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Réunion des présidents des (ex) CLIN et des PHH du Nord Pas de Calais Réunion des présidents des (ex) CLIN et des PHH du Nord Pas de Calais 15 décembre 2010 Bonne pratique des antibiotiques afin de maîtriser la diffusion des Entérobactéries ßLSE S. Alfandari Infectiologie/Hygiène CHRU Lille/CH Tourcoing

Menu Le problème: Pourquoi se prendre la tête ? ◦ Bactéries Actuelles Futures ◦ Menu Le problème: Pourquoi se prendre la tête ? ◦ Bactéries Actuelles Futures ◦ Antibiotiques ◦ Conséquences cliniques Les solutions: Comment on fait ? ◦ Antibiotiques ◦ Hygiène Conclusion

Pb à l’hôpital: BLSE mais plus SARM Incidence (/ 1 000 jh) Incidence de Pb à l’hôpital: BLSE mais plus SARM Incidence (/ 1 000 jh) Incidence de SARM et EBLSE – Hôpitaux de court séjour, AP-HP David Trystram et Vincent Jarlier, AP-HP

Entérobactéries carbapénèmes-R % d’isolats de K. pneumoniae résistants aux carbapénèmes, 2008 Episodes à entérobactéries Entérobactéries carbapénèmes-R % d’isolats de K. pneumoniae résistants aux carbapénèmes, 2008 Episodes à entérobactéries productrices de carbapénémases signalés en France de 2004 - 2010 <1% Bilan du 16. 11. 2010 EARSS www. rivm. nl/earss/ 4 In. VS, signalement des IN

Bactéries 1 – Humains 0 variable microbes humains facteur Nb sur terre 5 X Bactéries 1 – Humains 0 variable microbes humains facteur Nb sur terre 5 X 1031 6 X 109 1022 Masse (tonne) 5 X 1016 3 X 108 Tps génération 30 mn 30 ans 5 X 105 Durée sur terre 3. 5 X 109 4 X 106 103 Diapo C Rabaud

Pourquoi agir sur les antibiotiques ? Tous les antibiotiques sélectionnent ◦ Exposition de toute Pourquoi agir sur les antibiotiques ? Tous les antibiotiques sélectionnent ◦ Exposition de toute la flore ◦ Il n’y a pas d’antibiothérapie « sans risque » Facteurs favorisants ◦ Quantité d’ATB (nombre et durée) ++++ ◦ Nature de l’antibiotique ++ ◦ Modalités d’utilisation ++ Réduire la consommation réduit la résistance

Pas de nouveaux antibiotiques R&D ◦ Plus sur maladies chroniques: TT long ◦ Coût Pas de nouveaux antibiotiques R&D ◦ Plus sur maladies chroniques: TT long ◦ Coût de développement /retour sur investissement limité 2009: 506 phase II et III ◦ ◦ 6 antibiotiques 67 cancérologie 33 inflammation et douleur 34 maladies métaboliques Derniers ATB en évaluation = anti CG+ Boucher HW et al Clin Inf Dis 2009; 48: 1 -12

Conséquences cliniques de la multirésistance des BGN Conséquences cliniques de la multirésistance des BGN

Multivariate analysis of risk factors for having a CTX-Mproducing E coli clinical isolate within Multivariate analysis of risk factors for having a CTX-Mproducing E coli clinical isolate within the first 48 h of hospitalization (66 cases) Independent variable OR (95% CI) P comparison with controls 1 (E. coli non BLSE) Hospitalized in the preceding 6 months 4. 09 (1. 51 -11. 05) 0. 005 Antibiotic receipt in the month preceding the current hosp. 3. 20 (1. 13 -9. 03) 0. 03 17. 15 (1. 93 -152. 18) 0. 01 comparison with controls 2 (pas d’E. coli) Collective housing Mechanical ventilation, urine drainage or intra 3. 59 (1. 45 -8. 88) vascular devices during the preceding 6 months M. H. Nicolas-Chanoine, ICAAC 2010 0. 006

Infections à E. coli Cas-témoin rétrospectif - 01/96 – 12/03 ◦ 100 pts BLSE Infections à E. coli Cas-témoin rétrospectif - 01/96 – 12/03 ◦ 100 pts BLSE vs non BLSE ◦ ◦ appariement sur site de l’infection et date de PEC. Traitement initial “inapproprié” (44% vs 15%; P<0. 01) Mortalité précoce (16% vs 6%; P=0. 02) Mortalité globale (25% vs 11%; P=0. 01) Multivariée : site urinaire = moindre mortalité [OR = 0. 1 [0. 03 -0. 7]; P=0. 01] Autres sites: élévation mortalité = traitement initial “inapproprié » [OR = 3. 0; 95% CI: 1. 0 -8. 6; P=0. 03] Peña C, et al ; J Hosp Infect. 2008; 2: 116 -22

Bactériémies à E. coli Cohorte de 488 cas entre 01/01– 03/05 ◦ 43 E Bactériémies à E. coli Cohorte de 488 cas entre 01/01– 03/05 ◦ 43 E coli BLSE (8, 8%) ; 70% CTX-M; 21 (49%) IN, 14 (32%) IAS, 8 (19%) communautaires ◦ Mortalité globale : 9 (21%) ; Mortalité à 14 j : 8 (19%) ◦ 14% (4/29) si origine urinaire vs 36% (5/14) ◦ ATB : Blactamines + inhibiteur / Imipem // CS 3 G / FQ Mortalité : 9% (2/23) vs 35% (7/20); P=. 05 Nécessité de changement de Ttt : 24% vs 78%; P =001 Rodríguez-Baño J et al, CID 2006; 43: 1407– 14

Bactériémies à E. coli Etude prospective sur 3 ans ◦ 17 (12, 6%) BLSE Bactériémies à E. coli Etude prospective sur 3 ans ◦ 17 (12, 6%) BLSE vs 118 non BLSE Bactériémie à E coli BLSE ◦ Traitement initial “inapproprié” (65% vs 6%; p<0. 001) ◦ T « début prise en charge » - « mise en route d’un traitement adapté » plus long (P < 0. 001). ◦ Mortalité globale non significativement différente ◦ Mortalité chez neutropénique > si BLSE (37. 5% vs 6. 5%; P = 0. 01). Gudiol C et al, JAC 2010; 65: 333 -41

Bactériémies à E. coli BLSE 96 épisodes, étude cas témoin Analyse multivariée – facteurs Bactériémies à E. coli BLSE 96 épisodes, étude cas témoin Analyse multivariée – facteurs associés à la mortalité : ◦ Pitt score >1 (OR=3. 9 [1. 2 to 12. 9]), ◦ Patient à haut risque (OR=5. 5; 95% CI=1. 4 to 21. 9), ◦ Résistance à > 3 familles d’antibiotiques autres que des pénicillines ou des céphalosporines (OR=6. 5 [1. 4 to 30. 0]). ◦ Une antibiothérapie initiale inadaptée n’apparaît pas comme facteur de risque de mortalité Rodríguez-Baño J Clin Microbiol. 2010; 48: 1726 -3

Bactériémies à E. coli BLSE 95 bactériémies communautaires Mortalité à J 14 Mortalité < Bactériémies à E. coli BLSE 95 bactériémies communautaires Mortalité à J 14 Mortalité < selon TT ◦ Blactamines + inhibiteur de Blactamases vs ◦ céphalosporines ou fluoroquinolones ◦ 8%-12% vs 24% et 29% Rodríguez-Baño J Clin Infect Dis. 2010; 50: 40 -8

Bactériémies à BGN: pronostic selon CMI imipenème 69 bactériémies: BLSE, PA ou AB 01/05 Bactériémies à BGN: pronostic selon CMI imipenème 69 bactériémies: BLSE, PA ou AB 01/05 -12/08 ◦ Patients adultes ◦ CMI imipenème connue ◦ Au moins 48 H d’ imipenème Survie: 83. 9% si CMI =1 à 2 ; 23. 1% si ≥ 4 (<0. 01) ◦ Analyse multivariée CMI variable discrète Dysfonction hépatique (OR 6. 5, p=0. 01) CMI ≥ 4 (OR 23, p<0. 01) CMI variable continue Dysfonction hépatique (OR 21, p=0. 01) Bactériémie isolée (OR 12, p=0. 05 Point de départ respiratoire (22, p=0. 02) CMI IMP (OR 2. 1, p<0. 01) Esterly JS ICAAC 2010

K. pneumoniae carbapénemes-R: Pronostic Cas témoin rétrospectif – (âge et site de l’infection) 60 K. pneumoniae carbapénemes-R: Pronostic Cas témoin rétrospectif – (âge et site de l’infection) 60 Kp-R (CMI ≥ 8 mcg/m. L) / 60 Kp-S (CMI < 4) ◦ ◦ Mortalité J 30 : 42% vs. 28%, p = 0. 13 Mortalité hospitalière: 52% vs. 37%, p = 0. 11 Durée hospitalisation: 36 vs 24 j, p = 0. 006 Durée hospitalisation pre diagnostic : 16 j vs 13 j p = 0. 007 Cas particulier : bactériémies : 16 patients ◦ Mortalité à J 30 63% vs. 25%, p =0. 03 ◦ Mortalité hospitalière 81% vs. 38%, p = 0. 01 Scipione M, IDSA 2010

Entérobactéries carbapénemes-R: Pronostic Cas témoin rétrospectif 01/09 -03/10 (âge, sexe et site de l’infection) Entérobactéries carbapénemes-R: Pronostic Cas témoin rétrospectif 01/09 -03/10 (âge, sexe et site de l’infection) ◦ 14 R (2 E. coli, 2 E. cloacae, 10 KP) – 28 contrôles Délai ATB adaptée après prélèvement ◦ 96 H (cas) vs 36 H (contrôles), p=0. 01 Hospitalisation post diagnostic : ◦ 16 [9– 22] vs 7 jours [5– 12. 5], p=0. 03 Mortalité: ◦ 30% vs 15% (p=0. 37) Goff DA, IDSA 2010

ATB et (moins de) sélection Meilleur usage Moindre usage ATB et (moins de) sélection Meilleur usage Moindre usage

Antibiotiques actifs (in vitro) sur BLSE Céphamycines : ◦ céfoxitine, céfotétan Inhibiteurs de βlactamase Antibiotiques actifs (in vitro) sur BLSE Céphamycines : ◦ céfoxitine, céfotétan Inhibiteurs de βlactamase : ◦ clavulanate, tazobactam, sulbactam Carbapénèmes : ◦ imipénème, ertapénème, méropénème, doripénème Tigécycline Fosfomycine Furanes Multi résistances fréquentes

Prévention BLSE: recos 2010 Recommandations HCSP (extraits) : ◦ Diffusion large d’informations ◦ Surveillance Prévention BLSE: recos 2010 Recommandations HCSP (extraits) : ◦ Diffusion large d’informations ◦ Surveillance renforcée ◦ Approches thérapeutiques revues bon usage et moindre usage cible = pénèmes +++

Recos HCSP Infection documentée ou fortement suspectée à E. coli BLSE: ◦ Privilégier molécules Recos HCSP Infection documentée ou fortement suspectée à E. coli BLSE: ◦ Privilégier molécules autres que carbapénèmes ◦ Réserver carbapénèmes aux infections sévères Usage des carbapénèmes ◦ « fausse bonne solution » : efficace (pour l’instant) à l’échelle individuelle ◦ à haut risque de favoriser le développement de carbapénémases (échelon individuel et collectif) Ne pas tenter de décoloniser les porteurs

Ertapénème et BLSE Moins actif sur K. pneumoniae Pk/Pd moins performant ◦ ◦ pendant Ertapénème et BLSE Moins actif sur K. pneumoniae Pk/Pd moins performant ◦ ◦ pendant 30 % T : C sérique < 1 mg/l posologie de 1 g/j : risque +++ si CMI = 0, 25 -0, 5 mg/l Diminuer intervalle entre 2 injections ? Doute sur effet inoculum Emergence de résistances ◦ Impact clinique ? Diminution de la virulence ? ◦ Apparition possible en cours de traitement ◦ La quasi totalité des souches restent imipénème-S Quelques souches : résistance croisée avec méropénème ◦ Intérêt d’une augmentation de la posologie ? D’après R Gauzit, JRPI 2010

BLSE R à l’ertapénème Hôpital Indien: 205 souches BLSE/3 mois Molécule Usage dans l’établissement BLSE R à l’ertapénème Hôpital Indien: 205 souches BLSE/3 mois Molécule Usage dans l’établissement Sensibilité carbapénèmes méropénème +++ [≥ 2002] 95% imipénème +++ [≥ 2004] 96% ertapénème < 1% 93% 13 souches ertapénème-R dont 6 (46%) K. pneumoniae , 5 (38%) E. cloacae, 2 (15%) E. coli CMI Erta (mg/l) CMI Imip (mg/l) CMI méro (mg/l) E. coli A 8 0. 023 0. 19 E. coli B 4 0. 064 0. 19 Behera et al. Singapore Med J 2009; 50: 628 -32

Tigécycline et BLSE Revue systématique d’études microbio et cliniques 26 séries in vitro (4131 Tigécycline et BLSE Revue systématique d’études microbio et cliniques 26 séries in vitro (4131 souches) % sensibilité selon Eucast (CMI ≤ 1 mg/l) E. coli BLSE 99. 7% (735/737) Klebsiella BLSE 72. 3% (928/1284) Enterobacter BLSE 77. 6% (38/49) 10 articles cliniques (33 patients) 7 infections à E. coli MDR sensible à la tigécycline (administrée en monothérapie) : - 1 sepsis : réponse incertaine - 6 infections abdominales : 5 éradications - 1 infection urinaire : éradication Kelesidis et al J Antimicrob Chemother 2008; 62: 895 -904

Traitement BLSE Traitement documenté: carbapénème +/- aminoside Je tente de désescalader sur erta si Traitement BLSE Traitement documenté: carbapénème +/- aminoside Je tente de désescalader sur erta si possible selon ATBG Traitement probabiliste ◦ IU basses: suivre recos AFSSAPS Furanes/fosfo régulièrement actives Pyélo/prostatite non graves en probabiliste: reévaluer Pyélo/prostatite graves en probabiliste: (C 3 G ou FQ) + aminoside: risque inefficacité < 1% ◦ Infection très sévère, type choc septique Un carbapénème peut être admis ◦ Infection sévère, type sepsis sévère, Se discute au cas par cas en essayant d’épargner les carbapénèmes ◦ Dans tous les cas la désescalade est obligatoire

Paradoxe Nécessité de trouver le bon équilibre ◦ Peur BSLE = surprescription carbapénèmes Risque Paradoxe Nécessité de trouver le bon équilibre ◦ Peur BSLE = surprescription carbapénèmes Risque carbapénémases ◦ Pas de crainte BLSE: pas de motivation à changer pratiques de prescription Risque explosion BLSE Messages différenciés ◦ Moindre usage global, en particulier molécules sélectionnant BLSE et carbapénémases ◦ Prise en compte risque BLSE à discuter sur infections sévères Bien savoir ce qu’est une infection sévère: choc septique (à discuter pour sepsis sévère)

Moindre usage Ne pas donner d’ATB quand il n’y a pas d’indication, par exemple, Moindre usage Ne pas donner d’ATB quand il n’y a pas d’indication, par exemple, ◦ ◦ ◦ Viroses respiratoires dont bronchites aigues Syndrome inflammatoire « couverture » si corticothérapie Colonisation, y compris sur SU Plaies et escarres Au cas ou……

Moindre usage Ne pas donner d’association quand une monothérapie est suffisante, par exemple, ◦ Moindre usage Ne pas donner d’association quand une monothérapie est suffisante, par exemple, ◦ Pneumonie sans comorbidités ◦ Neutropénie fébrile sans signe de gravité Diminuer les durées des associations quand on en fait, par exemple, ◦ Arrêter l’anti-légionelle si Ag. U légionelle négatif Diminuer les durées de traitement: cf recos récentes ◦ Infections urinaires ◦ Infections respiratoires

Meilleur usage Bien utiliser les antibiotiques ◦ Posologie: les sous dosages sont dangereux ◦ Meilleur usage Bien utiliser les antibiotiques ◦ Posologie: les sous dosages sont dangereux ◦ Rythme d’administration Propriétés PK/PD des molécules ◦ Adaptation aux résultats microbiologiques Désescalade

Sous-dosage = sélection résistances Etude du portage de pneumocoque résistant à la pénicilline (PRP) Sous-dosage = sélection résistances Etude du portage de pneumocoque résistant à la pénicilline (PRP) chez 941 enfants de 3 à 6 ans Augmentation du risque de portage de PRP : Sous-dosage en ß- lactamine OR 5. 9 95%IC [2. 1 -16. 7], p=0. 002 Prise de ß-lactamine orale dans les 30 jours précédents OR 5. 9 95%IC [1. 1 -8. 3], p=0. 03 OR 3. 5 95%IC [1. 3 -9. 8] p=0. 02 0 1 2 3 Durée > 5 jours 4 5 6 Odds ratio Guillemot D et al, JAMA 98; 279: 365 -70

Prioriser les actions Cibler en priorité les molécules plus à risque de sélection ◦ Prioriser les actions Cibler en priorité les molécules plus à risque de sélection ◦ BLSE: C 3 G (+/- fluoroquinolones) ◦ Carbapénémase: carbapénèmes Ca ne veut pas dire qu’on fait n’importe quoi avec les autres molécules

Organisation à l’hôpital Conseil en antibiothérapie/CAI ◦ Avec temps dédié ! Programme d’actions multiples Organisation à l’hôpital Conseil en antibiothérapie/CAI ◦ Avec temps dédié ! Programme d’actions multiples avec ◦ ◦ Formation prescripteurs Evaluation antibiothérapie Réévaluation à 48 -72 h Informatisation circuit du médicament et surtout de la prescription avec système alerte/bloquant automatisé

Actions régionales Coordination acteurs ville – hôpital – EHPAD Actions régionales: beaucoup de chose Actions régionales Coordination acteurs ville – hôpital – EHPAD Actions régionales: beaucoup de chose sont déjà faites ◦ ◦ ◦ ◦ Services infectiologie Réseau de référents ARMEDA ARLIN CIRE OMEDIT ARS: veille sanitaire URCAM FMC libéraux ◦ Journées de formation: JRPI/ARMEDA/ARLIN ◦ Centres de « conseil » pour libéraux/hôpitaux (formalisation de ce qui existe déjà) ◦ Guides de traitement ◦ Enquêtes épidémiologie/évaluation des pratiques

SPA 2 11/10: enquête SPILF ONERBA prévalence ATB/bon usage Participation du NPd. C < SPA 2 11/10: enquête SPILF ONERBA prévalence ATB/bon usage Participation du NPd. C < moyenne nationale

Bactériémies ARMEDA Mars/avril 2011 ◦ Suivi prise en charge 30 hémocultures positives (contamination comprises) Bactériémies ARMEDA Mars/avril 2011 ◦ Suivi prise en charge 30 hémocultures positives (contamination comprises) ATB ou pas Modalités Adaptation antibiogramme Durée de traitement

Mortalité par maladies infectieuses France 1925 -2008 Sulfamides/hygiène 250 200 Pénicilline/vaccins 150 100 Trithérapies Mortalité par maladies infectieuses France 1925 -2008 Sulfamides/hygiène 250 200 Pénicilline/vaccins 150 100 Trithérapies 2006 2003 2000 1997 1994 1991 1988 1985 1982 1979 1976 1973 1970 1967 1964 1961 1958 1955 1952 1949 1946 1943 1940 1937 1934 1931 1928 0 1925 50

0 2018 2015 2012 Pénicilline/vaccins 2009 2006 2003 2000 1997 1994 100 1991 1988 0 2018 2015 2012 Pénicilline/vaccins 2009 2006 2003 2000 1997 1994 100 1991 1988 1985 1982 1979 1976 1973 1970 1967 1964 1961 1958 1955 1952 200 1949 1946 1943 1940 1937 1934 1931 1928 1925 Mortalité par maladies infectieuses France 1925 -2018 ? Sulfamides/hygiène 250 Toto R 150 Trithérapies 50

Conclusion 1 - Diminuer la consommation de C 3 G/FQ ◦ Moins de BLSE Conclusion 1 - Diminuer la consommation de C 3 G/FQ ◦ Moins de BLSE 2 - Ne pas utiliser des carbapénèmes en traitement initial ◦ Ne pas fabriquer de carbapénemases 3 - La résistance est l’effet indésirable le plus fréquent des antibiotiques