Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.

Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова ВОСПАЛЕНИЕ КАК ТИПОВОЙ ПАТОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС. СОСУДИСТЫЕ РЕАКЦИИ ПРИ ВОСПАЛЕНИИ. МЕДИАТОРЫ СОСУДИСТЫХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ

Воспаление – типовой патологический процесс, местные реакции, возникающие в зоне повреждения и в непосредственной близости от неё в ответ на повреждение. Биологический смысл воспаления: ‒ ограничение, задержка развития повреждения; ‒ уничтожение повреждающего агента; ‒ создание условий для восстановления поврежденных тканей. 2

Причины воспаления Воспаление вызывают те же факторы, которые вызывают и повреждение, а именно: : ‒ физические факторы (механические, температурные, УФ облучение, ионизирующая радиация и др. ); ‒ факторы химического происхождения: неорганические вещества (кислоты, щёлочи, соли тяжёлых металлов); органические соединения (фенолы, альдегиды, галогенопроизводные и др. ); высокомолекулярные соединения (ферменты, катионные белки, иммуноглобулины, комплемент, комплексы АГ АТ); ‒ факторы биологической природы (вирусы, бактерии, простейшие). 3

Признаки воспаления ‒ 4 классических макроскопических признака воспаления: “rubor, tumor, cum calore et dolore” (лат. ), что переводится как “покраснение, опухоль, жар и боль”; описаны в I столетии н. э. римским врачом Корнелиусом Цельсом. ‒ пятый признак: “function laesa” (нарушение функций) – добавлен греческим врачом Галеном сто лет спустя. 4

Патогенез воспаления и его симптомов Макроскопические признаки воспаления обусловлены закономерными изменениями кровотока в микро- циркуляторных сосудах зоны повреждения и вокруг неё. Основная заслуга в открытии и описании сосудистых реакций при воспалении принадлежит Юлиусу Фридриху Конгейму (1839– 1884), ученику известного реформатора патологоанатомии Рудольфа Вирхова (1821– 1902). 5

Микроциркуляторные сосуды (сосуды периферического сосудистого ложа диаметром до 100 мкм): ‒ артериолы; ‒ метартериолы; ‒ истинные капилляры; ‒ посткапиллярные венулы (посткапилляры); ‒ собирающие венулы первого и второго порядка; ‒ артериоло-венулярные анастомозы; 6

Стадии сосудистого ответа на повреждение при воспалении: ‒ кратковременный (и необязательный) спазм артериол; ‒ артериальная гиперемия; ‒ венозная гиперемия; ‒ стаз. 7

а) спазм артериол ‒ наблюдается при остром обширном механическом, термическом или химическом повреждении; ‒ длится от нескольких секунд до 5 минут; ‒ приводит к ишемии поврежденного участка; ‒ обусловлен сокращением гладких мышц артериол вследствие прямого действия на них повреждающих агентов или веществ, выделяющихся из окончаний сосудосуживающих нервов при их раздражении (норадреналин). 8

б) артериальная гиперемия Артериальная гиперемия – это увеличение кровенаполнения органа вследствие увеличения притока крови к нему. Этапы развития изменений микроциркуляции при артериальной гиперемии в очаге воспаления: ‒ прогрессирующее расширение артериол; ‒ прогрессирующее расширение собирающих венул; ‒ расслабление прекапиллярных сфинктеров; ‒ увеличение числа функционирующих капилляров; ‒ увеличение объёмной и линейной скорости кровотока. 9

В ходе развития изменений микроциркуляции наблюдается: ‒ кровь в сосудах приобретает ярко-алую окраску в связи с увеличением содер-жания в ней кислорода, артериализацией венозной крови; ‒ температура поверхностно расположенных тканей повышается вследствие уве-личения притока тёплой артериальной крови. ТАКИМ ОБРАЗОМ, артериальная гиперемия определяет такие признаки воспаления, как: ‒ Краснота - ало-красный цвет органа (расширение сосудов, увеличение количества функционирующих капилляров, гематокрита, артериализация венозной крови); ‒ Жар - повышение температуры поверхностно расположенных тканей (вследствие увеличения притока тёплой артериальной крови, усиления обменных процессов в воспаленных тканях). 10

Механизмы развития артериальной гиперемии при воспалении: ‒ миопаралитический (снижение тонуса мышц стенок микроциркуляторных сосудов и прекапиллярных сфинктеров под воздействием медиаторов воспаления и метаболитов, образующихся в очаге воспаления (аденозин, молочная кислота, продукты деградации АТФ), ионов СО 2, Н+, К+ и др. ; ‒ нейропаралитический – при котором развиваются необратимые повреждения вазомоторных окончаний и гладких мышц микрососудов; ‒ нейротонический – при котором артериальная гиперемия развивается в результате аксон-рефлекса; 11

Аксон-рефлекс Это рефлекс, осуществляемый независимо от центральной нервной системы с помощью одних периферических ветвей афферентных волокон группы С, проводящих болевую чувствительность. Эти волокна располагают широко разветвленной сетью коллатералей, часть из которых оканчивается в стенках микроциркуляторных сосудов. При повреждении в окончаниях этих волокон высвобождаются вазоактивные пептиды (вещество Р, нейротензин). Эти вещества также способствуют дегрануляции тучных клеток, таким образом способствуют выбросу гистамина и других веществ, поддерживающих гиперемию. 12

в) венозная гиперемия Венозная гиперемия – увеличение кровенапол- нения органа вследствие нарушения оттока крови из него. ‒ максимальное расширение прекапиллярных сфинктеров; ‒ затруднение венозного оттока; ‒ замедление тока крови в капиллярах и приносящих артериолах (вплоть до стаза); ‒ снижение содержания О 2 в оттекающей от участка воспаления крови, вследствие чего кровь приобретает синюшный оттенок. 13

Экссудация – это выход жидкой части крови из микроциркуляторных сосудов в очаг воспаления. Образованию экссудата способствуют: ‒ повышение проницаемости микроциркуляторных сосудов в результате сокращения эндотелиоцитов под влиянием медиаторов воспаления, в том числе: ранняя фаза: достигает максимума через 4– 10 минут, длится 30 минут, возникает в посткапиллярных венулах; поздняя фаза: начинается через 1– 2 часа, максимально выражена через 4 - 6 часов, длится от 1 до нескольких суток); ‒ повышение осмотического и онкотического давления в очаге воспаления; ‒ повышение гидростатического давления в посткапиллярных венулах или на венозном конце капилляра; ‒ нарушение лимфатического оттока в очаге воспаления. 14

Экссудат – это жидкость , накапливающаяся во внесосудистом пространстве при воспалении в результате изменений свойств стенок микроциркуляторных сосудов. В соответствии с особенностями состава различают серозный, катаральный, фибринозный, гнойный и геморрагический экссудаты. Серозный экссудат состоит преимущественно из воды и альбуминов. Образуется в начале многих воспалений. Обнаруживается при аллергических воспалениях кожи, при воспалениях кожи, вызываемых укусами насекомых, ожогами, механическими повреждениями, при воспалении серозных полостей (серозный плеврит, перикардит, перитонит, артрит). Катаральный (слизистый) экссудат. Образуется при воспалении слизистых оболочек носоглотки, легких, желудочно-кишечного тракта. Катаральные экссудаты содержат мукополисахариды, секреторные антитела, лидоцим. 15

Экссудат (продолжение) Фибринозный экссудат. Образуется при сильных повреждениях эндотелия, сопровождащихся значительной утечкой высокомолекулярного фибриногена, который полимеризуется в нити фибрина. Характерен для некоторых бактериальных инфекций – пастереллеза, дифтерии, дизентерии. Гнойный (пурулентный) экссудат содержит гной, состоящий из большого количества нейтрофилов, “обломков” некротизированных тканей. Образуется при инфекциях, вызываемых т. наз. пиогенными бактериями; стафилококками, стрептококками, пневмококками и др. Геморрагический экссудат содержит значительные количества эритроцитов. Образуется при тяжелых повреждениях сосудов, в частности, при острой гриппозной пневмонии, сибирской язве, отравлениях фосгеном. 16

Преформированные клеточные медиаторы воспаления 1. ГИСТАМИН ‒ образуется при декарбоксилировании гистидина; ‒ содержится в гранулах тучных клеток (в связи с гепарином) и базофилов (в связи с хондроитин 4 -сульфатом); ‒ высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов – сложный процесс, связанный с дегрануляцией; 17

1. ГИСТАМИН (продолжение) ‒ дегрануляция возникает в результате воздействия на тучные клетки и базофилы: • физических факторов (механических, температурных и др. ); • фрагментов комплемента С 3 а, С 5 а; • нейропептидов (вещества Р, нейтотензина) • комплекса антиген-антитело (АТ-иммуно- глобулины Jg. E-класса); • АТФ; ‒ действие гистамина на клетки-мишени реализуется через Н-1 и Н-2 гистаминовые рецепторы; 18

1. ГИСТАМИН (продолжение) Последствия активации гистаминовых рецепторов: Н 1: ‒ расслабление гладких мышц артериол – расширение артериол; ‒ сокращение эндотелиоцитов (в первую очередь – посткапиллярных венул) – увеличение сосудистой проницаемости; ‒ раздражение ноцицепторов – зуд, боль; ‒ сокращение гладких мышц бронхиол и ЖКТ; ‒ раздражение чувствительных окончаний блуждающего нерва в воздухоносных путях; ‒ стимуляция образования простагландинов; Н 2: ‒ секреция соляной кислоты в желудке; ‒ увеличение секреции слизи эпителием воздухоносных путей; ‒ увеличение секреции ц. АМФ в клетках-мишенях. Гистамин обнаруживается в очаге повреждения одновременно с возникновением повреждения, вызывает расширение микроциркуляторных сосудов (вазодилетацию); увеличивает их проницаемость, стимулирует ноцицепторы. Таким образом, гистамин “запускает” острый воспалительный ответ. 19

2. ГЕПАРИН ‒ содержится в гранулах тучных клеток и базофилах; ‒ образует комплекс с протеазами, защищая их от инактивации; ‒ предупреждает свёртывание крови; ‒ тормозит активность лизосомальных ферментов. 20

3. ПРОТЕАЗЫ: ТРИПТАЗА И ХИМАЗА ‒ разрушают базальную мембрану кровеносных сосудов – увеличивают их проницаемость; ‒ расщепляют протеогликаны соединительной ткани – способствуют эмиграции лейкоцитов; ‒ расщепляют продукты распада тканей, активируют факторы роста – способствуют заживлению очага повреждения. 21

4. ФАКТОРЫ ХЕМОТАКСИСА для эозинофилов (ФХЭ-А) и нейтрофилов (ФХН А) при анафилаксии. Данные факторы стимулируют хемотаксис эозинофилов и нейтрофилов. 22

5. СЕРОТОНИН ‒ образуется при декарбоксилировании триптофана; ‒ содержится в гранулах тромбоцитов; ‒ активированные тромбоциты высвобождают серотонин; ‒ вызывает расширение артериол, повышение проницаемости посткапиллярных венул и вазоконстрикцию собирающих венул, агрегацию тромбоцитов, брон-хоспазм. 23

Вновь образующиеся клеточные медиаторы воспаления Эйкозаноиды (производные двадцати-углеродных полиненасыщенных жирных кислот) Схема образования эйкозаноидов из мембраны клетки повреждение ↓ активация фосфолиаза А 2 ↓ фосфолипиды ФАТ арахидоновая кислота 24

Схема образования эйкозаноидов из мембраны клетки (продолжение) фосфолипиды ФАТ арахидоновая кислота (циклооксигеназа) (липоксигеназа) ЛТА 4 – агрегация тромбоцитов ПГЕ 2, ПГD 2, – высвобождение грану- ПГD 2/ПГI 2, лярного содержимого ПГF 2α, TXA 2 – повышение проницаемо- ЛТВ 4 ЛТС 4 сти микроциркуляторных ↓ MPC-A сосудов ЛТD 4 – спазм гладкой мускула- туры сосудов, бронхов ↓ – хемоаттранктант для ЛТE 4 эозинофилов, нейтро-филов, макрофагов 25

Важнейшие биологические эффекты продуктов превращения арахидоновой кислоты, начинаемого циклооксигеназой Вещество Биологическое действие (медиатор) ПГЕ 2 Расширение и увеличение проницаемости микроциркуляторных сосудов; Бронходилатация; Супрессия функций лимфоцитов и полиморфноядерных лецкоцитов; Сенситизация окончаний ноцицептивных нервов; ПГD 2 Бронхоконстрикция; ПГD 2/ПГI 2 Расширение и увеличение проницаемости микроциркуляторных сосудов; Супрессия функций лейкоцитов; ПГI 2 Торможение адгезии и агрегации тромбоцитов; Бронходилатация; ПГF 2α Бронхоконстрикция; Сужение микроциркуляторных сосудов; ТХА 2 Бронхоконстрикция; Сужение микроциркуляторных сосудов; Стимуляция адгезии и агрегации тромбоцитов; Усиление адгезии полиморфноядерных лейкоцитов к сосудистому эндотелию. 26

Важнейшие биологические эффекты продуктов превращения арахидоновой кислоты, начинаемого липоксигеназой LTC 4, D 4, E 4 Сокращение гладкой мускулатуры; (МРС-А) Бронхоспазм; Стимуляция продукции слизи и электролитов воздухоносными путями; Расширение, увеличение проницаемости микроциркуляторных сосудов; Сокращение коронарных, церебральных и легочных артерий; Снижение сократимости миокарда; Стимуляция секреции НCl в желудке; LTE 4 Повышение чувствительности воздухоносных путей; LTB 4 Хемотаксис и активация лейкоцитов; Усиление адгезии лейкоцитов к эндотелию; Угнетение Т лимфоцитов; Усиление активности киллерных клеток. 27

Вновь образующиеся плазменные медиаторы воспаления 1. Кинины (“действующие”, обладающие биологической активностью пептиды). Наиболее известен из них брадикинин. Брадикинин высвобождается из кининогена благодаря расщеплению двух внутренних связей между аминокислотами под влиянием фермента калликреи-на. клетки 28

Активация кининовой системы при воспалении Фактор Хагемана (XII, β глобулин плазмы) ↓ контактная активация Ф. XIIа ↓ фибриноген плазминоген прекалликреин ↓ ↓ фибрин плазмин калликреин (α 2 глобулин) ↓ ↓ вазоактивные система брадикинин пептиды комплемента (вазодилетация, повыше ние ↓ сосудистой проницаемости, С 3 а. С 5 а жгучая боль спазм гладких мышц, бронхов и ЖКТ 29

Поверхности, ответственные за контактную активацию Органические вещества Неорганические вещества Кристаллы мононатриевых Двуокись кремния уратов Стекло Липополисахариды бактерий Каолин Коллаген Асбест Базальная мембрана сосудов Кристаллы фосфатов Хрящ кальция Гепарин Гликозаминогликаны и гликопротеины Кожа 30

2. Система комлемента Это девять белковых фракций (С 1–С 9), факторы B, D, P и др. , находящихся в плазме крови и др. жидкостях тела в неактивном состоянии. При повреждении происходит их активация (тремя путями). Активированные фрагменты комплемента выполняют роль медиаторов воспаления. классический альтернативный пути активации С 1, С 4, С 2 C 3 B, D, P (С 3) C 5 “мембраноатакующий C 7 комплекс” C 8 C 9 лизис 31

Важнейшие биологические эффекты активированных компонентов комплемента С 2 а Кинино подобная активность. Увеличивает сосудистую проницаемость, вызывает сокращение гладких мышц С 3 а, С 4 а, С 5 а Анафилатоксины, вызывают дегрануляцию тучных клеток, повышают проницаемость микрососудов С 5 а Хемоаттрактант для нейтрофилов, эозинофилов, базофилов, макрофагов С 3 b, C 4 b Выполняют роль опсонинов C 3 b C 9 Повреждение мембраны и лизис клетки, например, грам негативных бактерий, эритроцитов 32