Слайд-лекция № 7 Бета-адреноблокаторы
БЛОКАТОРЫ -АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ РЕЦЕПТОРОВ АДРЕНОБЛОКАТОРЫ) - обладают ( - . антиангинальным, антигипертензивным и антиаритмическим действием. - используются в лечении сердечной недостаточности n С момента введения в 1964 г. в клиническую практику b-адреноблокаторы прочно занимают одно из ведущих положений. В настоящее время в мировой практике применяется более 40 различных b-адреноблокаторов (химических структур) и огромное множество генериков, многие из которых обладают сходными фармакологическими свойствами. –
ИСТОРИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ АДРЕНОБЛОКАТОРОВ 1906 г. - доказательство рецепторной концепции (H. Dale); 1948 г. - концепция 2 -х типов адренорецепторов (R. P. Ahlquist); 1964 г. - создание пропранолола; 1967 г. - доказательство наличия 2 -х подтипов bадренорецепторов (A. M. Lands et al. ); 80 -e гг. - b-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью; 90 -е гг. - кардиоселективная блокада индекс б 1/б 2 блокады = 20 -26; широкое использование в качестве препаратов 1 -го ряда при лечении ИБС, АГ и аритмий Конец ХХ и начало ХХ 1 1. Суперселективная б 1 адреноблокада: индекс б 1/б 2 блокады = 290 2. NO-зависимая вазодилатация
Классификация n 1. Неселективные – А. Без собственной симпатомиметической активности - Пропранолол, Тимолол, Надолол, Соталол – Б. С собственной симпатомиметической активностью - Окспренолол, Пиндолол, Пенбутолол, Алпренолол – С. с вазодилатирующими свойствами - Картеолол, Карведилол n 2. Кардиоселективные – а. Без собственной симпатомиметической активности - Атенолол, Метопролол, Бетаксолол, Талинолол – б. С собственной симпатомиметической активностью- Ацебутолол – с. с вазодилатирующими свойствами - Целипролол, Бевантолол n n n 3. Новые различного механизма действия Небиволол, Флестолол 4. Альфа-бета-адреноблокаторы – Лабеталол, Проксодолол
1. Бета-Адреноблокаторы неизбирательного действия Пропранолол, Надолол, Тимолол, Соталол Блокада Бета 1 -адренорецепторов n угнетают деятельность сердца n n n 1. Отрицательное инотропное действие 2. Брадикардия 3. Нарушения AVпроведения 4. Угнетение автоматизма уменьшение секреции ренина Блокада Бета 2 -адренорецепторов n n суживают кровеносные сосуды повышают тонус бронхов повышают тонус и сократительную активность миометрия снижают толерантность к глюкозе
Кардиоселективные бета-адреноблокаторы n Метопролол (6 -8 ч) – (беталок) n Талинолол (6 -8 ч) – (корданум) n Атенолол (24 ч) – (тенормин) n Бетаксолол (24 ч) n Реже вызывают: – – – бронхоспазм гипокалиемию сужение периферических сосудов
Бета-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью n Пиндолол (6 -8 ч) n – (вискен) n Бопиндолол (24 ч) n – (сандонорм) n n Окспренолол (6 -8 ч) – (тразикор) При сниженной активности симпатической нервной системы могут проявлять адреномиметические свойства. При повышенном тонусе симпатической нервной системы - ослабляют эффекты адреналина и норадреналина. В меньшей степени урежают и ослабляют деятельность сердца.
Современные бета-адреноблокаторы с сосудорасширяющими свойствами n Небиволол n – (небилет) n n Бисопролол n – (конкор) n n Карведилол Целипролол n n NO- механизм (небиволол) Способность восстанавливать эндотелиальную функцию Доказанная эффективность при сердечной недостаточности Суперселективность Дополнительное альфа 1 адреноблокирующее действие (бисопролол, карведилол)
показания к применению ! СТЕНОКАРДИЯ (уменьшает работу сердца и потребление миокардом кислорода; Положения выделенные ! здесь и везде далее рекомендуется конспектировать. ! АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ (снижает сердечный выброс, ЧСС, рефлекторные гомеостатические процессы); ! НАДЖЕЛУДОЧКОВАЯ ТАХИАРИТМИЯ (уменьшает стимуляцию водителей ритма, хинидиноподобное действие); ! СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ (уменьшает симпатическую активацию)
показания ! инфаркт миокарда (кардиопротективное действие); ! расслаивании аорты и субарахноидальное кровоизлиянии (снижает скорость и силу систолического выброса); ! кровотечения при циррозе печени (снижение давления в воротной вене); ! сердечная недостаточность (формы, сопровождающиеся повышением активности симпатической нервной системы); ! гипертиреоидоз; ! феохромоцитома; ! возбуждении соматического генеза; ! мигрень (профилактика); ! эссенциальный тремор; ! синдром отмены алкоголя и опиатов; ! глаукома (влияют на продукцию и отток жидкости); ! гипертрофическая кардиомиопатия.
ФАРМАКОДИНАМИКА -БЛОКАТОРОВ (эффекты существенные для ИБС) 1. n -АДРЕНОБЛОКАТОРЫ НАРЯДУ С АНТАГОНИСТАМИ КАЛЬЦИЯ И НИТРАТАМИ ОТНОСЯТ К АНТИАНГИНАЛЬНЫМ СРЕДСТВАМ 1 -ГО РЯДА.
ФАРМАКОДИНАМИКА -БЛОКАТОРОВ (эффекты существенные для ИБС) 2. ЧАСТОТА СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ (ЧСС). ! БАБ за счет конкурентного антагонизма с b 1 адренорецепторами урежают ЧСС; ! Селективные b-адреноблокаторы менее активны в урежении пульса. ! БАБ с ССА мало влияют на ЧСС в покое и проявляют свое действие в основном при физической нагрузке; ! СОКРАТИМОСТЬ МИОКАРДА уменьшается под влиянием b-адреноблокаторов за счет: - блокады симпатических влияний - в большей степени; - хинидиноподобного действия - в меньшей. СЕРДЕЧНЫЙ ВЫБРОС - уменьшается. ПОТРЕБЛЕНИЕ МИОКАРДОМ КИСЛОРОДА - уменьшается.
ФАРМАКОДИНАМИКА -БЛОКАТОРОВ (эффекты существенные для ИБС) 3. ! ПРОВОДИМОСТЬ под влиянием БАБ замедляется в области АВ-узла, а при ИБС и в желудочках. ! ВЛИЯНИЕ НА СОСУДЫ - проявляется начальным увеличением ОПС, обусловленного рефлекторной вазоконстрикцией в ответ на снижение сердечного выброса. ! КОРОНАРНЫЙ КРОВОТОК в покое снижается вследствие ауторегуляции в ответ на снижение работы и потребности миокарда в кислороде. ! МЕТАБОЛИЗМ. БАБ удлиняют гипогликемию, предотвращают повышение уровня свободных жирных кислот, повышают уровень общих триглицеридов, но снижают уровень холестерина в липопротеидах высокой плотности, повышаются коэффициенты атерогенности. ! ЭЛЕКТРОЛИТЫ. Большие дозы пропранолола (более 80 мг) приводят к увеличению гиперкалиемического эффекта при физической нагрузке.
ФАРМАКОДИНАМИКА -БЛОКАТОРОВ (эффекты существенные для АГ) 1. -АДРЕНОБЛОКАТОРЫ НАРЯДУ С: диуретиками n антагонистами кальция n ингибиторами АПФ n блокаторами АТ 1 рецепторов ОТНОСЯТ К ГИПОТЕНЗИВНЫМ СРЕДСТВАМ ПЕРВОГО ПОРЯДКА.
ФАРМАКОДИНАМИКА -БЛОКАТОРОВ (эффекты существенные для АГ) 2. ! СЕРДЕЧНЫЙ ВЫБРОС. Собственно снижению сердечного выброса при гиперкинетических состояниях нельзя придавать определяющего значения в гипотензивном эффекте b-блокаторов, за исключением больных принимающих вазодилататоры. Различны: · непостредсвенный и отдаленные эффекты b-блокаторов - сердечный выброс понижается в равной степени, а гипотензивный эффект и уменьшение периферического сопротивления - только при длительном применении препаратов. ВЛИЯНИЕ НА ЦНС. В эксперименте показано центральное гипотензивное действие. В клинической практике существенного значения не имеет. АДРЕНОБЛОКАДА НЕЙРОНОВ - не играет основной роли в гипотензивном эффекте b-блокаторов.
ФАРМАКОДИНАМИКА -БЛОКАТОРОВ (эффекты существенные для АГ) 3. ! АНТИРЕНИНОВОЕ ДЕЙСТВИЕ - одно из наиболее дискутабельных. У здоровых людей и больных АГ b-адреноблокаторы снижают уровень активности ренина в плазме (АРП). · У больных с повышенным уровнем АРП антигипертензивный эффект (главным образом пропранолола) ассоциирован со снижением АРП; · У больных с нормальным и низким уровнем АРП - гипотензивный эффект также наблюдается. · Имеются доказательства и против первичной роли ренина в гипотензивном действии b-адреноблокаторов. ОПОСРЕДОВАННОЕ ДЕЙСТВИЕ ЧЕРЕЗ БАРОРЕЦЕПТОРЫ. Гипотензивное действие при тяжелых гипертониях наступает на протяжении первых 2 нед. По-видимому, длительное применение пропранолола повышает чувствительность барорецепторов.
! МЕХАНИЗМЫ, ПРЕПЯТСТВУЮЩИЕ РАННЕМУ ПРОЯВЛЕНИЮ ГИПОТЕНЗИВНОГО ЭФФЕКТА: n - высвобождение катехоламинов из надпочечников; n - вазоконстрикция в ответ на отрицательный инотропный эффект; n - системное преобладание активности aадренорецепторов над b-адренорецепторами n - задержка натрия и воды.
! МЕХАНИЗМ ПОДДЕРЖАНИЯ ОТДАЛЕННОГО ГИПОТЕНЗИВНОГО ЭФФЕКТА: - усиление высвобождения простагландинов (Pg E 2) из стенок сосудов; n - уменьшение прессорного эффекта ангиотензина-II; n - снижение реабсорбции натрия и воды; n - уменьшение активности симпатической нервной системы; n - снижение общего периферического сосудистого сопротивления. n
(эффекты существенные для антиаритмического действия) n -БЛОКАТОРЫ (пропранолол, окспренолол, пиндолол и др) ОТНОСЯТСЯ К III ГРУППЕ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ (По Вильямсу, 1967).
ФАРМАКОДИНАМИКА -БЛОКАТОРОВ (эффекты существенные для антиаритмического действия) 2. n ! МЕМБРАНОСТАБИЛИЗИРУЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ (МСА) синоним хинидиноподобной или местноанестезирующей активности полностью не связана с b-адреноблокадой; ! Антиаритмическое действие b-адреноблокаторов зависит от bблокирующих свойств (-) левовращающих изомеров, так как снижение скорости и амплитуды потенциала действия in vitro наблюдается в концетрации в 100 раз превышающих терапевтическую. · Уменьшают автоматизм предсердий и желудочков, сокращают в них рефрактерный период; · Уменьшают наклон кривой в фазу 0 трансмембранного потенциала и его амплитуду; · Уменьшают АВ-проводимость; · Блокируется эффект катехоламинов; · Снижается потенциал покоя (прием больших доз); n · Увеличивается рефрактерный период в АВ-узле. n n n
! ПО ДЛИТЕЛЬНОСТИ БЛ 0 КАТОРЫ ДЕЛЯТСЯ: длительного действия (профилактика и лечение ИБС) - соталол; - надолол; - атенолол; до 24 ч среднего действия (затянувшийся приступ) пиндолол; короткого действия (гипертонический криз, пароксизм аритмий) 1 -5 ч - пропранолол; - тимолол; - окспренолол; - алпренолол; - метопролол;
! ПО ЛИПОФИЛЬНОСТИ БЛОКАТОРЫ ДЕЛЯТСЯ:
СИНДРОМ "ОТМЕНЫ" b-БЛОКАТОРОВ n n n Характеризуется усилением симптомов ИБС, аритмии и ГБ в ближайшие дни после отмены БАБ. ! Причина - повышение чувствительности b-рецепторов к катехоламинам (гиперреактивность денервированных структур): - повышение уровня свободного трийодтиронина; - сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина; - повышение агрегации тромбоцитов; - повышение работы сердца и потребления миокардом кислорода. ! Синдрома "отмены" следует опасаться при использовании БАБ в течение 3 -х месяцев, а иногда, 14 -21
ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ СИНДРОМА ОТМЕНЫ -БЛОКАТОРОВ": Дозу препаратов уменьшают постепенно, избегать резкой отмены особенно большой суточной дозы. В период отмены БАБ уменьшить физические нагрузки. ЛЕЧЕНИЕ -АДРЕНОБЛОКАТОРАМИ ДОЛЖНО ПРОВОДИТСЯ ПОД ПОСТОЯННЫМ ВРАЧЕБНЫМ КОНТРОЛЕМ, ОСОБЕННО В ПЕРИОД ПОДБОРА ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ДОЗЫ
Противопоказания ! Абсолютные противопоказания к назначению b-блокаторов: застойная сердечная недостаточность, не компенсируемая сердечными гликозидами и диуретиками; бронхиальная астма и тяжелая обструктивная дыхательная недостаточность (для некардиоселективных bадреноблокаторов); брадикардия при частоте сердечных сокращений ниже 50 в мин; артериальная гипотензия (систолическое АД 100 мм рт. ст. и ниже); синдром слабости синусового узла; атриовентрикулярная блокада II и III степени.
Противопоказания Относительные противопоказания к назначению b-блокаторов: n инсулинзависимый сахарный диабет; n язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения; n дислипопретеинемии. n
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ -БЛОКАТОРОВ Брадикардия; Артериальная гипотензия; Усиление левожелудочковой недостаточности; Обострение бронхиальной астмы; Атриовентрикулярная блокада различной степени; Усиление синдрома Рейно и перемежающейся хромоты; Гиперлипидемия; Нарушения толерантности к углеводам; Нарушение половой функции;
МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ ЗА ТЕРАПИЕЙ -БЛОКАТОРАМИ n ! ЧСС, измеренная через 2 ч после приема очередной дозы не должна быть менее 50 -55 уд/мин; n ! Снижение АД контролируется измерениями по Короткову или появлением субьективных симптомов: головокружением, общей слабостью, головной болью; n n ! Удлинение интервала PQ на ЭКГ указывает на возникшие нарушения атриовентрикулярной проводимости; ! Контроль сократительной функции (эхокардиография); !(Хрипы в легких, одышка, отеки могут свидетельствовать о сердечной недостаточности). ! Контроль дыхательной функции (аускультация).
, a-адреноблокаторы Лабеталол (трандат) n n n Лабеталол блокирует преимущественно 1 - и 2 адренорецепторы и в меньшей степени - a 1 адренорецепторы. Показания к применению: - гипертензивные кризы (внутривенное введение); - для систематического лечения артериальной гипертензии (назначается внутрь). Основные побочные эффекты: - ортостатическая гипотензия; головная боль; повышение тонуса бронхов; тошнота, рвота; нарушения функции печени.
Симпатолитики n Резерпин – (рауседил) n Октадин – (гуанетидин) n Оказывают: – – – гипотензивное действие седативное действие слабое антипсихотическое
Механизм симпатолитичекого действия резерпина n n n Нарушает вход дофамина в везикулы (синтез норадреналина) угнетает обратный захват норадреналина действие необратимо (до 2 -х недель)
Скачать презентацию Слайд-лекция 7 Бета-адреноблокаторы БЛОКАТОРЫ -АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ РЕЦЕПТОРОВ
7_B_blokatory.ppt