Смешанные дистрофии. Нарушения обмена пигментов. Нарушения обмена нуклеопротеидов.

Смешанные дистрофии. Нарушения обмена пигментов. Нарушения обмена нуклеопротеидов. Нарушения обмена кальция, камнеобразование.

Классификация нарушений обмена некоторых пигментов Экзогенные пигменты: уголь, красящие вещества (татуировки) Эндогенные пигменты: Производные липидов: липофусцин (см. ниже), липохром (пигмент жировой ткани), цероид (пигмент при фагоцитозе липидов) Производные аминокислот: Меланин: Гипермеланоз/гипомеланоз Диффузный/очаговый Наследственный/приобретенный Адренохром (выявляется в норме в мозговом веществе надпочечника и в феохромоцитоме (опухоль из мозгового вещества), обнаруживается в глазах при использовании препаратов адреналина натурального происхождения) Пигмент энтерохромафинных клеток (клеток APUD-системы, встречается в опухолях из этих клеток) Производные гемоглобина: Встречающиеся в норме/не встречающиеся в норме Содержащие железо/не содержащие железо

Накопление экзогенных пигментов

Липофусциноз Липофусцин — жёлто-коричневый (золотистый) нерастворимый пигмент, «пигмент старения». Полимер липидов и фосфолипидов, связанных с белком. Основной компонент телолизосом (остаточных телец). Липофусцин, как правило не нарушает функцию клетки. Липофусциноз — нарушение обмена, характеризующееся избыточным накоплением липофусцина. Первичный (наследственный) липофусциноз: избирательное накопление липофусцина в клетках определённого органа. Примеры первичного липофусциноза: Синдром Дабина–Джонсона: избирательное накопление липофусцина в гепатоцитах, Нейрональный липофусциноз (синдром Шпильмейера–Шёгрена): накопление пигмента в нервных клетках (сопровождается снижением интеллекта, судорогами, нарушением зрения). Вторичный липофусциноз: пигмент находят в клетках печени, миокарда, поперечно-полосатых мышц. Причины: старение, общая атрофия (кахексия). Макроскопически орган уплотняется (склероз) и уменьшается в размерах (аутофагия, апоптоз клеток). Название процесса – «бурая атрофия». Печень при синдроме Дабина–Джонсона Бурая атрофия печени

Нарушения обмена меланина. Гипермеланозы Приобретённый распространённый (гипер)меланоз — болезнь (синдром) Аддисона (патогенез: гиперпродукция ПОМК (предшественник АКТГ) в ответ на снижение кортизола по механизму отрицательной обратной связи) Наследственный распространённый (гипер)меланоз — пигментная ксеродерма (дефект систем репарации ДНК). Очаговый приобретённый (гипер)гипермеланоз — меланоз толстой кишки (у людей, страдающих хроническими запорами). Местные гиперпигментации: веснушки, меланодермию, лентиго, невоклеточный невус (родинка) и др.

Альбинизм — распространённое нарушение пигментации, заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, для которого характерно отсутствие или уменьшение активности фермента тирозиназы, меланоциты в организме присутствуют. Витилиго — местное проявление гипопигментации, характеризуется отсутствием меланоцитов на чётко ограниченных и часто симметрично расположенных участках, от единичных пятен до почти полной поверхности кожи. Заболевание может иметь семейный характер или развиваться после травм, в связи с эндокринными или аутоиммунными заболеваниями, после воспалительных или некротических процессов в коже (пузырных дерматозов, ожогов, сифилитического поражения). Нарушения обмена меланина. Гипомеланозы

Основные белки, участвующие в метаболизме железа Гемоглобин Миоглобин Трансферрин – транспорт Fe3+ по кровеносной системе Ферритин – депо железа в клетках печени, селезенки, костного мозга Гемосидерин – депо железа, полимер ферритина Ферроксидаза (церулоплазмин) – медьсодержащий фермент, окисляющий Fe2+ до Fe3+, который может транспортироваться в составе трансферрина Апоферритин – в энтероцитах превращается в ферритин и, удаляясь из организма вместе со слущенными энтероцитами, удаляет излишки железа

Особенности всасывания железа Железо лучше всего всасывается из мясных продуктов: телятина – 17-21%, печень – 10-20% Из рыбных продуктов всасывается около 9-11% железа Из растительных продуктов всасывается около 1-7% железа

Пигменты, определяемые в норме: Гемоглобин Ферритин Гемосидерин Билирубин Пигменты, определяемые в условиях патологии: Гематоидин Гематины (солянокислый гематин, формалиновый пигмент, малярийный пигмент) Порфирины Классификация пигментов – производных гемоглобина в зависимости от условий определения

Железосодержащие: Гемоглобин Ферритин Гемосидерин Гематины (солянокислый гематин, формалиновый пигмент, малярийный пигмент) Железнонесодержащие: Гематоидин Порфирины Билирубин Классификация пигментов в зависимости от наличия железа

Местный: Кровоизлияние (любое) Общий – гемолиз вследствие: Дефектов самих эритроцитов Массивных гематомах с попаданием элементов разрушенной крови в кровяное русло Повреждении эритроцитов антителами, дефектной стенкой микрососудов (микроангиопатическая гемолитическая анемия), искусственными клапанами, ядами змей и проч. (см. тему «гемолитические анемии») Причины развития общего и местного гемосидероза

Гемохроматоз Заболевание, характеризующееся отложениями железа и атрофией паренхимы, склерозом, а также снижением функции органов и тканей при общем содержании железа в организме свыше 15 г. Бывает первичным (врожденным) и вторичным (приобретенным)

Первичный гемохроматоз - Наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся повышенным всасыванием железа из пищи

Классификация первичного гемохроматоза

Механизм действия белка HFE

Частые гемотрансфузии (как правило, в результате врожденных гемолитических анемий – талассемий и пр.) Передозировка парентеральных препаратов железа Передозировка витамина С Анемия с эритроидной гиперплазией (компенсаторное повышение всасывания железа в кровь) Болезнь Кашина-Бека Причины развития вторичного гемохроматоза – перегрузка организма железом (приобретенная)

Общий гемосидероз внутренних органов с развитием фиброза, что особенно характерно для Печени (первично пигмент накапливается в гепатоцитах, а уж затем в макрофагах (в отличие от гемосидероза при гемолизе)) – цирроз печени Поджелудочной железы – симптоматический сахарный диабет Надпочечников – хроническая надпочечниковая недостаточность с формированием синдрома Аддисона (бронзовая окраска кожи + СД = бронзовый диабет) Сердца - кардиомиопатия с кардиомегалией Слизистых и серозных оболочек Других экзо- и эндокринных желез Морфологические проявления гемохроматоза

Печень при вторичном гемохроматозе. Окраска гематоксилином и эозином.

Печень при первичном гемохроматозе. Реакция Перлса.

Поджелудочная железа при первичном гемохроматозе Реакция Перлса

Гематины Солянокислый гематин – пигмент буро-черного цвета, который образуется в результате взаимодействия гемоглобина и соляной кислоты, вырабатываемой желудочным эпителием. Поэтому его можно найти, как правило, в дне эрозий и язв желудка. Малярийный пигмент (гемозоин, гемомеланин) - пигмент черного цвета, который возникает из простетической части гемоглобина под влиянием малярийных плазмодиев, паразитирующих в эритроцитах и обусловливает аспидно-серую или аспидно-черную окраску органов ретикуло-эндотелиальной системы при малярии. Обладает вазопаралитическим действием. Формалиновый пигмент – пигмент темно-коричевого цвета, производное гематина. Образуется при длительной фиксации препарата в кислом формалине, а не в живом организме.

Селезенка при малярии

Гематоидин – не содержащий железа пигмент, кристаллы которого имеют вид ярко-оранжевых ромбических пластинок или иголок, реже – зерен. Он возникает при распаде эритроцитов и гемоглобина внутриклеточно, но в отличие от гемосидерина в клетках не остается и при их гибели является свободно лежащим среди некротических масс; чаще всего располагается в центральной части старых гематом и рубцующихся инфарктов. Химически идентичен билирубину.

Порфирины – предшественники гема. Образуются в избытке при блокаде синтеза гема (наследственные дефекты, отравление свинцом, компенсаторное повышение синтеза подробнее см. книгу «Клиническая патофизиология» С. Зилбернагль, Ф. Ланг). Часть из них может выделяться с мочой и калом, другие являются липофильными и повреждают нервную систему. Некоторые вызывают изменения окраски эмали, часть вызывает ожоги при контакте с солнечным светом Нарушения обмена порфиринов, характеризующиеся увеличением содержания порфиринов в крови (порфиринемия), в моче (порфиринурия) и кале, резкое повышение чувствительности к ультрафиолетовым лучам (светобоязнь, эритема, дерматит) Порфирии –

Первичные порфирии Недостаточность уропорфириногена III – косинтетазы. Эритропоэтическая форма: гемолитическая анемия, поражение нервной системы и ЖКТ; отложение порфиринов в костях, зубах и селезенке, вследствие чего они приобретают коричневый цвет; желто-красный цвет мочи из-за порфиринурии Недостаточность уропорфирина III – косинтетазы. Печеночная форма: гепатомегалия, серо-коричневая окраска печени из-за отложений порфирина в сочетании с гемосидерозом

Вторичные порфирии Причины: Интоксикации (свинец, сульфазол, барбитураты) Авитаминозы (пеллагра) Пернициозная анемия Некоторые заболевания печени Проявления: Повышенная чувствительность к свету Желтуха Пигментация кожи Порфиринурия

Внешний вид больного порфирией

Фотодерматит при порфирии

Пополнение фольклора благодаря порфирии

Синдром желтухи Желтуха – это гипербилирубинемия, достигшая уровня клинических проявлений По механизму: Паренхиматозная (а-печеночноклеточная, б-энзимопатическая, в-холестатическая) Надпеченочная (гемолиз) Подпеченочная (внепеченочный холестаз); По биохимии: конъюгированная/неконъюгированная/смешанная гипербилирубинемия

Рис. 9. Обтурационная желтуха (рак головки поджелудочной железы). Рис. 10. Паренхиматозная желтуха. Рис. 11. Гемолитическая желтуха. Под каждым рисунком соответственно указан цвет мочи (а) и кала (б).

Печеночноклеточная желтуха. Стадии Желтуха связана с повреждением гепатоцитов (за исключением наследственных дефектов ферментов и внутрипеченочного холестаза) Стадии: Преджелтушная стадия: нарушение инактивации уробилиногена из портальной вены (»уробилинемия и -урия) Стадия «разгара»: нарушения экскреции непрямого билирубина, деструкция ГПЦ, сдавление отечными тканями внутрипеченочных желчных путей и дефекты гемато-билиарного барьера (»то же + синдром цитолиза + холемия (выход в кровь прямого билирубина и желчных кислот) Холемия - итоги: прекращение поступления в желчь прямого билирубина - обесцвечивание кала, поступление прямого билирубина в кровь - потемнение мочи Заврешающая стадия: резкое ослабление процессов конъюгации непрямого билирубина+гемолиз (»исчезновение фракций прямого билирубина и уробилина, снижение окраски каловых масс и мочи непрямая гипербилирубинемия; сохранение холемии, цитолитического синдрома, печеночно-клеточная недостаточность)

Энзимопатическая желтуха. Примеры Желтуха связана с наследственными дефектами метаболизма и транспорта билирубина в ГПЦ без деструкции гепатоцитов (ГПЦ) Заболевания: Нарушения захвата и связывания непрямого билирубина с глюкуроновой кислотой с развитием непрямой гипербилирубинемии: Синдром Жильбера-Мейленграхта (семейная негемолитическая желтуха, ювенильная перемежающаяся желтуха): аутосомно доминантная очень распространенная патология с неспецифическими жалобами, сохранением микроархитектоники печени (кроме микроворсинок на сосудистом полюсе ГПЦ) Синдром Криглера-Найяра: очень редкая форма патологии, характеризуется резко повышенным уровнем непрямого билирубина у детей в раннем возрасте с развитием неврологической симптоматики; возможно снижение содержания билирубина в желчи

Энзимопатическая желтуха. Примеры Заболевания: Нарушения экскреции прямого билирубина из ГПЦ в желчь с развитием прямой (нехолестатической) гипербилирубинемии: Синдром Дабина-Джонсона: редкое заболевание, характеризующееся слабовыраженной бессимптомной желтухой, появлением в моче прямого билирубина. Отложение в гепатоцитах бурого пигмента (билирубин??липофусцин?? Меланин??) без нарушения микроархитектоники Синдром Ротора: редкое заболевание, связанное с множественными дефектами захвата и экскреции билирубина, слабовыраженной бессимптомной желтухой, сохранной микроархитектоникой печени (пигмента в гепатоцитах нет).

Секреторный билиарный ап­парат. Схематическое изображение ультраструктуры жёлчных канальцев (К), цитоскелета и органелл (Я — ядро). Давление в жёлчных протоках, при котором про­исходит секреция жёлчи, в норме 15— 25 см вод. ст. Повышение давления до 35 см вод. ст. приводит к подавлению секреции жёлчи, разви­тию желтухи. Секреция билирубина и жёлчных кислот может полностью прекращаться, при этом жёлчь становится бесцветной (белая жёлчь) и на­поминает слизистую жидкость (например, при холере)

Механизмы образования жёлчи Основные транспортные системы, участвующие в образовании жёлчи

Холестатический синдром. Определение Холестаз — уменьшение поступления жёлчи в двенадцатиперстную кишку вследствие патологи­ческого процесса на каком-либо участке от гепа­тоцита до фатерова соска. Функционально холестаз означает снижение каналь­цевого тока жёлчи, печёночной экскреции воды и органических анионов (билирубина, жёлчных кислот). Морфологически холестаз означает накопление жёлчи в гепатоцитах и жёлчных путях. Клинически холестаз означает: А) Задержку в крови компонентов, в норме экскретируемых в жёлчь (холемический синдром, холемия) - повышение концентрации в сы­воротке крови: Прямого билирубина, клинически: желтуха с зеленоватым оттенком Жёлчных кислот, клинически: кожный зуд (не всегда), брадикардия, гипотония, нервно-психическое возбуждение с последующем угнетением сознания, тромбоцитопатия Холестерина, клинически ксантомы Ферментов: ЩФ и ГГТП Б) Недостаточное поступление желчи в двенадцатиперстную кишку – синдром ахолии: Прямого билирубина, клинически – обесцвечивание кала Желчных кислот и др. компонентов, клинически – мальдигестия и мальабсорбция (в т.ч. гиповитаминоз A, D, E, K, стеаторея); дисбиоз кишечника, кишечная аутоинтоксикация.

Классификация холестаза Внутрипеченочный холестаз (вид паренхиматозной желтухи) – повреждения ГПЦ и холангиоцитов, ведущие к нарушению транспорта желчи: дефекты актиновых микрофиламентов ГПЦ, плотных контактов между ГПЦ, холангиоцитами, транспортных систем ГПЦ и текучечести их мембран, компрессия протоков набухшими ГПЦ и холангиоцитами и т.д. Внепеченочный холестаз (подпеченочная желтуха): обтурация (обструкция) – паразиты, камни, облитерация (результат воспаления), компрессия (опухоли pancreas, лимфомы), атрезия (гипоплазия) дискинезии желчных путей

Причины холестаза Внутрипеченочного Внепеченочного

Морфологические проявления холестаза Скопления пигмента в гепатоцитах, желчных капиллярах, канальцах с: Баллонной дистрофией и некрозом ГПЦ, развитием продуктивного воспаления Расширением желчных путей (вплоть до разрыва – желчные озерца и инфаркты) Образованием «желчных тромбов», камней Восходящей инфекцией (вторичный гнойный холангит, абсцессы…) Начальные этапы: увеличение размеров печени Поздние этапы – сморщивание печени

Нарушения обмена нуклеотидов (нуклеопротеидов) на примере подагры Подагра – системное заболевание, при котором за счет гиперурикемии в тканях откладываются кристаллы моноурата натрия, что приводит к развитию воспалительных процессов. Причины: первичная подагра – наследственно-обусловленная активация ферментов, отвечающих за синтез мочевой кислоты, вторичная – синдром Леша-Нихена, любые другие заболевания, сопровождающиеся повышенным катаболизмом нуклеиновых кислот (лейкоз и проч.). Проявления: отложение моноурата натрия, в ответ островоспалительные реакции с нейтрофильной инфильтрацией в начале заболевания, в дальнейшем, хронизация процесса, формирование подагрических тофусов с гигантскими клетками инородных тел (производные макрофагов), склерозом вокруг очагов отложения моноурата. В почках – мочекаменная болезнь, мочекислый инфаркт (отложение солей в собирательных трубочках, макроскопически похожее на инфаркт). Мочекислый инфаркт характерен для новорожденных (начиная со 2х суток).

Мочекислый инфаркт. Моча при мочекислом инфаркте (отложение кристаллов мочевой кислоты в просвете собирательных трубочек) окрашена в красный цвет, мутноватая и оставляет на пелёнках коричнево-красные пятна. В осадке мочи иногда находят гиалиновые и зернистые цилиндры, лейкоциты, эпителий. Эти изменения исчезают к концу первой недели, с 10-го дня жизни их расценивают как патологические признаки. Мочекислый инфаркт почек возникает у 1/3 новорождённых и связан, в основном, с катаболической направленностью обмена веществ. Способствуют его развитию сгущение крови и небольшое количество концентрированной мочи. Имеет значение также недостаточная способность организма новорождённого растворять в небольшом количестве мочи большое количество уратов. При назначении жидкости и адекватном выделении мочи мочекислый инфаркт исчезает.

Классификация: Острый подагрический артрит Межприступный период Хроническая тофусная подагра На растворимость уратов влияет не только pH (осадок в кислой), но и температура. Это определяет локализацию первого воспалительного очага – очень часто он развивается в первом плюсне-фаланговом суставе в ночное время. При хронической тофусной подагре наблюдается отложение солей в различных внутренних органов в т.ч. и в почках в виде уратных камней. Подагра. Коротко

Нарушения обмена кальция. Коротко (подробнее, в учебниках «Медицинская физиология», Гайтон и «Клиническая патофизиология», С. Зильбернагль, Ф. Ланг) Дистрофическое обызвествление – уровень кальция в плазме крови нормальный, причина – местные факторы, вызывающие осаждение солей кальция из раствора (возможно, потеря веществ, препятствующих осаждению кальция). Характерно для некроза и склероза Метастатическое обызвествление – уровень свободного кальция в плазме крови повышен, кальций откладывается в строме органов, имеющий более высокий pH (желудок (см. механизм секреции HCL, почки (см. ацидогенез), легочных вен и легких, а также артерий (за исключением легочной, см. транспорт газов кровью)), а также в роговице и хрусталике (см. механизмы секреции водянистой влаги). Метаболическое обызвествление: Кальцифилаксия – системная нестабильность систем, препятствующих выпадению солей кальция из раствора (концентрация свободного кальция в плазме крови в норме превышает пороговую для образования осадка). Отложение солей кальция в стенке сосудов с воспалением и образованием тромбов. Проблема активно изучалась Г. Селье. Пирофосфатная артропатия (в т.ч. псевдоподагра (хондрокальциноз)) – местное отложение пирофосфата кальция в суставных хрящах и межпозвоночных дисках с выраженной клеточной реакцией.

Петрификаты в легком (очаг Гона): субплевральный мелкий (0,8 см, стрелка) очаг обызвествления (петрификат) в верхней доле легкого (заживший очаг перенесенного первичного туберкулеза), белого цвета, плотной консистенции, с четкими границами. Плевра над ним втянута, склерозирована (утолщена, уплотнена, серого цвета)

Электронограмма. Известковые метастазы в миокарде: отложения солей кальция (стрелки) на кристах митохондрий

Микропрепараты. Известковые метастазы (1) в слизистой оболочке желудка: окрашенные гематоксилином в синий цвет известковые включения в клетках по ходу коллагеновых и эластических волокон (метастатическое обызвествление). Вокруг отложений солей кальция может возникать воспалительная реакция. Окраска гематоксилином и эозином: х100

Рахит. Общие представления. Заболевание, характеризующееся несоответствием в потребностях растущего организма ребенка (в первый год жизни) в кальции и фосфоре и их поступлением в организм. Главная причина – дефицит витамина D и его метаболизма в активные формы. Этот дефицит приводит к гипокальциемии (активирует синтез паратгормона) и гипофосфатемии (приводит к дефициту макроэргов (АТФ) во всем организме и развитию метаболического ацидоза). Также паратгормон дополнительно снижает уровень фосфатов в крови, вызывая гиперфосфатурию. Ацидоз компенсируется выделением кислот через потовые железы, что раздражает кожу ребенка (особенно головы, вызывая облысение) Дефицит электролитов и макроэргов влияет на нейро-мышечную передачу, мышечную силу, психику. Выделяют кальципенический, фосфопенический варианты, а также рахит без выраженных изменений минерального обмена

Типы изменений костной ткани при рахите Остеомаляция – признаки снижения механической прочности костной ткани (Гаррисонова борозда, варусная/вальгусная деформация, искривление ключиц, краниотабес…) Остеоидная гиперплазия – образование костных выростов (башенный череп) Остеопороз – истончение костной ткани Морфологически выявляется патологический остеоид в значительном количестве.

Камнеобразование. Основные моменты Образование камня складывается из системных и местных механизмов. Системные механизмы влияют, в основном, на состав жидкого содержимого органа, в котором образуется камень (наследственность, характер питания, водно-солевого режима). Местные механизмы: Состав содержимого органа (снижение концентрации/ингибирование «защитных» факторов, препятствующих кристаллизации веществ, повышение пороговых концентраций веществ, способных к кристаллизации) Причины: например, инфекционно-воспалительные процессы Изменение динамики оттока секрета (застой) Возможно, изменения слизистой оболочки данного органа Миграция кальцината из близлежащего участка (например, при пролежне с формированием свища, миграция по току жидкости)

Макропрепараты (а-в). Камни в желчном пузыре (желчно-каменная болезнь)

Макропрепарат. Хронический сиалоаденит околоушной слюнной железы при слюнно-каменной болезни (сиалолитиазе)

Наиболее характерные осложнения камнеобразования Обтурация (закупорка) просвета протока железы с: Гипертензией секрета внутри протока (коликой), атрофией железы Облегчением миграции микрофлоры в ткань железы и формированием инфекционного воспаления (из-за застоя секрета) Формирования свищевого хода в результате образования пролежня

Амилоидные тельца (corpora amylacea) в простатических железах