СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА, СИСТЕМНЫЙ СКЛЕРОЗ, ДЕРМАТОМИОЗИТ Н.А. Мартусевич

СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА, СИСТЕМНЫЙ СКЛЕРОЗ, ДЕРМАТОМИОЗИТ Н.А. Мартусевич

— системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией органонеспецифических аутоантител к различным компонентам клеточного ядра с развитием иммуновоспалительного повреждения тканей и внутренних органов СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА (МКБ X -М.32)

Распространенность- 40-50 случаев на 100 тысяч населения 90% всех больных составляют женщины (15-45 лет); Соотношение женщин и мужчин, страдающих СКВ, в среднем приближается к 6:1; В постпубертатном периоде достигает 10:1; в детском возрасте и в постменопаузе – 2: 1; У чернокожего населения заболеваемость СКВ в 2-4 раза выше, чем у белокожих ЭПИДЕМИОЛОГИЯ СКВ

Факторы внешней среды А. Вирусная и/или бактериальная инфекция (бактериальные эндотоксины , ретровирусы ?) - вирус Эпштейна-Барр; - наличие «молекулярной мимикрии» вирусных белков и «волчаночных» аутоантигенов (Smith-антигена и др.); - способность бактериальной ДНК стимулировать синтез антиядерных аутоантител Б.Химические/физические факторы - ароматические амины, гидразины (краска для волос) -лекарственные средства -ультрафиолетовое облучение ЭТИОЛОГИЯ СКВ - ПОЛИЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ КОНЦЕПЦИЯ

В. Пищевые продукты -L-канаванин (ростки люцерны, брюссельская капуста) -значительное потребление насыщенных жиров Г. Гормоны -ГЗТ, контрацептивы -употребление в пищу молока и мяса крупного рогатого скота, вскорм синтетическими эстрогенами ЭТИОЛОГИЯ СКВ - ПОЛИЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ КОНЦЕПЦИЯ

2. Нарушения эндокринной регуляции: - у женщин- избыточный синтез эстрогенов и пролактина и недостаток андрогенов; - у мужчин, страдающих СКВ - тенденция к гипоандрогенемии и гиперпродукции пролактина 3. Наследственная предрасположенность А. Иммуннорегуляторные нарушения - дефекты клеточного иммунитета: гиперпродукция Th2- цитокинов – ИЛ-4; ИЛ-6; ИЛ-10-аутокринные факторы активации В-лимфоцитов;, синтезирующих антиядерные аутоантитела; - перераспределение субпопуляций В-клеток – увеличение числа «наивных» В-клеток и плазмобластов -B-lymphocyte stimulator- BlyS –фактор активации В-лимфоцитов ( при гиперэкспрессии у трансгенных мышей развивается волчаночноподобный синдром) - Продолжение

Б. Генетически детерминированная предрасположенность - у монозиготных близнецов отмечена более высокая конкордантность по СКВ, чем у дизиготных; - среди кровных родственников больных - распространённость СКВ (5-12%); - увеличением частоты носительства HLA-B8 и HLA-DR3 - отмечена связь СКВ с дефицитом отдельных компонентов комплемента: C1q, С4, С2; - полиморфизмом генов FcγR II рецепторов (нарушение клиренса иммунных комплексов) - ФНО-ά; Продолжение

ПАТОГЕНЕЗ- аутоиммунный (аутоантитела к 40 антигенам) Фундаментальное иммунное нарушение, лежащее в основе СКВ - врождённые или индуцированные дефекты программированной гибели клеток (апоптоза) СТАДИИ На ранней стадии заболевания преобладает поликлональная (В-клеточная) активация иммунитета, в дальнейшем - антигенспецифические Т-клеточные иммунные реакции; ПАТОГЕНЕЗ СКВ (Иванова М.М., 1994)

Генетические факторы Гормональные факторы Факторы окружающей среды В-клеточная пролиферация В-клеточная дифференциация Продукция антител Антинуклеарных, антилимфоцитарных Иммунные комплексы (избыток антител, ослабление РЭС, масса и заряд ИК) Специфические симптомы Отложение в тканях Продукты воспаления Т-клетки СХЕМА ПАТОГЕНЕЗА СКВ (Иванова М.М., 1994)

Больные могут назвать день появления первых симптомов – лихорадки, артрита, серозита, «бабочки»; В течение 3-6 месяцев развивается полисиндромность, развитие нефрита или поражения ЦНС Продолжительность заболевания без лечения 1-2 года; Встречается преимущественно у детей, подростков и молодых мужчин; Чаще встречается носительство антигенов HLA A 11; B 7; B 35; DR 3; реже- DR 7 КЛАССИФИКАЦИЯ СКВ (по течению) 1. Острое течение

Болезнь начинается исподволь, с общих симптомов, рецидивирующего артрита, неспецифического поражения кожи Течение болезни волнообразно, с вовлечением при каждом обострении новых органов и систем В течение 2-3 лет развивается характерная полисиндромность Нередко развивается ХПН В дебюте заболевания часто требуется проведение дифференциального диагноза с другими РЗ 2. Подострое течение

Заболевание длительное время проявляется рецидивами моносимптомов (дискоидная волчанка, с-м Рейно, эписиндром, с-м Вергольфа) Полисиндромная симптоматика развивается на 5-10 году болезни; Считается наиболее доброкачественным вариантом течения Наиболее часто выявляют антигены: В 35; В 8; DR3; DR2 Больные длительный период времени наблюдаются не ревматологами 3. Хроническое течение

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

- слабость; - снижение массы тела; - лихорадка (чаще в первой половине суток) Конституциональные нарушения

Встречается у 85-90% больных У 1/4 кожный синдром - начальный признаком болезни Ассоциируется с активностью СКВ Волчаночная «бабочка» Центобежная эритема Биетта Дискоидная волчанка Фотосенсибилизация Капиляриты Алопеция Гиперпигментация ПОРАЖЕНИЕ КОЖИ ПРИ СКВ

Капилляриты — отёчная эритема с мелкоточечными геморрагиями на подушечках пальцев рук, ладонях и подошвах Алопеция —поражаются волосистая часть головы, брови, ресницы, подмышечные впадины и другие области - очаговая; - диффузная; -рубцовая; - нерубцовая. Диффузная гиперпигментация - на открытых участках тела, разгибательных поверхностях конечностей;

СЕТЧАТОЕ ЛИВЕДО Постоянное ливедо (состоит из правильной формы непрерывных окружностей ) livedo racemosa неправильные прерывистые кривые (кистеобразное ливедо) ПО ШИРИНЕ РАЗВЕТВЛЕНИЯ -более10 мм (большое сетчатое ливедо); - менее 10 мм (мелкое сетчатое ливедо). Гистологически частичная или полная окклюзия просвета малых или средних артерий, или артериол дермо-эпидермального стыка без периваскулярной инфильтрации или отрицательный тест прямой иммунофлюоресценции.

энантема ( эритематозные участки с геморрагическими вкраплениями и эрозиями слизистой оболочки); афтозный стоматит -умеренно болезненные язвы (), белесоватые бляшки неправильных очертаний; люпус-хейлит -вовлечение в патологический процесс красной каймы губ протекает с выраженным воспалением, отёчностью, трещинами, образованием эрозий и язв, покрытых серозно-кровянистыми корками. Поражение слизистых оболочек 7-40%

1.АРТРАЛГИИ 2.АРТРИТЫ Встречаются практически у 100% больных Носят кратковременный, мигрирующий характер Излюбленная локализация- суставы кисти Симметричный характер поражения Быстрая динамика на фоне адекватной терапии; Не эрозивный характер; I.ПОРАЖЕНИЕ ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА ПРИ СКВ 80-90%

3.Поражение связочного аппарата(тендиниты, теносиновиты) 4.Асептические некрозы костей; Остеопороз 5.Поражение мышц Формирование ревматоидоподобной кисти (артропатия Жакку) Головка бедренной кости, коленные суставы; Частота спонтанных переломов у больных СКВ приблизительно в 5 раз больше, чем в популяции миалгии, повышенная чувствительность мышц при пальпации, мышечная слабость, атрофия;

Боль в грудной клетке, одышка, кашель, лихорадка; Выпот чаще двусторонний, объём его небольшой или умеренный, по характеру это экссудат II.ПОРАЖЕНИЕ ДЫХАТЕЛЬНОЙ И СИСТЕМЫ ПРИ СКВ 1.ПЛЕВРИТЫ 40-60%

артериальный вазоспазм; васкулит крупных сосудов; тромбоз острый и хронический; поражение паренхимы; эндотелиальная дисфункция; Тромбоэмболия ветвей лёгочной артерии (в рамках вторичного АФС ) лихорадка, одышка, продуктивный кашель; кровохарканье плевральный болевой синдром; рентгенологически одно- или двусторонние инфильтраты в нижних лёгочных зонах 2.ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ 5-14% 3.ОСТРЫЙ ВОЛЧАНОЧНЫЙ ПНЕВМОНИТ 1-4%

Наиболее частый признак; Массивный выпот наблюдается редко; Сочетается с поражением других оболочек сердца; При частом рецидивировании- массивный спаечный процесс III.ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ПРИ СКВ 1.ПЕРИКАРДИТ 50-80%

Продолжение Миокардит (2-20%), часто в сочет с перикардитом; Миокардиодистрофия на фоне приема препаратов Коронарит Атеросклеротическое поражение сосудов(дислипидемия; воспаление; ГКС); Венозные тромбозы – при АФС 2.ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ В МИОКАРДЕ 3.ПАТОЛОГИЯ СОСУДОВ

Продолжение Характерный патоморфологический признак; Наиболее часто – митральный клапан; Гемодинамически значимые пороки развиваются редко При АФС 4.ЭНДОКАРДИТ (13-100%)

КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ВОЛЧАНОЧНОГО НЕФРИТА(И.Е. Тареева 1995 г)- 35-90% Быстропрогрессирующий ВН Нефрит с нефротическим синдромом Нефрит с выраженным мочевым синдромом Нефрит с минимальным мочевым синдромом Субклиническая протеинурия IV.ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК

Клинико-морфологические сопоставления при волчаночном гломерулонефрите ВОЗ, 1995 г

Протеинурия более 1 г/сут; Эритроцитурия более 10 000 в 1 мл Цилиндры гиалиновые и зернистые более 250 в 1 мл мочи; Повышение уровня креатинина сыворотки крови Снижение клубочковой фильтрации КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ КРИТЕРИИ АКТИВНОСТИ НЕФРИТА

ФАКТОРЫ РИСКА ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ВОЛЧАНОЧНОГО НЕФРИТА наличие полулуний, распространенный фибриноидный некроз и атрофия канальцевого эпителия; мужской пол; детский и молодой возраст больных в период дебюта болезни; «раннее» начало нефрита; Артериальная гипертензия, нефротический синдром принадлежность к африканской расе; плохие социально-экономические условия

Нарушения мозгового кровообращения (ТИА) Генерализованные и локальные судорожные припадки Головная боль Психические расстройства Двигательные нарушения Поперечный миелит V.ПОРАЖЕНИЕ ЦНС ПРИ СКВ VI.ПОРАЖЕНИЕ : ЖКТ ПРИ СКВ Патология печени 10-31% Поражение кишечника (сосуды брыжейки)

ДИАГНОСТИКА

Критерии Американской коллегии ревматологов для диагностики системной красной волчанки (4 и более критерия)

ДИАГНОСТИКА СКВ 1.Анамнестические данные и результаты объективного обследования (предшествующие стрессы, роды, аборты, выкидыши; наследственная предрасположенность) 2.Общий анализ крови (анемия, лейкопения, лимфопения, ускоренная СОЭ) 3. Общий анализ мочи (эритроциты, белок, цилиндры) 4. Повышение СРБ, гипергаммаглобулинемия

ДИАГНОСТИКА СКВ 5. Иммунология: - LE-клетки; -Антинуклеарные антитела: -антитела к ДНК; - к Sm антигену; - к Ro/SS-A и La/SS-B антигену - Антитела к фосфолипидам - Снижение общей гемолитической активности комплемента ( CH-50) 6. Рентгенография суставов 7. Денситометрия

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ СУСТАВНОЙ СИНДРОМ: - Ревматоидный артрит ( анти-ССР антитела; антитела к ДНК; АНА); - Системный склероз (Scl-70 и др); - Саркоидоз (рентгенография ОГК); - Вирусные артриты II, ЛИХОРАДКА - инфекционный эндокардит; - сепсис - синдром Стилла у взрослых - туберкулез - лекарственная волчанка

ОЦЕНКА АКТИВНОСТИ СКВ SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) ECLAM (European Consensus lupus Activity Measure) BILAG (British Isles Lupus Assessment Group Scale SLAM ДЛЯ УСТАНОВЛЕНИЯ НАЛИЧИЯ ПОТЕНЦИАЛЬНО НЕОБРАТИМЫХПОРАЖЕНИЙ РАЗЛИЧНЫХ ОРГАНОВ – ИНДЕКС ПОВРЕЖДЕНИЯ SLICC/ACR Damage Index

ИНДЕКС АКТИВНОСТИ СКВ «SLAM»

Продолжение

Продолжение

Продолжение

Продолжение

ЛЕЧЕНИЕ

Достижение клинико-лабораторной ремиссии заболевания Предотвращение поражения жизненно важных органов и систем, в первую очередь почек и ЦНС Улучшение качества жизни ЦЕЛЬ ЛЕЧЕНИЯ

Снижение психоэмоциональной нагрузки; Уменьшение пребывания на солнце; Активное лечение сопутствующих заболеваний. Эффективная контрацепция (на период лечения цитостатиками и в обострении) Противопоказаны пероральные контрацептивные препараты с высоким содержанием эстрогенов ( обострение СКВ) Избегать введения вакцин и лечебных сывороток; НЕМЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ

Диета с повышенным содержанием полинасыщенных жирных кислот Прекращение курения; Употребление пищи с высоким содержания кальция; Физические упражнения. Для профилактики атеросклероза показана диета с низким содержанием жиров и холестерина, прекращение курения, контроль массы тела, физические упражнения. НЕМЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ

ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ СКВ ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ АМИНОХИНОЛИНОВЫЕ ЦИТОСТАТИЧЕСКИЕ ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ НПВП

Больным с низкой активностью заболевания назначают небольшие дозы ГК (преднизолон <10 мг/сут). При умеренной активности — средние дозы (20-40 мг/сут) в течение 4 нед с постепенным снижением до поддерживающей дозы. При высокой активности болезни и тяжёлом поражении ЦНС, почек, системы крови (тромбоцитопении, гемолитическая анемия) назначают высокие дозы ГК в сочетании с цитотоксическими препаратами. ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

Абсолютное показание для назначения высоких доз ГКС [1 мг/(кг/сут) и более: -быстро прогрессирующее поражение жизненно важных органов (от 4 до 12 нед с последующим постепенным снижением до 5-10 мг/сут) Пульс-терапия (500-1000 мг метилпреднизолона внутривенно капельно в течение как минимум 30 мин 3 дня подряд) показана: - больным с высокой активностью СКВ с целью достижения быстрого эффекта; - снижения дозы пероральных ГК ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

Показания к включению в комплексное лечение больных СКВ цитотоксических препаратов: -активный волчаночный нефрит; - высокая общая активность болезни; -резистентность к ГК, - развитие побочных реакций на ГК на ранних этапах лечения (например, явления гиперкортицизма у подростков), - необходимость быстрого снижения или уменьшения поддерживающей дозы преднизолона превышающей 15-20 мг/сут. Цитотоксические препараты следует применять длительно (до нескольких лет). Цитотоксические препараты

Циклофосфамид: - при волчаночном нефрите; - тяжёлом поражении ЦНС; - тромбоцитопения; -лёгочные геморрагии; - системный васкулит Цитотоксические препараты по 0,5-1,0 г/м2 внутривенно капельно в течение 6 мес, затем каждые 3 мес в течение двух лет в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном (по 1,0 г/сут последовательно в течение трёх дней) и пероральным приёмом ГК (преднизолон 40-60 мг/сут) позволяет увеличить выживаемость больных пролиферативным волчаночный нефритом.

Азатиоприн -для поддержания индуцированной циклофосфамидом ремиссии волчаночного нефрита; - лечения резистентных к ГК форм аутоиммунной гемолитической анемии; - тромбоцитопении и торпидных поражений кожи. Доза азатиоприна 2-3 мг/кг/сут. Максимальный эффект на фоне лечения данным препаратом проявляется не ранее 6-9 мес. Цитотоксические препараты

Микофенолата мофетил вызывает побочные эффекты реже, чем азатиоприн. 2-3 г/сут и разделяется на 2 приёма с интервалом в 12 ч, поддерживающая доза — 1 г/сут. Метотрексат при рефрактерном к монотерапии ГК волчаночном артрите и поражениях кожи Циклоспорин в дозе <5 мг/кг/сут) — препарат второго ряда при нефротическом синдроме, связанном с мембранозным волчаночным нефритом, и тромбоцитопении. Цитотоксические препараты

Гидроксихлорохин : -при поражениях кожи; - суставов; - конституциональных нарушениях; Позволяет предотвратить развитие обострений СКВ - снижает уровень липидов; - уменьшает риск тромботических осложнений Необходимо проведение полного офтальмологического обследования 1 раз в год в связи с риском развития ретинопатии АМИНОХИНОЛИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ

мышечно-скелетные проявления СКВ; лихорадка умеренно выраженный серозит При наличии АФС НПВП следует использовать с осторожностью !!!- могут способствовать развитию тромбозов у больных со склонностью к гиперкоагуляции Нестероидные противовоспалительные препараты

Плазмаферез: - показан при цитопении; - криоглобулинемии, васкулите; - поражении ЦНС; - тромботической тромбоцитопенической пурпуре Используется для лечения наиболее тяжёлых больных с: -быстропрогрессирующим поражением жизненно важных органов: пневмонит, поражение ЦНС, - быстро- прогрессирующий люпус-нефрит с почечной недостаточностью) в сочетании с активной терапией циклофосфамидом и ГКС Экстракорпоральные методы лечения

Синхронная интенсивная терапия — наиболее эффективный метод лечения критических состояний и прогностически неблагоприятных вариантов СКВ. Внутривенный иммуноглобулин -у больных СКВ с тяжёлым поражением ЦНС, -при выраженной тромбоцитопении; - присоединении бактериальной инфекции Доза внутривенного иммуноглобулина варьирует от 0,4 до 2 г/(кгхсут) в течение 4-5 дней.

низкие дозы ГК (преднизолон 7,5-10,0 мг/сут); гидроксихлорохин (400 мг/сут); местные ГК, но необходимо избегать применения фторированных препаратов, особенно на область лица, в связи с риском развития атрофии кожи; солнцезащитные кремы (против а- и р-ультрафиолетовых лучей). При генерализованном поражении кожи, резистентном к комбинированной терапии низкими дозами ГК и гидроксихлорохина, используют азатиоприн в дозе 2-3 мгДкгхсут) или метотрексата 7,5-15,0 мг/нед. При генерализованном кожном васкулите или буллёзном поражении кожи показано болюсное введение циклофосфамида (0,5-1,0 г/м2) в сочетании с метилпреднизолоном (1 г). При неэффективности — синхронная интенсивная терапия. Поражение кожи

Низкие дозы ГК (<10 мг/сут преднизолона). Гидроксихлорохин (200-400 мг/сут). НПВП в стандартных дозах. У пациентов с АФС необходимо с осторожностью использовать селективные НПВП. При наличии резистентности к терапии ГК, гидроксихлорохином и НПВП — метотрексат 7,5-15,0 г/нед. Артралгии и артриты

Преднизолон в дозе 0,25-0,5 мг/кг/сут). НПВП в стандартных дозах. При неэффективности — пульс-терапия метилпреднизолоном в сочетании с азатиоприном. При частых рецидивах серозита — внутривенный иммуноглобулин (0,5 г/кг в течение 5 последовательных дней) Полисерозит(плеврит/перикардит)

Пульс-терапия метилпреднизолоном (1 г) в сочетании с циклофосфамидом (0,75-1,0 г/м2) с последующим назначением ГК per os: преднизолон в дозе 1 мг/кг/сут). При альвеолярном кровотечении показан плазмаферез с последующим введе­нием метилпреднизолона (1 г) и циклофосфамида (1 г/м2). Пневмонит

Преднизолон в дозе 1 мг/кг/сут). При быстром снижении уровня тромбоцитов — пульс-терапия метилпредни-золоном (1 г в течение трёх последовательных дней). При отсутствии в течение 1 недели эффекта на фоне ГК-терапии — пульс-терапия циклофосфамидом или азатиоприном в дозе 2-3 мг/кг/сут). При неэффективности иммуносупрессивной терапии, выраженном снижении уровня тромбоцитов (ниже 25х109/л) и наличии геморрагического синдрома показано применение внутривенного иммуноглобулина [0,5 г/(кгхсут) в тече­ние 3-5 последовательных дней. При тромботической тромбоцитопенической пурпуре показан плазмаферез в сочетании с введением свежезамороженной плазмы и пульс-терапией ГК. Тромбоцитопения (уровень тромбоцитов ниже 50x109/л)

Преднизолон 1 мгДкгхсут) в сочетании с циклофосфамидом (ежемесячное болюсное введение 0,5-1,0 г/м2). При развитии побочных реакций на фоне лечения циклофосфамидом или наличии противопоказаний для его примене­ния используют азатиоприн в дозе 2-3 мг/кг/сут). При развитии угрожающих жизни состояний (кома, поперечный миелит, эпистатус) показан плазмаферез в сочетании с пульс-терапией метилпредни­золоном (не менее 1 г) и циклофосфамидом (не менее 1 г/м2). Нервно-психические нарушения

Противопоказана терапия циклофосфамидом и метотрексатом в связи с высоким риском тератогенного действия. Следует избегать назначения НПВП (за исключением низких доз ацетилсали­циловой кислоты). Гидроксихлорохин способствует уменьшению частоты и выраженности обос­трений СКВ и не сопровождается неблагоприятным воздействием на плод. СКВ во время беременности

СИСТЕМНЫЙ СКЛЕРОЗ

— аутоиммунное заболевание соединительной ткани, с характерным поражением кожи, сосудов, опорно-двигательного аппарата и внутренних органов (легкие, сердце, пищеварительный тракт, почки) в основе которого лежит нарушение микроциркуляции, воспаление и генерализованный фиброз Системный склероз (МКБ-10: М34 – М 34.8)

1.Ограниченная (очаговая)склеродермия 2. Диффузный эозинофильный фасциит 3. Склередема Бушке 4. Мультифокальный фиброз 5. Индуцированные формы склеродермии 6. Псевдосклеродермические синдромы Склеродермическая группа болезней

Очаговая склеродермия Эозинофильный фасциит

Первичная заболеваемость 3,7 -20,0 на 1 млн населения в год Распространенность – 240-290 на 1 млн населения Наибольшая частота в племени Chotaw (Оклахома) Лица негроидной рассы Соотношение женщин и мужчин 7 : 1 Эпидемиология

Наследственная предрасположенность: -HLA-DR 5 HLA-DR 3 – у европейцев и белых американцев; -HLA-DR 2 – у японцев и Choctaw Инфекционные факторы - ретровирусы; - ЦМВ; - активация латентных вирусов; - наличие механизмов молекулярной мимикрии Триггерное действие химических агентов (промышленных, бытовых, алиментарных) - кремний Промышленная пыль - токсичное рапсовое масло - содержащие L-триптофан пищевые добавки - органические растворители, продукты нефти, хлорвинила - пестициды - лекарства (блеомицин) Этиология

ПАТОГЕНЕЗ Повышенное коллагено и фиброзообразование.

1. Диффузная форма (генерализованное поражение кожи; поражение висцеральных органов, AT к топоизомеразе-1 (Scl-70) 2. Лимитированная форма (CREST-синдром; антицентромерные антитела) 3. Склеродермия без склеродермы (уплотнение кожи отсутствует; поражение внутренних органов; Scl-70) 4. Перекрёстные формы (overlap-syndromes) 5. Ювенильная склеродермия (до 16 лет; нередко по типу очаговой, линейной) 6.Пресклеродермия (феноменом Рейно в сочетании иммунологическими нарушениями) Клинические формы

1.Острое, быстропрогрессирующее течение (герализованный фиброз кожи и внутренних органов в первые 2 года заболевания) 2. Подострое, умеренно прогрессирующее течение (преобладают признаки иммунного воспаления нередки overlap-синдромы) 3. Хроническое, медленно прогрессирующее течение ( преобладает сосудистая патология) Варианты течения

I — начальная, когда выявляются 1—3 локализации болезни II — стадия генерализации, отражающая системный, полисиндромный характер процесса III — поздняя (терминальная), когда имеется уже недостаточность одного или более органов (сердца, лёгких, почек) Стадии системного склероза

1.Конституциональные симптомы ( слабость, утомляемость, потеря веса, субфебрильная лихорадка) КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

1.Феномен Рейно симметричный пароксизмальный спазм дигитальных артерий, кожных артериол и артериовенозных шунтов, индуцированный холодом или эмоциональным стрессом, характеризуется последовательным изменением окраски кожи пальцев (побеление, цианоз, покраснение) ПОРАЖЕНИЕ СОСУДОВ

2.Телангиэктазии расширенные капилляры и венулы с характерной локализацией на пальцах кистей, ладонях и лице, в том числе на губах (поздний признак болезни) ПОРАЖЕНИЕ СОСУДОВ

Уплотнение кожи (склеродерма) всегда начинается с пальцев кистей (склеродактилия) Симптом «кисета» уменьшение ротовой апертуры, истончение красной каймы губ, вокруг которых формируются радиальные складки Дигитальные язвы характерный признак ССД ( дистальные фаланги пальцев кистей; могут быть резко болезненными, отличаются торпидностью к лечению и рецидивирующим течением) ПОРАЖЕНИЕ КОЖИ

Язвенные поражения кожи Сухая гангрена — некроз кожи и подкожных мягких тканей начинается с дистальных фаланг пальцев и может распространяться на средние фаланги с последующей демаркацией и самоампутацией Гиперпигментация Аллопеция ПОРАЖЕНИЕ КОЖИ

Дигитальные рубчики точечные участки атрофии кожи дистальных фаланг пальцев кистей («крысиный укус») Исчезновение волосяного покрова Кальцинаты ( подкожные отложения солей кальция) Поражение слизистых оболочек утолщение и укорочение уздечки языка ПОРАЖЕНИЕ КОЖИ

ПОРАЖЕНИЕ СУСТАВОВ, КОСТЕЙ Полиартралгии и утренняя скованность 2. Артриты (нехарактерны для СС) 3. Акроостеолиз — резорбция концевых отделов дистальных фаланг кистей вследствие длительной ишемии (укорочение и деформацией пальцев)

ПОРАЖЕНИЕ СУСТАВОВ, КОСТЕЙ Симптом трения сухожилий (крепитация) Сгибательные контрактуры ( уплотнения кожи с вовлечением сухожилий и их оболочек)

ПОРАЖЕНИЕ МЫШЦ 1.Невоспалительная непрогрессирующая фиброзная миопатия ( незначительная слабость проксимальных групп мышц и минимальное повышение КФК) 2.Воспалительная миопатия (миалгии, проксимальная мышечная слабость, значительное повышением КФК, воспалительные изменения ЭМГ и биоптатов) При диффузной форме ССД может развиваться атрофия мышц, связанная с нарушением подвижности и контрактурами.

Гипотония пищевода (дисфагия, чувство кома за грудиной после еды, стойкая изжога) Стриктура (сужение просвета нижней трети пищевода, вследствие чего становится невозможным приём твердой пищи) Эрозии и язвы пищевода (вследствие гастро-эзофагеального рефлюкса, сопровождаются выраженной изжогой и болью за грудиной) Гипотония желудка (нарушение эвакуации содержимого желудка). ПОРАЖЕНИЕ ЖКТ

Желудочное кровотечение (редко) Синдром мальабсорбции Интестинальная псевдообструкция (редко) о симптоматика паралитического илеуса Поражение толстой кишки (запоры) ПОРАЖЕНИЕ ЖКТ

Интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ) -одышка, сухой кашель и слабость; - аускультативно «треск целлофана». - при КТВР картина «сотового» лёгкого; Лёгочная гипертензия ( давления в лёгочной артерии выше 25 мм Hg в покое или 30 мм Hg при физических нагрузках) -Первичная (изолированная) – вследствие поражения сосудов - Вторичная — в результате поражения интерстициальной ткани лёгких на поздних стадиях болезни Клинически: одышка, которая имеет тенденцию к быстрому прогрессированию в течение нескольких месяцев Аускультативно: акцент и раздвоение второго тона на лёгочной артерии и трёхстворчатом клапане, особенно явное на высоте вдоха. ПОРАЖЕНИЕ ЛЕГКИХ

РЕДКО -поражение плевры; -аспирационная пневмония; - спонтанный пневмоторакс; - лекарственный пневмонит ПОРАЖЕНИЕ ЛЕГКИХ

Фиброз миокарда желудочков Аритмии и нарушения проводимости сердца ( до 70% ) -суправентрикулярная тахикарди; - политопные и групповые экстрасистолы - удлинение интервала Р—Q, - дефектами внутрижелудочковой проводимости и блокада передней левой ножки пучка Гиса Миокардит ( при развитии полимиозита) ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЦА

Миокардит ( при развитии полимиозита) Поражение перикарда -адгезивный экссудативный перикардит в 70—80% случаев; - протекает бессимптомно Сердечная недостаточность (редко) отличается рефрактерностью к терапии и неблагоприятным прогнозом ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЦА

у 50% больных -признаки почечной дисфункции: - протеинурия; - гематурия; - незначительное повышение уровня креатинина в крови; - артериальная гипертензия ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК

Склеродермический почечный криз -остро развившаяся и быстропрогрессирующая почечная недостаточность в отсутствие предшествующего заболевания почек; -злокачественная артериальная гипертензия, ассоциированная с высоким уровнем ренина; -нормальный мочевой осадок или незначительные изменения (мик­-роскопическая гематурия и протеинурия). Без лечения (обычно в течение 1—2 мес) развивается терминальная почечная не­достаточность. Факторы риска склеродермического почечного криза: - диффузная форма; - приём высоких доз ГКС более 15 мг/день, - AT к РНК-полимеразе III. ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК

Полиневритический синдром Тригеминальная сенсорная невропатия одно- или двусторонним онемением лица, иногда в сочетании с болью или парестезиями Синдром запястного канала ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

синдром Шёгрена (20%); поражение щитовидной железы; тиреоидит Хашимото; тиреодит де Кервена, первичный билиарный цирроз у больных лимитированной формой ССД. ДРУГИЕ

Общий анализ крови Общий анализ мочи Биохимический анализ крови АНФ Определение склеродермоспецифических аутоантител: AT Scl-70 (AT к топоизомера-зе-1); антицентромерных AT (АЦА); AT к РНК-полимеразе III РФ (45%) РЕКОМЕНДУЕМЫЕ ОБСЛЕДОВАНИЯ

1.Капилляроскопия ногтевого ложа (дилатация и редукция капилляров) 2. Рентгенография легких с контрастированием пищевода 3. КТВР 4. Рентгенография суставов 5. Реовазография кистей и стоп 6. ЭКГ 7. ЭхоКГ 8. УЗИ 9. Ангиография 10 Биопсия кожного лоскута; почек. ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

А. «Большой» критерий. Проксимальная склеродермия: симметричное утолщение, уплотнение и индурация кожи пальцев и проксимально от пястно-фаланговых и плюснефаланговых суставов. Изменения могут затрагивать лицо, шею, туловище (грудная клетка и живот). Б. «Малые» критерии Склеродактилия: перечисленные выше кожные изменения, ограниченные пальцами. 2. Дигитальные рубчики — участки западения кожи на кончиках пальцев или потеря вещества подушек пальцев. КРИТЕРИИ АМЕРИКАНСКОЙ РЕВМАТОЛОГИЧЕСКОЙ АССОЦИАЦИИ

3. Двухсторонний базальный лёгочный фиброз: двухсторонние сетчатые или линейнонодулярные тени, наиболее выраженные в базальных участках лёгких при стандартном рентгенологическом исследовании; могут быть проявления по типу «сотового лёгкого». Эти изменения не должны быть связаны с первичным поражением лёгких. Критерии позволяют исключить больных с локальными формами склеродермии, эозинофильным фасциитом и различными типами псевдосклеродермы. У больного должен быть или главный критерий, или по крайней мере 2 малых критерия. Чувствительность — 97%, специфичность — 98%. висцеральную ССД

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

Диффузный эозинофильный фасциит Ограниченная склеродермия — очаговая (бляшечная) и линейная («удар саблей») Мультифокальный фиброз ( ретроперитонеальный, интраперитонеальный и медиастинальный фиброз) Опухоль-ассоциированная (паранеопластическая) склеродермия (развитие фиброза в периартикулярных тканях, контрактур; или торпидной к терапии СС)

Псевдосклеродермия — изменения кожи, наблюдаемые при врождённых или приобретенных нарушениях метаболизма: (порфирия, фенилкетонурия, амилоидоз, синдром Вернера, синдром Ротмунда; диабетическая псевдосклеродермия; склеромикседема и др.) Склеродерма Бушке (индурация в ол лица, шеи, плечевого пояса) Феномен Рейно

ЛЕЧЕНИЕ

НЕМЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ Общие рекомендации Избегать психоэмоциональных нагрузок, длительного воздействия холода и вибрации, уменьшить пребывание на солнце. Ношение тёплой одежды Прекращение курения Отказ от потребления кофе и содержащих кофеин напитков Избегать приёма симпатомиметиков (эфедрин, амфетамин, эрготамин), (бета-адреноблокаторов) ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ • профилактика и лечение сосудистых осложнений • подавление прогрессирования фиброза • профилактика и лечение поражений внутренних органов

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ Основные направления медикаментозного лечения : -сосудистая; -противовоспалительная; -антифиброзная терапия - лечение висцеральных проявлений СС

Противовоспалительные и цитотоксические препараты 1.НПВП в стандартных терапевтических дозах: - лечение мышечно-суставных проявлений СС; - субфебрильной лихорадки 2.Глюкокортикоиды - прогрессирующее диффузное поражение кожи; - клинические признаки воспалительной активности (миозит, альвеолит, серозит, рефрактерный артрит, теносиновит) в небольших (не более 15—20 мг/сут) дозах 3. Цитостатические иммуносупрессанты Циклофосфамид в комбинации с ГК применяется для лечения ИЗЛ Метотрексат уменьшает распространённость и выраженность уплотнения кожи, но не влияет на висцеральную патологию. - сочетание СС с РА или полимиозитом. Противовоспалительная терапия

Сосудистая терапия направлена на лечение феномена Рейно Кроме того, при ССД применяют следующие ЛС: Силденафил — ингибитор фосфодиэстеразы, в дозе 50 мг в день способствует заживлению дигитальных язв Бозентан — неселективный антагонист рецепторов эндотелина-1 в дозе 125 мг/сут в 2 раза СС Антифиброзная терапия Показана на ранней стадии диффузной формы СС D-пеницилламин — основной препарат, подавляющий развитие фиброза. Эффективная доза препарата 250 — 500 мг/сут. В настоящее время в рекомендациях EULAR отсутствует !!! СОСУДИСТАЯ ТЕРАПИЯ АНТИФИБРОЗНАЯ ТЕРАПИЯ

Поражение пищевода и желудка Цель: уменьшить проявления, связанных с желудочно-пищеводным рефлюксом и нарушением перистальтики. - частое дробное питание; - не ложиться в течение 3 ч после приёма пищи; - спать на кровати с приподнятым головным концом; - отказаться от курения и алкоголя -омепразол; цизаприд (агонист серотониновых рецепторов ЛЕЧЕНИЕ ВИСЦЕРАЛЬНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ СС

Интерстициальное заболевание лёгких Комбинированная терапия ГКС и циклофосфамидом Преднизолон назначают в дозе 20— 30 мг в день в течение 1 мес с постепенным снижением до 10—15 мг в день; больших доз ГК. Циклофосфамид назначают в/в в дозе 800—1000 мг 1 раз в месяц. Пульс-терапию циклофосфамидом продолжают в этой дозе в течение 6 мес При положительной динамике интервал между пульс-терапией циклофосфамидом увеличивают до 2 мес, а при сохранении положительной динамики — до 3 мес до 2 лет. ЛЕЧЕНИЕ ЛЕГКИХ ПРИ СС

Лёгочная гипертензия -блокаторы кальциевых каналов (Нифедипин); - синтетические аналоги простациклина (Илопрост и эпопростенол ) - антагонисты рецепторов эндотелина (Бозентан)125 мг/сут -антикоагулянты (варфарин МНО-2-3) - Силденафил ЛЕЧЕНИЕ ЛЕГКИХ ПРИ СС

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл и др.) При недостаточном гипотензивном эффекте монотерапии ингибиторами АПФ к лечению могут быть добавлены блокаторы кальциевых каналов (нифедипин). Приблизительно у 20—50% больных, несмотря на лечение ингибиторами АПФ, развивается почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа ЛЕЧЕНИЕ ПАТОЛОГИИ ПОЧЕК

Поражение сердца • Лечение перикардита проводится при клинически манифестных формах и включает применение НПВП и ГК (15—30 мг/сут). При значительном выпоте проводят перикардиоцентез или перикардиотомию. Миокардит -ГК С При выраженных аритмиях (групповые и политопные экстрасистолы, желудочковая тахикардия и др.) -амиодарон. Бетта-адреноблокаторы не назначают, т.к. усиливают проявления феномена Рейно. ЛЕЧЕНИЕ ПАТОЛОГИИ СЕРДЦА

5-летняя выживаемость колеблется от 34 до 73% и в среднем составляет 68%. Риск смерти при ССД в 4,7 раза выше, чем в популяции. Предикторы неблагоприятного прогноза: - диффузная форма; - возраст начала болезни старше 45 лет; - мужской пол; - фиброз лёгких; - лёгочная гипертензия; - аритмия; - поражение почек в первые 3 го­да болезни; - анемия; - высокая СОЭ; - протеинурия в начале болезни. ПРОГНОЗ

ДЕРМАТОМИОЗИТ

ДЕРМАТОМИОЗИТ системное заболевание с преимущественным поражением скелетной и гладкой мускулатуры с нарушением ее двигательной функции, а также кожи в виде эритемы и отека ПОЛИМИОЗИТ - без признаков поражения кожи

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ • Частота ПМ/ДМ в популяции колеблется от 2 до 10 на 1 млн населения в год. • Частота миозита с «включениями» в популяции больных воспалительными миопатиями колеблется от 15 до 28%. Заболевание развивается у больных пожилого возраста (средний возраст 61 год), чаще у мужчин, чем у женщин (соотношение 2:1). Соотношение мужчин и женщин 1:1 Частота злокачественных новообразований при ПМ/ДМ в 12 раз выше, чем в популяции. На фоне злокачественных новообразований чаще развивается ДМ, чем ПМ..

ЭТИОЛОГИЯ Вирусная -пикорнавирусы; -вирус Коксаки В 2, А 9 Бактериальные -Паразитарные инфекции (риккетсиоз, шистоматоз) -Переохлаждение -Инсоляция -Избыточная физическая нагрузка -Наследственность HLA B8; DR 3

ПАТОГЕНЕЗ ДЕРМАТОМИОЗИТА АТ к аминоацилсинтетазам АТ к частицам сигнального распознавания АТ к белково-ядерному комплексу

КЛАССИФИКАЦИЯ Полимиозит (ПМ) Дерматомиозит (ДМ) Ювенильный ДМ Миозит, сочетающийся с СЗСТ (перекрёстный синдром) Миозит, сочетающийся с опухолями; Миозит с внутриклеточными включениями; Оссифицирующий миозит Локализованный, или очаговый миозит Гигантоклеточный миозит Эозинофильный миозит.

ВАРИАНТЫ ДЕБЮТА Недомогание, общая слабость, поражение кожи с последующим постепенно прогрессирующим (в течение нескольких недель) нарастанием слабости в проксимальных группах мышц. Острое начало, сочетающееся с выраженными конституциональными проявлениями (лихорадка, похудание и др.) и миалгией ( у детей и лиц молодого возраста)

ВАРИАНТЫ ДЕБЮТА Медленное (в течение нескольких лет) нарастание мышечной слабости (у пожилых больных с миозитом с «включениями») У больных с амиопатическим ДМ: в течение длительного времени типичное для ДМ поражение кожи при отсутствии мышечной слабости. • У больных с «антисинтетазным» синдромом: феномен Рейно, полиартралгии или полиартрит и одышка, обусловленная интерстициальным лёгочным фиброзом.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ И СИМПТОМЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ Слабость ( проксимальных групп мышц верхних и нижних конечностей и мышц, участвующих в сгибании шеи Затруднение при подъёме с низкого стула, посадке в транспорт, умывании и причёсывании Неуклюжая ковыляющая походка Невозможность подняться без посторонней помощи и оторвать голову от подушки. Поражение мышц

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ И СИМПТОМЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ Поражение мышц глотки, гортани и пищевода Дисфония Затруднение глотания У половины больных миалгии или болезненность мышц при пальпации, а также отёк мышц Мышечные атрофии при длительном течении Поражение мышц

Эритематозная («гелиотропная») сыпь ( веки, скулы, крылья носа, носогубная складка, в зоне «декольте» и на верхней части спины, на волосистой части головы; «Эритема Готрона» - эритематозные шелушащиеся высыпания над суставами пальцев кистей ПОРАЖЕНИЕ КОЖИ

«Рука механика (покраснение, шелушение и трещины Поражение кожи может предшествовать развитию мышечной слабости за несколько месяцев или лет (амиопатический миозит) ПОРАЖЕНИЕ КОЖИ