараты в мировой практике не используются! n

Биохимия боли n Основные медиаторы боли: – нейрокинин 1 (субстанция Р), – нейрокинин А и В (связан с геном кальцитонина) – Аспартат, глютамат Субстанция Р – индуктор «провоспалительных» медиаторов (ФНО, ИЛ-1)

Ацетаминофен (парацетамол) Блокатор ЦОГ-3 n Практически лишен гастротоксичности и нефротоксичности n Гепатотоксичность – дозозависима n Парентеральный путь – риск гепато-токсичности ещё ниже n Перфолган – готовый к применению раствор парацетамола n

НПВП после операций Собственный аналгетический эффект n Усиление действия опиатов n Снижение потребности в опиатах n Снижение риска НЭ опиатов (тошнота, угнетение дыхания) n

Морфин n n n М. гидрохлорид, М. сульфат (Долтард, МСТ континус, морфилонг) Дозы: аналгезирующая - в/в, в/м - 10 мг; эпидурально - 2 -5 мг, инкурабельным онкобольным - до 1000 мг, в шприц-насос - 20 мг за 4 часа, внутрь - до 50 мг в сутки Бронхоспазм, судороги, внутричерепная гипертензия, угнетение дыхания Спазм ЖКТ, ЖВП, МВП П/показан при алкогольной интоксикации П/показан при тяжелой печеночной недостаточности

Тримеперидин (промедол) Агонист n В 2 -4 раза слабее морфина n Длительность эффекта - 2 -4 часа n Дозы-10 -20 мг в/в, п/к n ВСД- 160 мг п/к n Умеренный спазмолитик, меньше повышает тонус ЖКТ, ЖВП, МВП n Усиливает тонус и сокращения матки n Как и морфин, < давление в малом круге (показан при отеке легких) n

Просидол Похож на промедол n Быстро всасывающиеся защечные таблетки (при массовых поражениях) n 20 мг за щеку, п/к, в/в n Отечественный препарат n

Бупренорфин (нопан, норфин) Активнее морфина, < наркогенность n Действует 6 -8 часов n Как компонент общей анестезии - только при длительных (> 4 ч) операциях n Сублингвальные таблетки - при массовых поражениях n Посленаркозная депрессия дыхания n Налоксон как антидот малоэффективен n

Налбуфин (нубаин) Агонист/антагонист (выраженный) n 10 - 20 мг парент. каждые 3 -6 час n Низкий наркогенный потенциал n Нет дисфории n Не влияет на кровообращение n Осторожность: печень, вн/черепная гипертензия n Не сочетать с агонистами n

Трамадол (трамал, синтрадон) Агонист с моноаминерг. компонентом n Не входит в перечень наркотиков n Умереннная эффективность n 50 -100 мг ч/з 4 -6 ч (капсулы, свечи, в/в, в/м) n Не влияет на кровообращение, тонус внутренних органов n Не давать при депрессии, опьянении, вн/черепной гипертензии n

Эквианальгетические дозы опиоидов Препарат n Морфин 10 n Промедол n Кодеин n Буторфанол n Доза в/м 75 130 2 Доза р/о 60(30) 300 200 ?

Кеторолак (кетродол, торадол, кетанов) Биодоступность 80 -100% (полное всасывание, min пресистемный метаболизм, не кумулирует n 30 мг соответствует 100 мг промедола n Антиагрегант (слабый) n Не влияет на ССС n Повреждает ЖКТ n

Лорноксикам (ксефокам) Биодоступность близка к 100% n Табл. 4 и 8 мг n Суточная доза 20 мг - как 20 мг М. n В послеоперационном периоде эффективность невысока (требуются опиаты) n Нежелательные эффекты - стандартны для НПВС (ЖКТ, почки, ЦНС) n

Кетопрофен (кетонал) 200 мг в/в эквивалентны 4 мг морфина эпидурально n Снижает потребность в опиатах n Возможность «ступенчатой» терапии n

Механизмы действия ГКС Блокада фосфолипазы А n Экспрессия генов (физиол. дозы) n Стабилизация клеточных мембран n Блокада действия цитокинов и ядерных факторов n Блокада ЦОГ-2 n Снижение активности фибробластов n

Сравнительная активность системных ГКС n n n n Препарат Гидрокорт. Предниз. Метилпред Триамсин. Дексамет. Бетаметаз. (дипроспан) Доза 20 5 4 4 0, 75 0, 6 ГК 0, 8 4 5 5 30 25 МК Ось ГГН 1 1 0, 8 4 0, 5 5 0 40 0 ?

Дозы ГКС (мг, по преднизолону) Низкие <7, 5 n Средние 7, 5 -30 n Высокие 30 -100 n Очень высокие > 100 n Пульс-терапия >250 При РА ночное введение преднизолона (<ИЛ-6) 5 мг соответствует 15 n

Фазы системного применения ГКС n n Индукция (преднизолон, метилпреднизолон (1 мг/кг/ сутки в 3 приема) Консолидация - переход на однократный прием всей дозы (утро) Снижение дозы (альтернирующая терапия) Поддерживающее лечение (минимально эффективные дозы) П/показания –тяжелые инфекции (кроме септического шока и туберкулезного менингита), гиперчувствительность, ветряная оспа, иммунизация живыми вакцинами

Особенности ГКС n n n n Гидрокортизон - быстрый Кортизон - тератоген Преднизолон - «эталон» Метипред - < токсичность; пульс-терапия Триамсинолон -миопатии Дексаметазон - > центральный п/воспалительный эффект (вазогенный менингит, до! антибиотиков), пульс-терапия Бетаметазон -< риск глаукомы

Показания к применению ГКС в ревматологии -1 n РА (высокая активность на фоне НПВС; некротизирующий васкулит; плеврит/перикардит n СКВ (артрит; нефрит; плеврит/перикардит; миокардит; цитопении; васкулит; Полимиозит/Дерматомиозит n Синдром Шегрена (васкулит) n Системные васкулиты (гранулематоз Вегенера; n узелковый периартериит; артериит Такаясу)

Показания к применению ГКС в ревматологии -2 ССД (миозит; плеврит; перикардит; артрит) n Ревматическая полимиалгия (достоверный DS n или подтверждение) Острый артрит при подагре (п/показания к НПВС) n Лечение побочных эффектов базисной терапии (реакции гиперчувствительности; кожный n зуд; миелосупрессия)

Лекарства, имитирующие СКВ Гидралазин (апрессин) n Новокаинамид n Сульфаниламиды n Противотуберкулезные препараты n Противоэпилептические средства n

Нежелательные эффекты ГКС-1 n n n Психика: эйфория, депрессия, <памяти, >внутричерепного давления Минеральный обмен: задержка Na, > АД (почечная форма склеродермии), потеря К и Са Белковый обмен: а) >катаболизма - миопатии (триамсинолон), дистрофии, эрозии, язвы б) индукция ферментов печени Иммунитет - обострение инфекций ( «стертая» клиника) Кровь: лимфо-, эозинопения; нейтрофилез; > эритро-, тромбопоэза

Профилактика стероидного остеопороза Дети – формирование скелета, взрослые – патологич. переломы. Боли в костях - сигнал n Кальций (до 1500 мг/сут) - цитрат, карбонат n Препараты витамина D (кальцитриол) n Фториды (оссин, керкберон, тридин) n Тирокальцитонин (низкие дозы – 50 МЕ – дольше активен) n Бифосфонаты (алендронат, клодронат) n Эстрогены (у женщин) ? n Флавоноиды, гидроксипатит Ограничить антациды (связывают фосфат)

Бифосфонаты В основе – торможение остеокластов (тирозинфосфатаза) n Ризендронат, ибандронат >> мощные n Алендронат > испытаний (правильно принимать) n Этидронат – слабее n Клодронат (бонефос) при онкопатологии Полезны при болезни Педжета n

Нежелательные эффекты ГКС-2 Липидный обмен - гиперлипидемия (>аппетита, кушингоид) n Углеводный обмен - гипергликемия n Зрение: глаукома, катаракта, экзофтальм n Другое: гирсутизм, панкреатит, импотенция n «Синдром отмены» : 3 -7 дн. (до 5 мг) – не проявляется; 3 недели (средние дозы) – восстановление до 1 года n

Клинические признаки «синдрома отмены» ГКС (недостаточность надпочечников) Головные боли, головокружение Недомогание, миалгии, боли в суставах n Одышка, гипотония ортостатическая n Тошнота, рвота, анорексия n Похудание, лихорадка, n Гипогликемия n

Принципы подбора ГКС и доз ГКС средней продолжительности предпочтительнее; n Доза/длительность - оптимальные для контроля активности болезни n Начальная доза, длительность и темп снижения - по стандартизированным клиникоn лабораторным параметрам (не эмпирически!) n ГКС для длительной терапии: быстрый переход на утренний прием (всей дозы); затем - «альтернирующий» режим терапии

Профилактика «синдрома отмены» ГКС Короткие курсы - по возможности n Постепенность отмены (преднизолон 1 -5 мг/нед. ) n «Альтернирующий» ритм введения (преднизолон) n Введение в суточном ритме n Кортикотропин (синактен) n Глицирам, фтивазид, этимизол n

Осложнения пульс-терапии Коллапс, n Судороги, n Миалгии, n Тяжелая икота, n Желудочные кровотечения, n Внезапная смерть (диуретики!) n

Локальная терапия ГКС n Гидрокортизон - синовииты мелких суставов; поражение периартикулярных тканей n Метилпреднизолон, триамцинолона ацетат, бетаметазона(ацетат + Na фосфат) -синовииты крупных суставов (в т. ч. Ахиллова сухожилия, бурситы) n Бетаметазона (пропионат + Na фосфат)-синовиит крупных и мелких суставов любого генеза (в т. ч. артропатии кристаллические, остеоартрит), поражение периартикулярных тканей

Побочные эффекты внутрисуставного введения ГКС «Стероидная артропатия» , остеонекроз n Разрывы сухожилий, атрофия тканей, жировые некрозы, липодистрофия, кальцификация, n «Постинъекционное» обострение n Маточное кровотечение n Панкреатит n Задняя подкапсулярная катаракта n Эритема, ощущение жара n