Роль длинных некодирующих РНК во врожденном и приобретенном

Роль длинных некодирующих РНК во врожденном и приобретенном иммунитете Выполнил: Сигин Владимир. 582А

История появления lncRNA Уже более 5 десятилетий известно, что ДНК последовательность транскрибируется в РНК, но никогда не транслируется в белок. Это утверждение центральной догмы молекулярной биологии определяет РНК как простой посредник между миром ДНК и миром белков. В середине 90-х, такие исследователи как John Mattick, начали утверждать, что данные молекулы несут регуляторную функцию. Только 1% генома является белоккодирущим. В последнее время было показано в ходе таких проектов как ENCODE, что 70%-90% генома транскрибируются в РНК. Появилось понятие длинные некодирующие РНК. Исследования в последнее десятилетие показали, что lncRNA могут, играть важную роль в процессах развития, влиять на дифференцировку и что они ассоциированы с болезнями человека, такими как рак и болезнь Альцгеймера.

История появления lncRNA Гены lncRNA расположены в разных участках хромосом и могут рассматриваться в качестве основного класса генов РНК, кодируемых геномом. Тем не менее, функции большинства lncRNAs неизвестны, и поэтому целесообразно классифицировать lncRNAs на основе их местоположения и близости к белоккодирующим генам.

ИНТРОННЫЕ – внутри белоккодирующего гена. Они не перекрываются с экзонами. ДИВЕРГЕНТНЫЕ – имеют проксимальные 5’-концы, которые транскрибируются в разных направлениях Межгенные – не совпадают с белоккодирующими генами ПРИРОДНЫЕ АНТИСМЫСЛОВЫЕ ТРАНСКРИПТЫ - Здесь отдельные экзоны белоккодирующего гена имеют уникальные цвета (синий, красный, и зеленый) и цвета cisNAT указывают на соответствующие участки комплементарности. transNATs имеют участки комплиментарности в другом месте генома (между хромосомами или внутри хромосомы) (дополнения к другому гену)

Молекулярные функции lncRNA Точная последовательность и структура lncRNA, вероятно, определена количеством и типом молекул (например, белок, мРНК, микроРНК), с которыми она взаимодействует. С помощью этих взаимодействий, lncRNAs регулируют различные процессы, которые включают транскрипцию, сплайсинг, деградацию РНК и трансляцию.

Молекулярные функции lncRNA Xist (X-inactive specific transcript), Air, HOTAIR, NEST – lncRNA, взаимодействующие с различными модификаторами хроматина. Другие lncRNAs как известно, образуют рибонуклеопротеины, которые регулируют транскрипцию специфических генов (например lincRNA-COX2 и lincRNA-P21). lincRNA-р21 и hnRNPK образуют комплекс, который связывает конкретные участки генома и подавляет транскрипцию генов р53. lncRNAs также может выступать в качестве приманки для ДНК-связывающих белков, имитируя последовательность или структуру ДНК-мишени (например, gas5, PANDA, DHFR)

Экспрессия lncRNAs в иммунных клетках CD11c+ дендритные клетки вырабатывают lncRNAs, если их простимуллировать ЛПС, как активатор TLR4 сигнального пути. CD8+ Т-клетки экспрессируют сотни lncRNA генов, многие из которых являются специфическими для лимфоцитов и динамически регулируется во время дифференциации или активации. CD4+ T-клетки также экспрессируют много lncRNAs Сотни lncRNAs экспрессируются у мышей, подвергнутых ОРВИ или воздействию вируса гриппа.

lncRNAs во врожденном иммунитете В клетках Th2, lincR-Ccr2-5'AS транскрибируется в противоположном направлении от хемокина CCR2 и расположена между генами CCR2 и CCR3. Выключение , lincR-Ccr2-5'AS приводит к снижению экспрессии соседних генов CCR1 , CCR2, CCR3, и CCR5. Эти хемокины необходимы для поступления Th2 клеток в легкие. Нокдаун lincR-Ccr2-5'AS также снижает миграцию Th2 клеток в легкие. TMEVPG1 / NeST представляет собой lncRNA, которая была первоначально предложена для контроля вирулентности вируса Theiler (энцефаломиелит) у мышей. Более ранние исследования показали, что транскрипция TMEVPG1 / NeST Th1 селективна и зависит от транскрипционного фактора Stat4, который участвует в дифференцировке клеток Th1 lncRNAs играют важную роль в предрасположенности к инфекционным заболеваниям

lncRNAs во адаптивном иммунитете Антисмысловая lncRNA KIR экспрессируется в клетках-предшественниках или плюрипотентных клеточных линиях и его избыточная экспрессия в НК-клетках приводит к снижению экспрессии гена KIR. Фактор некроза опухолей индуцирует экспрессию сотен lncRNAs в фибробластах мыши. Среди них, Lethe, псевдоген lncRNA, транскрибируемый при активации NFkB. В свою очередь, Lethe соединяется непосредственно с RelA, в субъединице NFkB и ингибирует ДНК-связывающую активность. HOTAIRM1 является lncRNA, специфично экспрессируемая в миелоидных клетках. И играет важную роль в созревании гранулоцитов. Наиболее значимые lncRNAs как правило, расположены недалеко белок-кодирующих генов иммунной системы, предполагая, совместное регулирование этих соседних генов.

Резюме В целом, lncRNAs участвуют в различных аспектах иммунного ответа, который часто будет для специфичен для конкретной клетки. Лучшее понимание биологии этих генов может раскрыть новые цели для терапевтического вмешательства при инфекционных и воспалительных заболеваниях. Вполне вероятно, что некоторые lncRNAs участвовуют во взаимодействии организма с патогеном, изменяя тип иммунного ответа.

Спасибо за внимание!