Разъяснение ответственности Представленная научная информация может включать данные

  • Размер: 16.4 Mегабайта
  • Количество слайдов: 174

Описание презентации Разъяснение ответственности Представленная научная информация может включать данные по слайдам

Разъяснение ответственности Представленная научная информация может включать данные клинических исследований о применении лекарственных препаратов, не прошедшихРазъяснение ответственности Представленная научная информация может включать данные клинических исследований о применении лекарственных препаратов, не прошедших регистрацию в регуляторных органах. Данный материал должен использоваться в соответствии с местным законодательством.

Добро пожаловать на тур экспертов по гастроинтестинальным стромальным опухолям (ГИСО) !  • Тур экспертов поДобро пожаловать на тур экспертов по гастроинтестинальным стромальным опухолям (ГИСО) ! • Тур экспертов по ГИСО – новая серия образовательных семинаров, подготовленных «Новартис Онкология» с целью представления последних достижений и наметившихся тенденций в комплексном ведении первичных и распространенных ГИСО • Знакомство с последними достижениями в ведении ГИСО в мире • Интерактивное обсуждение • Новейшие данные о терапии ГИСО • Улучшение клинических результатов терапии ГИСО • Разбор клинических случаев • Возможность интерактивного взаимодействия между специалистами

ГИСО – Введение ГИСО – Введение

ГИСО  • Опухоли мезенхимального происхождения :  в настоящее время выделены в самостоятельную нозологическую единицуГИСО • Опухоли мезенхимального происхождения : в настоящее время выделены в самостоятельную нозологическую единицу как опухоли, имеющие определенные биологические и клинические характеристики • Развиваются из клеток предшественников, общих с интерстициальными клетками Кахала ( координируют перистальтику ) • Чаще всего локализуются в желудке (60 -70 %) • Характеризуются разнообразными клиническими проявлениями • В некоторых случаях диагностика затруднена • Ранее диагностировались как гладкомышечные опухоли Nilsson et al. Cancer. 2005; 103: 821 -829. Gold et al. Ann Surg Oncol. 2007; 14: 134 -142.

Клеточное происхождение ГИСО :  интерстициальные клетки Кахала • Интерстициальные клетки Кахала – пейсмекерные клетки желудочно-кишечногоКлеточное происхождение ГИСО : интерстициальные клетки Кахала • Интерстициальные клетки Кахала – пейсмекерные клетки желудочно-кишечного тракта • Впервые описаны Кахалом • KIT- положительные фибробластоподобные клетки • Нарушение функций интерстициальных клеток Кахала – один из механизмов развития диабетической гастроэнтеропатии, нарушений моторики желудочно-кишечного тракта и болезни Гиршпрунга • ГИСО и интерстициальные клетки Кахала развиваются из общих мезенхимальных стволовых клеток-предшественников, связанных с нервным сплетением кишечника • ГИСО и интерстициальные клетки Кахала обладают рядом общих свойств • Признаки нервных и мышечных клеток при электронной микроскопии • Экспрессия KIT (CD 117) в ~95% случаев • Гиперплазия интерстициальных клеток Кахала в желудочно-кишечном тракте характерна для пациентов с наследственными ГИСО Takayama et al. Arch Histol Cytol. 2002; 65: 1 -26. Sircar et al. Am J Surg Pathol. 1999; 23: 377 -389. Wang et al. Arch Pathol Lab Med. 2000; 124: 1471 -1475.

ГИСО  • До появления иматиниба 5 - летняя выживаемость после  резекции опухоли составляла менееГИСО • До появления иматиниба 5 — летняя выживаемость после резекции опухоли составляла менее 50 % • При метастатических ГИСО общая выживаемость до появления иматиниба составляла 12 -19 месяцев • ГИСО резистентны к традиционной химиотерапии и лучевой терапии • Появление ингибиторов тирозинкиназ послужило основой кардинальных перемен в терапии ГИСО и существенно улучшило прогноз при этом заболевании Nilsson et al. Cancer. 2005; 103: 821 -829. Gold et al. Ann Surg Oncol. 2007; 14: 134 -142.

ГИСО :  Эпидемиология • Частота развития клинически выраженных GIST составляет  10 -20 на миллионГИСО : Эпидемиология • Частота развития клинически выраженных GIST составляет 10 -20 на миллион населения в год 1 • Ежегодная заболеваемость на 1 миллион населения 2 • Исландия 11 • Голландия 12. 7 • Тайвань 13. 7 • Швеция 14. 5 • Гонконг 16. 8 -19. 6 (17 -21) • В США ежегодно выявляются 5000 -6000 новых случаев GIST 3 • Наибольшая заболеваемость среди пациентов в возрасте 50 -65 лет 1 • Показатели заболеваемости у мужчин и женщин сходные Miettinen et al. Virchows Arch. 2001; 438: 1 -12. Corless & Heinrich. Ann Rev Pathol Mech Dis. 2008; 3: 557 -586. Fletcher et al. Hum Pathol. 2002; 33: 459 -465.

ГИСО :  Определение • Опухоли мезенхимального происхождения • Первичная опухоль расположена в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ),ГИСО : Определение • Опухоли мезенхимального происхождения • Первичная опухоль расположена в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), сальнике и брыжейке кишечника • Результаты окрашивания на KIT (CD 117) в большинстве случаев положительные

ГИСО :  Клинические проявления • Часто бессимптомное течение и опухоль обнаруживается случайно  • ВГИСО : Клинические проявления • Часто бессимптомное течение и опухоль обнаруживается случайно • В среднем симптомы появляются через 4 -6 месяцев • Клинические проявления определяются локализацией и размером опухоли • Пальпируемое образование в брюшной полости (38 %), желудочно-кишечное кровотечение (30 %), боли в животе без четкой локализации или ощущение дискомфорта (40 %) • Анемия • Анорексия , потеря массы тела , тошнота , утомляемость и другие жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта • Острое внутрибрюшное кровотечение или перфорация Miettinen et al. Hum Pathol. 1999; 30: 1213 -1220. Nowain et al. J Gastro Hepatol. 2005; 20: 818 -824.

ГИСО :  Клиническая картина • GIST могут локализоваться в любом отделе ЖКТ,  брюшной полостиГИСО : Клиническая картина • GIST могут локализоваться в любом отделе ЖКТ, брюшной полости или забрюшинном пространстве 60% Желудок 25% Тонкий кишечника. Толстая/Прямая кишка (5%) Другие отделы ( брыжейка , забрюшинное пространство ) 8%Пищевод (2%) Corless et al. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2008; 3: 557.

Диагностика ГИСО Диагностика ГИСО

ГИСО :  Первичное обследование пациента - компьютерная томография ( КТ ) Image courtesy the DepartmentГИСО : Первичное обследование пациента — компьютерная томография ( КТ ) Image courtesy the Department of Radiology and Nuclear Medicine of the Uniformed Services University of the Health Sciences. Available at: http: //rad. usuhs. mil/rad/home/comptom. html. Demetri et al. J Natl Compr Canc Netw. 2004; 21(suppl 1): S 1 -S 26. Нормальная компьютерная томограмма брюшной полости с пероральным и внутривенным введением контраста , уровень печени и селезенки. Диагностика • Подтверждение и характеристика опухоли Оценка распространенности • Оценка симптомов или размеров опухоли • Выявление метастазов • Оценка операбельности опухоли Методика • С применением и без применения контраста

ГИСО :  Характерные признаки на КТ Характерные признаки • Небольшие ГИСО – четко ограниченные, гомогенныеГИСО : Характерные признаки на КТ Характерные признаки • Небольшие ГИСО – четко ограниченные, гомогенные опухолевые образования, растущие в просвет органа или за его пределы • Крупные ГИСО – гетерогенные опухолевые образования очагами некроза или кровоизлияний и неровными границами, растущие за пределы органа

Image reprinted with permission from Lau et al. Clin Radiol. 2004; 59: 487 -498.  •Image reprinted with permission from Lau et al. Clin Radiol. 2004; 59: 487 -498. • КТ • Позволяет выявить крупные экзофитные опухоли, а также местные и отдаленные метастазы • Позволяет определить участок для биопсии • МРТ • Более чувствительна в отношении диагностики поражений печени, брюшины и прямой кишки, чем КТ • ПЭТ Выявляет тканевые структуры и определяет метаболическую активность опухоли • Определение раннего ответа на терапию. Крупная гетерогенная ГИСО двенадцатиперстной кишки ( D ) с множественными метастазами в печени ( M ). Желчевыводящие пути и проток поджелудочной железы не расширены. ГИСО : Визуализация

ГИСО :  Позитронно-эмиссионная томография ( ПЭТ ) Van den Abbeele et al. Eur J Cancer.ГИСО : Позитронно-эмиссионная томография ( ПЭТ ) Van den Abbeele et al. Eur J Cancer. 2002; 38 (suppl 5): S 60 -S 65. Stroobants et al. Eur J Cancer. 2003; 39: 2012 -2020. Методика ПЭТ • Отражает метаболическую активность ГИСО • Подразумевает использование радиофармпрепаратов для оценки патофизиологических процессов Диагностика • 18 F- фтор -2 — дезокси -D- глюкоза ( 18 FDG — PET) в ысокая чувствительность, но не специфично для GIST Стадирование • Оценка распространенности заболевания • Изучение сомнительных образований • Оценка ответа на терапию • Выявление развития резистентности к терапии

Методы лучевой диагностики ГИСО - Резюме • При подозрении на ГИСО пациента следует обследовать методом КТМетоды лучевой диагностики ГИСО — Резюме • При подозрении на ГИСО пациента следует обследовать методом КТ и , в отдельных случаях , ПЭТ (18 FDG- ПЭТ) • КТ позволяет изучить анатомическое строение опухоли перед возможным хирургическим удалением и подтвердить диагноз • 18 FDG- ПЭТ позволяет выявлять опухоли небольшого размера и изучать сомнительные образования, может применяться для ранней оценки терапевтического ответа • Одновременное применение КТ и 18 FDG- ПЭТ позволяет прояснить вопросы диагностики и тактики ведения пациента • МРТ применяется в отдельных случаях для диагностики поражений печени, периректальных тканей и брюшной стенки Demetri et al. J Natl Compr Canc Netw. 2004; 21 (suppl 1): S 1 -S 26. Van den Abbeele et al. Eur J Cancer. 2002; 38 (suppl 5): S 60 -S 65. Stroobants et al. Eur J Cancer. 2003; 39: 2012 -2020.

 • Предоперационная биопсия операбельных опухолей выполняется довольно часто, однако это не всегда необходимо и сопряжено • Предоперационная биопсия операбельных опухолей выполняется довольно часто, однако это не всегда необходимо и сопряжено с риском • ГИСО могут быть мягкими и хрупкими • Биопсия может сопровождаться кровотечением и увеличением риска диссеминации опухоли ГИСО : Биопсия

 • Тонкоигольная аспирационная биопсия под контролем эндоскопического УЗИ • Эндо. УЗИ применяется для определения размера • Тонкоигольная аспирационная биопсия под контролем эндоскопического УЗИ • Эндо. УЗИ применяется для определения размера опухоли и степени поражения субмукозного слоя • Тонкоигольная аспирационная биопсия не всегда информативна • Морфологическое, иммуногистохимическое исследование и ПЦР в режиме реального времени для выявления мутаций KIT помогают установить диагноз • Пункционная биопсия • Вопрос о необходимости предоперационной биопсии остается спорным • Сопровождается риском разрыва и диссеминации опухоли • Показана при : • подозрении на лимфому • решении вопроса о неоадъювантной терапии • подтверждении метастазов ГИСО : Биопсия Lachter et al. Hepatogastroenterology. 2008; 55(86 -87): 1653 -6.

Морфологическое исследование ГИСО :  Гистологические типы веретеноклеточный  смешанный    эпителиоидноклеточный  вариантМорфологическое исследование ГИСО : Гистологические типы веретеноклеточный смешанный эпителиоидноклеточный вариант n=220 n=66 n=28 70 , 1% 21 , 0% 8 , 9% Images courtesy of Dr. E. Wardelmann, University Hospital, Bonn.

Иммуногистохимическое исследование ГИСО • CD 117 или KIT протеин :  результаты положительны в 95 Иммуногистохимическое исследование ГИСО • CD 117 или KIT протеин : результаты положительны в 95 % случаев • CD 34: положительная реакция в 70 % случаев • Гладкомышечный актин : положительная реакция в 40 % случаев • Окрашивание слабее, чем при гладкомышечных опухолях • PKC (протеинкиназа С) тета : используется для идентификации KIT- отрицательных ГИСО • DOG 1 – недавно выявленный маркер Raut C and Fletcher, J. Presented at: Global Interdisciplinary Specialists Training Around the World (GISTour) 2008: Optimizing GIST Management. 18 March 2008, Amman, Jordan.

Иммуногистохимия :  положительная реакция на CD 117 – достоверный маркер ГИСО Спектр окрасок на KITИммуногистохимия : положительная реакция на CD 117 – достоверный маркер ГИСО Спектр окрасок на KIT (CD 117) при ГИСО Figure adapted with permission from Corless CL. Paper presented at: 2 nd GIST Global Opinion Leader Summit; October 21 -23, 2005; Berlin, Germany. Medeiros et al. Am J Surg Pathol. 2004; 28: 889 -894. Heinrich et al. Science. 2003; 299: 708 -710. Экспрессия рецептора KIT отмечается в 95% случаев

Патогенетические механизмы развития ГИСО и мутационный анализ Патогенетические механизмы развития ГИСО и мутационный анализ

279: 577 -580, 1998 • Результаты окрашивания на KIT были положительны в 46 из 49 случаев279: 577 -580, 1998 • Результаты окрашивания на KIT были положительны в 46 из 49 случаев ГИСО (94 %) • 5 из 6 ГИСО имели мутации в гене KIT • Мутации гена KIT сопровождались увеличением его активности Hirota et al. Science. 1998; 279: 577. Идентификация активирующих мутаций KIT

АТФАТФ ПЕРЕДАЧА СИГНАЛАKITKIT -лига нднд. KIT  • Рецептор на поверхности клетки • Тирозинкиназа • АктивируетсяАТФАТФ ПЕРЕДАЧА СИГНАЛАKITKIT -лига нднд. KIT • Рецептор на поверхности клетки • Тирозинкиназа • Активируется при связывании с KIT -лигандом • Поддерживает рост клетки и выживаемость Сигнальная путь KIT Corless & Heinrich. Annu Rev Pathol. 2008; 3: 557 -586.

ГИСО :  Патогенез • В большинстве случаев основным патогенетическим механизмом развития ГИСО является мутация геновГИСО : Патогенез • В большинстве случаев основным патогенетическим механизмом развития ГИСО является мутация генов киназы1, 2 • KIT: 80 -85% 1 • PDGFRA: 7% 2 • Дикий тип ( мутации не определяются ): 10 -15% 1 • Мутация приводит к существенной активации рецептора тирозинкиназы (KIT или PDGFRA) 3 • Герминогенные мутации KIT/PDGFRA характерны для наследственных ГИСО PDGFRA – рецептор тромбоцитарного фактора роста альфа ; PDGFRA – ген, кодирующий рецептор тромбоцитарного фактора роста альфа 1. Corless et al. J Clin Oncol. 2004; 22: 3813 -3825. 2. Heinrich et al. Science. 2003; 299: 708 -710. 3. Trent et al. Curr Opin Oncol. 2006; 18: 386 -395.

Экзон 11 (67  ))Экзон 9 (9  )) Экзон 13 (1  )) Экзон 17Экзон 11 (67 %)%)Экзон 9 (9 %)%) Экзон 13 (1 %)%) Экзон 17 (1 %)%)KIT (78 , 5 %) Экзон 14 ( редко ))PDGFRA (7 , 5 %) Экзон 12 (2 %)%) Экзон 18 (5 , , 55 %)%)Общая частота мутаций : 86 % (35 % случаев KIT дикого типа ) Corless & Heinrich. Annu Rev Pathol. 2008; 3: 557 -586. Мутации KIT и PDGFR

KIT ,  экзон 9 PDGFRA ,  экзон  18 D 842 Vдикий тип. KITKIT , экзон 9 PDGFRA , экзон 18 D 842 Vдикий тип. KIT , экзон 11 ГИСО : Локализация опухоли в зависимости от типа мутации Corless C. Presented at: GIST Global Opinion Leader Summit (GIST GOLS) 2006: Tailoring therapy with mutational analysis: prognostic and therapeutic implications. 28 -29 October 2006, Prague, Czechia

Выводы • Мутации KIT  и  PDGFRA  относятся к наиболее «ранним»  и важнымВыводы • Мутации KIT и PDGFRA относятся к наиболее «ранним» и важным генетическим аберрациям при ГИСО • Мутации KIT и PDGFRA гетерогенны • Мутации KIT и PDGFRA – • вспомогательный метод диагностики • прогностическая значимость • предсказывающий фактор

Иматиниб и ингибирование тирозинкиназы Иматиниб и ингибирование тирозинкиназы

 • Селективный ингибитор тирозинкиназы, связывающийся с :  • KIT • BCR-ABL • PDGFR α • Селективный ингибитор тирозинкиназы, связывающийся с : • KIT • BCR-ABL • PDGFR α и PDGFR β • Впервые применялся для лечения хронического миелолейкоза с наличием филадельфийской хромосомы ( Ph+)Иматиниб при ГИСО : Предпосылки Demetri. Semin Oncol. 2001; 28(5 Suppl 17): 19 —

Иматиниб при ГИСО :  Клеточная селективность Deininger et al. Blood. 2005; 105: 2640 -2653. DewarИматиниб при ГИСО : Клеточная селективность Deininger et al. Blood. 2005; 105: 2640 -2653. Dewar et al. Blood. 2005; 105: 3127 -3132. Buchdunger et al. J Pharmacol Exp Ther. 2000; 295: 139 -145. Ингибируемые киназы Не ингибируемые киназы KIT v-SRC PDGFRA, PDGFRB FLT-3 p 210 BCR-ABL v-FMS p 185 BCR-ABL EGFR TEL-ABL c-erb. B-2 V-ABL Рецептор инсулина TEL-PDGFR Рецептор IGF-1 ARG JAK-2 c-FMS c-erb. B-2 – ген HER-2/neu; c-FMS – рецептор колониестимулирующего фактора макрофагов ; EGFR – рецептор эпидермального фактора роста ; FLT-3 – FMS- подобная тирозинкиназа ; IGF-1 – инсулиноподобный фактор роста 1 ; JAK-2 – янус-киназа 2; TEL – лейкемия с транслокацией ETS; v-ABL – гомолог 1 онкогена вируса мышиной лейкемии Абельсона ; v-FMS – рецептор колониестимулирующего фактора ; v-SRC – вирус саркомы Роуса

Иматиниб при ГИСО :  Обоснование • Иматиниб - специфический ингибитор тирозинкиназ, блокирует опосредуемый киназой сигнальныйИматиниб при ГИСО : Обоснование • Иматиниб — специфический ингибитор тирозинкиназ, блокирует опосредуемый киназой сигнальный путь Мутации • ~90% мутаций, приводящих к развитию ГИСО, затрагивают гены KIT или PDGFRA • Мутации появляются на ранних этапах развития ГИСО • Случайно обнаруженные опухоли диаметром 1 см имеют мутации c-KIT • Герминогенные мутации c-KIT сопровождаются развитием множественных ГИСО • Развитию цитогенетических нарушений при ГИСО предшествуют мутации c-KIT Гипотеза • Иматиниб, как селективный ингибитор рецепторов тирозинкиназы KIT и PDGFRA , будет эффективен при лечении ГИСО Manley et al. Eur J Cancer. 2002; 38 (suppl 5): S 19 -S 27. Heinrich et al. Hum Pathol. 2002; 33: 484 -495.

PP PA ДФ P P PP PAT Ф ПЕРЕДАЧА СИГНАЛАКиназные домены Субстрат Эффектор A ДФ -PP PA ДФ P P PP PAT Ф ПЕРЕДАЧА СИГНАЛАКиназные домены Субстрат Эффектор A ДФ — аденозиндифосфат ; AT Ф – аденозинтрифосфат; P — фосфор. Savage et al. N Engl J Med. 2002; 346: 683 -693. Scheijen et al. Oncogene. 2002; 21: 3314 -3333. Активация субстрата запускает каскад сигнальных реакций, приводящих к усилению пролиферации и выживаемости клетки. Субстрат ( например , PI 3 -киназа ) фосфорилируется под действием KIT -киназы Сигнальный путь, опосредуемый KIT

P PP PAT Ф ПЕРЕДАЧА СИГНАЛА Иматиниба  мезилат. Киназные домены Savage et al. N EnglP PP PAT Ф ПЕРЕДАЧА СИГНАЛА Иматиниба мезилат. Киназные домены Savage et al. N Engl J Med. 2002; 346: 683 -693. Scheijen et al. Oncogene. 2002; 21: 3314 -3333. ● Участок связывания АТФ на киназном домене KIT взаимодействует с иматинибом ● Фосфорилирование субстрата становится невозможным, передача сигнала блокируется ● Блокирование сигнального пути подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз Ингибирование опосредуемого KIT сигнального пути иматинибом

Ведение пациентов с локализованными ГИСО Ведение пациентов с локализованными ГИСО

Ведение первичных ГИСО Хирургическое удаление первичных ГИСО Ведение первичных ГИСО Хирургическое удаление первичных ГИСО

 • Хирургическое удаление является основным и  единственным эффективным методом терапии  локализованных, операбельных первичных • Хирургическое удаление является основным и единственным эффективным методом терапии локализованных, операбельных первичных опухолей Роль хирургического вмешательства в терапии первичных опухолей Raut and Ashley. J Gastrointest Surg. 2008; 12(9): 1592 —

 • Макроскопически полное удаление опухоли в пределах здоровых тканей, подтвержденное микроскопическим исследованием (R 0 резекция • Макроскопически полное удаление опухоли в пределах здоровых тканей, подтвержденное микроскопическим исследованием (R 0 резекция ) • Может потребоваться расширенная резекция • Гастрэктомия • Панкреатикодуоденэктомия (операция Уиппла) • Брюшно-промежностная резекция прямой кишки • Мягкие , хрупкие опухоли – высокий риск разрыва • Тщательная ревизия брюшной полости • Лимфаденэктомия не показана Технические особенности удаления первичных опухолей Raut and Ashley. J Gastrointest Surg. 2008; 12(9): 1592 —

 • Явные преимущества широкого иссечения  отсутствуют • Роль энуклеации и эндоскопической  резекции в • Явные преимущества широкого иссечения отсутствуют • Роль энуклеации и эндоскопической резекции в пределах слизистой оболочки не ясна • Неясно, необходимо ли повторное иссечение при частичном удалении опухоли с сохранением ее микроскопических элементов по краям удаленных тканей (R 1 резекция ) • Первичные опухоли могут смещать окружающие структуры, тогда как инвазия в окружающие ткани встречается редко • Для удаления опухоли в пределах здоровых тканей может потребоваться резекция нескольких органов единым блоком Края удаленных тканей при иссечении первичных опухолей Raut and Ashley. J Gastrointest Surg. 2008; 12(9): 1592 —

 • Все опухоли размером ≥ 2 см подлежат хирургическому удалению • Ранее считали, что опухоли • Все опухоли размером ≥ 2 см подлежат хирургическому удалению • Ранее считали, что опухоли размером < 2 см следует наблюдать (часто путем эндоскопического исследования ) , а не удалять • Основания для наблюдения в настоящее время оспариваются • Все ГИСО потенциально злокачественные • Опухоли размером < 2 см и с частотой митозов < 5 в 50 полях зрения при большом увеличении характеризуются низким риском развития рецидива, однако подтверждение частоты митозов путем биопсии затруднено Существуют ли доброкачественные ГИСО ? Raut and Ashley. J Gastrointest Surg. 2008; 12(9): 1592 —

 • Япония • ГИСО размером  5 мм обнаружены в 35 из 100 образцов, • Япония • ГИСО размером < 5 мм обнаружены в 35 из 100 образцов, полученных при последовательно выполненных гастрэктомиях • Германия • ГИСО размером 50 лет Kawanowa et al. Hum Pathol. 2006; 37: 1527 -1535. Agaimy et al. Am J Surg Pathol. 2007; 31: 113 -120. Микроскопические ГИСО — очень маленькие (0 , 2 -10 мм ) бессимптомные ГИСО, широко распространены в популяции, однако большинство из них не прогрессирует до злокачественной опухоли.

 • Роль лапароскопических операций постоянно возрастает • Стандартные онкологические принципы • Макроскопически полное удаление и • Роль лапароскопических операций постоянно возрастает • Стандартные онкологические принципы • Макроскопически полное удаление и предотвращение разрыва опухоли • Рекомендуется использование экстракционных мешков • Данные о лапароскопическом удалении ГИСО внежелудочной локализации отсутствуют • Технические трудности Лапараскопическое удаление Raut and Ashley. J Gastrointest Surg. 2008; 12(9): 1592 —

Ведение первичных ГИСО Оценка риска развития рецидива Ведение первичных ГИСО Оценка риска развития рецидива

 • После хирургического удаления ГИСО часто развивается рецидив • Рецидивы развиваются у большинства пациентов из • После хирургического удаления ГИСО часто развивается рецидив • Рецидивы развиваются у большинства пациентов из группы высокого риска • Медиана времени до развития рецидива составляет 2 года • При длительном наблюдении отсутствие рецидивов регистрируется только у 10 % пациентов • Пятилетняя выживаемость составляет ~30– 60 % • Рецидив ГИСО следует вести по принципам метастатического заболевания De. Matteo et al. Hum Pathol. 2002; 33: 466 -477. Pierie et al. Arch Surg. 2001; 136: 383 -389. Rossi et al. Int J Cancer. 2003; 107: 171 -176. De. Matteo et al. Ann Surg. 2000; 231: 51 -58. Ng et al. Cancer. 1992; 69: 1334 -1341. Развитие рецидива ГИСО после хирургического удаления

Параметры опухоли  пациентов с прогрессией заболевания размер количество митозов желудок двенадцат иперстная кишка тощая кишкаПараметры опухоли % пациентов с прогрессией заболевания размер количество митозов желудок двенадцат иперстная кишка тощая кишка / подвздошная кишка прямая кишка ≤ 2 см ≤ 5 в 50 полях зрения при большом увеличении 0 0 > 2, ≤ 5 см 1 , 9 8 , 3 4 , 3 8 , 5 > 5, ≤ 10 см 3 , 6 } 34 24 } 57 > 10 см 12 52 ≤ 2 см > 5 в 50 полях зрения при большом увеличении * * * 54 > 2, ≤ 5 см 16 50 73 52 > 5, ≤ 10 см 55 } 86 85 } 71 > 10 см 86 90 * Слишком мало наблюдений Очень низкий , средний , высокий риск. Стратификация риска ( критерии Института патологии вооруженных сил США ) Miettinen & Lasota. Semin Diagn Pathol. 2006; 23: 70 -83.

Стратификация риска по Джоенсуу Joensuu, Human Pathology, Vol. 39, No. 10. (October 2008), pp. 1411 -1419.Стратификация риска по Джоенсуу Joensuu, Human Pathology, Vol. 39, No. 10. (October 2008), pp. 1411 -1419. Группа риска Размер опухоли ( см ) Митотический индекс ( в 50 полях зрения) Локализация первичной опухоли Очень низкий риск < 2 , 0 <5 любая Низкий риск 2 , 1 — 5 , 0 < 5 любая Средний риск 2 , 1 — 5 , 0 5 6 — 10 10 любой >5 , 0 2 , 1 — 5 , 0 5 , 1 — 10 , 0 любой > 10 >5 > 5 разрыв опухоли любая внежелудочная

Первичные ГИСО   3 см Радикальная резекция KIT+ опухоли 1. Безрецидивная выживаемость 2. Общая выживаемостьПервичные ГИСО > 3 см Радикальная резекция KIT+ опухоли 1. Безрецидивная выживаемость 2. Общая выживаемость 3. Безопасность Иматиниб x 1 год. Плацебо x 1 год. Применение иматиниба в качестве адъювантной терапии : ключевое исследование ACOSOG Z 9001 De. Matteo et al. Lancet. 2009; 373(9669): 1097 —

Исследование ACOSOG Z 9001 ( прекращено в апреле 2007 года ) Плацебо Иматиниб 400 мг Исследование ACOSOG Z 9001 ( прекращено в апреле 2007 года ) Плацебо Иматиниб 400 мг x 1 год Н А Б Л Ю Д Е Н И Е 5 лет или до смерти. Рандомизация Операция n=713 Критерии включения : • KIT- положительные ГИСО • > 3 см • Радикальная резекция 1 ° БРВ 2 ° ОВ Цели : • Основная : Безрецидивная выживаемость (БРВ) • Дополнительная : Общая выживаемость (ОВ) De. Matteo et al. Lancet. 2009; 373(9669): 1097 —

 • Исследование было прекращено досрочно, поскольку его результаты вышли за пределы границ, установленных для промежуточного • Исследование было прекращено досрочно, поскольку его результаты вышли за пределы границ, установленных для промежуточного анализа эффективности на основе безрецидивной выживаемости • 713 пациентов рандомизировано • Иматиниб – 30 событий ; 1 -летняя безрецидивная выживаемость составила 98% • Плацебо – 70 событий ; 1 -летняя безрецидивная выживаемость составила 83% • 25 -27% пациентов в каждой группе не завершили годовой курс приема препарата в связи с: • плацебо – развитием рецидива • иматиниб – токсичностью • Различий по выживаемости не выявлено Применение иматиниба в качестве адъювантной терапии : ключевое исследование ACOSOG Z 9001 De. Matteo et al. Lancet. 2009; 373(9669): 1097 —

Исследование Z 9001: Безрецидивная выживаемость De. Matteo et al. Lancet. 2009; 373(9669): 1097 - 1104 Исследование Z 9001: Безрецидивная выживаемость De. Matteo et al. Lancet. 2009; 373(9669): 1097 —

Исследование Z 9001: Общая выживаемость De. Matteo et al. Lancet. 2009; 373(9669): 1097 - 1104 Исследование Z 9001: Общая выживаемость De. Matteo et al. Lancet. 2009; 373(9669): 1097 —

Максимальное различие :  При опухолях  10 см ( 1 -летняя безрецидивная выживаемость 96 Максимальное различие : При опухолях > 10 см ( 1 -летняя безрецидивная выживаемость 96 vs. 67% ) ≥ 10 c м De. Matteo et al. Lancet. 2009; 373(9669): 1097 —

Международое соглашение • Некоторые пациенты с ГИСО относятся к группе низкого риска ( часть из нихМеждународое соглашение • Некоторые пациенты с ГИСО относятся к группе низкого риска ( часть из них могла быть включена в исследование, проводимое в США ) и не нуждались в терапии • Пациенты с ГИСО из группы высокого риска определенно нуждаются в терапии, однако в настоящее время не ясно, до какой степени иматиниб способен улучшить общую выживаемость • Годовой курс приема иматиниба при наличии показаний к его применению недостаточен • При некоторых разновидностях ГИСО (отдельных мутациях) адъювантная терапия может оказаться неэффективной ( определенные выводы можно будет сделать после получения результатов рандомизированных исследований ) • Результаты исследований SSG и EORTC , продолжающихся в настоящее время, позволят решить вопросы об оптимальной продолжительности и выживаемости Casali et al. Ann Oncol 2008; 19 (suppl 2): ii 35–ii 38. Demetri et al. J Natl Compr Canc Netw. 2007; 5 (suppl 2): S 1 -29.

SSG XVIII:  • Описание исследования  • 12 месяцев по сравнению   с 36SSG XVIII: • Описание исследования • 12 месяцев по сравнению с 36 месяцами применения иматиниба • Цели • основная : безрецидивная выживаемость • Критерии включения • ГИСО высокого риска • Набор пациентов завершен • рандомизировано 400 пациентов EORTC 62024: • Описание исследования • 24 месяца применения иматиниба по сравнению с группой контроля • Цели • основная : общая выживаемость • Критерии включения • ГИСО среднего или высокого риска • Набор пациентов завершен • рандомизировано 900 пациентов. Клинические исследования применения иматиниба в качестве адъювантной терапии при ГИСО, продолжающиеся в настоящее время SSG XVIII/AIO. www. Clinical. Trials. gov; identifier: NCT 00116935. EORTC 62024. www. Clinical. Trials. gov; identifier: NCT 00103168.

Ведение первичных ГИСО Неоадъювантная терапия при погранично операбельных ГИСО Ведение первичных ГИСО Неоадъювантная терапия при погранично операбельных ГИСО

Применение иматиниба в качестве неоадъювантной терапии :  Обоснование • Циторедукция, достигнутая применении иматиниба в качествеПрименение иматиниба в качестве неоадъювантной терапии : Обоснование • Циторедукция, достигнутая применении иматиниба в качестве неоадъювантной терапии, может улучшить результаты хирургического вмешательства • Возможна трансформация опухоли из неоперабельной в операбельную или уменьшение объема хирургического вмешательства • Рекомендовано Национальной всеобщей онкологической сетью США (NCCN) и Европейским обществом медицинской онкологии ( ESMO) • Показано, что иматиниб способствует уменьшению объема опухолевой массы при неоперабельных ГИСО • у 92 % пациентов появилась возможность выполнить хирургическое удаление опухоли после предоперационной терапии иматинибом (n = 12) в ходе одноцентрового ретроспективного исследования Eisenberg et a. I. Ann Surg Oncol. 2004; 11: 465 -475. Eisenberg et al. Expert Opin Pharmacother. 2003; 4: 869 -874. Demetri et al. J Natl Compr Canc Netw. 2007; 5 (suppl 2): S 1 -29. Casali et al. Ann Oncol. 2008; 19 (suppl 2): ii 35–ii 38. Bauer et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004; 23: 819. Abstract 9023. Eisenberg et al. J Surg Oncol. 2009; 99: 42 -47.

Исследование применения иматиниба в качестве неоадъювантной терапии RTOG 0132 • RTOG 0132  — первое проспективноеИсследование применения иматиниба в качестве неоадъювантной терапии RTOG 0132 • RTOG 0132 — первое проспективное нерандомизированное исследование применения иматиниба в качестве неоадъювантной и адъювантной терапии местнораспространенных первичных и метастатических операбельных ГИСО • Показано, что 2 — летняя выживаемость без прогрессирования составляет 83 % среди пациентов с первичными ГИСО и 77 % среди пациентов с метастатическими / рецидивирующими ГИСО. • Иматиниб (600 мг / день ) назначался перед операцией ( в течение 8 -12 недель ) и после операции в течение 2 лет пациентам 2 групп : пациентам с первичными ГИСО ( группа A; n = 30) и пациентам с метастатическими / рецидивирующими ГИСО (группа B; n = 22). • Иматиниб хорошо переносился ( частота случаев токсического действия перед операцией : степень 3 – 21 %, степень 4 – 12 %, степень 5 – 2 %; частота случаев токсического действия после операции : степень 3 – 29%, степень 4 – 16 %, степень 5 – 4 %). • 2 — летняя общая выживаемость составила 93 , 3 % в группе A и 90 , 9 % в группе B, медиана продолжительности наблюдения для выживших пациентов составила 3 года. • 3 — летняя общая выживаемость через 1, 2 и 3 года составляла 91 %. Eisenberg et al. J Surg Oncol. 2009; 99: 42 -47.

Ведение первичных ГИСО :  Выводы • Хирургическое удаление опухоли остается единственным эффективным методом терапии •Ведение первичных ГИСО : Выводы • Хирургическое удаление опухоли остается единственным эффективным методом терапии • Стандартом терапии является удаление опухоли в пределах здоровых тканей • Все пациенты должны проходить комплексное обследование в специализированных центрах • Применение иматиниба после хирургического удаления опухоли дает отличные результаты • Применение иматиниба в качестве неоадъювантной терапии может улучшить результаты хирургического вмешательства

Системная терапия распространенных ГИСО Системная терапия распространенных ГИСО

1. Joensuu et al. N Engl J Med. 2001; 344: 1052 -1056. 2. van Oosterom et1. Joensuu et al. N Engl J Med. 2001; 344: 1052 -1056. 2. van Oosterom et al. Lancet. 2001; 358: 1421 -1423. 3. Demetri et al. N Engl J Med. 2002; 347: 472 -480. 4. Verweij et al. Eur J Cancer. 2003; 39: 2006 -2011. 5. Zalcberg et al. Eur J Cancer. 2005; 41: 1751 -1757. 6. Blanke et al. J Clin Oncol. 2008; 26: 626 -632. Пилотное исследование Фаза 1 Фаза 2 Фаза 3 Пилотное исследование (N = 1) 1 Исследование по подбору дозы (N = 40) 2 Открытое исследование B 2222 (N = 147) 3 Рандомизированное исследование EORTC 62005 (N = 946) 5 • 1 пациент • 400 мг / день • Эффективность и безопасность • 400 или 1000 мг / день • Метастатические ГИСО (EORTC) • Эффективность и безопасность • 400 или 600 мг / день • Метастатические или неоперабельные ГИСО • Эффективность и безопасность • 400 или 800 мг / день • Метастатические или неоперабельные KIT- положительные ГИСО EORTC – Европейская организация по исследованию и лечению рака Исследование EORTC фазы 2 (N = 51) 4 Межгрупповое исследование S 0033 , США (N = 746) 6 • Эффективность и безопасность • Распространенные или метастатические ГИСО и другие саркомы мягких тканей • Эффективность и безопасность • 400 или 800 мг / день • Метастатические или неоперабельные KIT- положительные ГИСОИсследования применения иматиниба при ГИСО

Лучший ответ на иматиниб в исследовании B 2222 Ответ Иматиниб  400 мг / день (NЛучший ответ на иматиниб в исследовании B 2222 Ответ Иматиниб 400 мг / день (N = 73) n (%) Иматиниб 600 мг / день (N = 74) n (%) Все пациенты (N = 147) n (%) Полный ответ 0 (0 , 0) 2 (2 , 7) 2 (1 , 4) Частичный ответ 50 (68 , 5) 48 (64 , 9) 98 (66 , 7) Стабилизация заболевания 10 (13 , 7) 13 (17 , 6) 23 (15 , 6) Прогрессирование заболевания 11 (15 , 1) 6 (8 , 1) 17 (11 , 6) Не оценивался / не известен 2 (2 , 7) 5 (6 , 8) 7 (4 , 8) Blanke et al. J Clin Oncol. 2008; 26: 620 -625.

Blanke et al. J Clin Oncol. 2008; 26: 620 -625. B 2222:  Время до прогрессированияBlanke et al. J Clin Oncol. 2008; 26: 620 -625. B 2222: Время до прогрессирования заболевания в зависимости от дозы иматиниба

Blanke et al. J Clin Oncol. 2008; 26: 620 -625. B 2222:  Общая выживаемость вBlanke et al. J Clin Oncol. 2008; 26: 620 -625. B 2222: Общая выживаемость в зависимости от дозы иматиниба N/A — не известна

Стабилизация заболевания vs.  полный ответ/частичный ответ: Р не достоверно (логарифмический ранговый критерий)  Blanke etСтабилизация заболевания vs. полный ответ/частичный ответ: Р не достоверно (логарифмический ранговый критерий) Blanke et al. J Clin Oncol. 2008; 26: 620 -625. B 2222: Общая выживаемость в соответствии с лучшим ответом

Blanke et al. J Clin Oncol. 2008; 26: 626 -632. B 2222:  Время до прогрессированияBlanke et al. J Clin Oncol. 2008; 26: 626 -632. B 2222: Время до прогрессирования заболевания – у пациентов с крупными опухолями зафиксировано преимущество терапии иматинибом

Частота ответа в исследованиях 3 фазы :  исследовании EORTC 62005 и межгрупповом исследовании S 0033Частота ответа в исследованиях 3 фазы : исследовании EORTC 62005 и межгрупповом исследовании S 0033 mg/d – мг/день, SD – стабилизация заболевания, PR – частичный ответ, CR – полный ответ 1. Verweji J. et al. Lancet 2004; 364: 1127 -1134 2. Blanke CD et al. J Clin Oncol 2008; 26: 626 -632 Исследование EORTC 62005 (N=946) 1 Межгрупповое исследование S 0033 , США (N=694) 2 Лучший ответ (Анализ в зависимости от запланированного лечения- ITT )Ч астота (% ) Ответ ( полный / частичный) Стабилизация заболевания Ответ ( полный / частичный ) Стабилизация заболевания SD PR CR 45 5 48 6 40 5 42 3 25 2232 32 Доза иматиниба

 • Сопоставление результатов 2 исследований • Построение прогностических моделей для оценки выживаемости без прогрессирования и • Сопоставление результатов 2 исследований • Построение прогностических моделей для оценки выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости • Оценка возможных молекулярных маркеров, позволяющих выявить пациентов, у которых применение иматиниба в высоких дозах окажется эффективным US-CDN EU-AUS Количество рандомизированных пациентов 746 946 Количество наблюдений, включенных в анализ 694 946 Медиана продолжительности наблюдения 55 месяцев 42 месяца Количество наблюдений с мутационным анализом 378 394 Van Glabbeke et al. ASCO 2007. Abstract 10004. Цели планируемого мета-анализа данных о применении иматиниба при метастатических ГИСО

Медиана выживаемости без прогрессирования ( месяцев ) 19 / 23 3 - летняя оценка () 30Медиана выживаемости без прогрессирования ( месяцев ) 19 / 23 3 — летняя оценка (%) 30 / 34 Соотношение риска 0 , 89 Значение P ( логарифмический ранговый критерий ) 0 , 04 0 1 2 3 4 5 60102030405060708090100 400 мг (818 пациентов ) 800 мг (822 пациентов ) Рассчитанное соотношение риска : 0 , 89 в двух исследованиях. Мета-Анализ: выживаемость без прогрессирования : Популяция в исследовании Meta. GIST в целом Годы0 1 2 3 4 5 60102030405060708090100 Van Glabbeke et al. ASCO 2007. Abstract 10004.

 Медиана общей выживаемости ( месяцев ) 49  /  49 3 - летняя оценка Медиана общей выживаемости ( месяцев ) 49 / 49 3 — летняя оценка (%) 60 / 61 Соотношение риска 1 , 00 Значение P ( логарифмический ранговый критерий ) 0 , 97 0 1 2 3 4 5 60102030405060708090100 400 мг (818 пациентов ) 800 мг (822 пациентов ) Годы. Мета-Анализ : Общая выживаемость Van Glabbeke et al. ASCO 2007. Abstract 10004.

Выживаемость без прогрессирования ( месяцев ) 6 / 19 3 - летняя оценка () 5 Выживаемость без прогрессирования ( месяцев ) 6 / 19 3 — летняя оценка (%) 5 / 17 Значение P ( логарифмический ранговый критерий ) 0 , 017 Мутации KIT в экзоне 9: 400 мг / 800 мг 0 1 2 3 4 50102030405060708090100 Годы Мутации KIT в экзоне 9 Другие пациенты : 400 мг / 800 мг Мета-Анализ : выживаемость без прогрессирования ( мутации KIT в экзоне 9) Van Glabbeke et al. ASCO 2007. Abstract 10004.

Медиана общей выживаемости ( месяцев ) 28  /  35 3 - летняя оценка ()Медиана общей выживаемости ( месяцев ) 28 / 35 3 — летняя оценка (%) 37 / 49 Значение P ( логарифмический ранговый критерий ) 0 , 15 Мутации KIT в экзоне 9 0 1 2 3 4 50102030405060708090100 Годы. Мета-Анализ : Общая выживаемость ( мутации KIT в экзоне 9) Мутации KIT в экзоне 9: 400 мг / 800 мг Van Glabbeke et al. ASCO 2007. Abstract 10004.

 • Возможное влияние перекрестной терапии и терапии второй линии ( или больше ) , в • Возможное влияние перекрестной терапии и терапии второй линии ( или больше ) , в том числе хирургического вмешательства, на общую выживаемость • Небольшое количество пациентов с выявленными мутациями, локализующимися в других экзонах, кроме экзона 11 • Корреляция между дозой препарата и значениями выживаемости без прогрессирования / общей выживаемости базируются на результатах ITT анализа ( Анализ в зависимости от запланированного лечения) Ограничения доступных результатов клинических исследований

 • Результаты исследований EORTC/ISG/AGITG 62005 1 • Отсутствие достоверных различий по частоте общего ответа между • Результаты исследований EORTC/ISG/AGITG 62005 1 • Отсутствие достоверных различий по частоте общего ответа между группами с применением стандартной и высокой дозы (50 и 54 % соответственно ) • Отсутствие существенного преимущества по выживаемости без прогрессирования при дозе 800 мг / день ( P = 0 , 108) 2 • Результаты североамериканского межгруппового исследования S 0033 3 • Сопоставимая частота общего ответа в группах с применением стандартной и высокой дозы (45 % в обеих группах ) • Сопоставимые значения 2 — летней выживаемости без прогрессирования в группах с применением стандартной и высокой дозы (41 и 46 % соответственно ; P = 0 , 13) • Результаты Мета. Анализа 4 • Применение иматиниба в дозе 800 мг / день обеспечивает небольшое, но статистически достоверное преимущество в выживаемости без прогрессирования • Иматиниб в дозе 800 мг / день достоверно более эффективен у пациентов с мутациями KIT в экзоне 9 , чем у пациентов с другими генотипами • Руководства NCCN и ESMO 5, 6 • Для пациентов с мутациями в экзоне 9 рекомендуемая доза иматиниба составляет 800 мг / день 1. Verweij et al. Lancet. 2004; 364: 1127 -1134. 2. Casali et al. 13 th European Cancer Conference. Abstract 711. 3. Blanke et al. J Clin Oncol. 2008; 26: 626 -632. 4. Van Glabbeke et al. J Clin Oncol. 2007; 25(18 S): 546 s. Abstract 10004. 5. Casali et al. Ann Oncol. 2008; 19 (suppl 2): ii 35 -8. 6. Demetri et al. J Natl Compr Canc Netw. 2007; 5 (suppl 2): S 1 -29; quiz S 30. Исследования III фазы : Выводы

Определение концентрации иматиниба в плазме крови Определение концентрации иматиниба в плазме крови

Таблица 1.  Равновесные фармакокинетические параметры иматиниба  Параметры 400 мг 1 раз в день (nТаблица 1. Равновесные фармакокинетические параметры иматиниба Параметры 400 мг 1 раз в день (n = 34) 600 мг 1 раз в день (n = 39) AUC, мкг * ч / мл 56 , 6 ± 23 , 5 (41 , 4%) 66 , 8 ± 27 , 6 (41 , 3%) C max , нг / мг 3348 ± 1402 (41 , 9%) 3829 ± 1500 (39 , 2%) C min , нг / мл 1476 ± 664 (45 , 0%) 1659 ± 767 (46 , 3%) T 1/2 , ч 18 , 9 ± 2 , 6 (13 , 9%) 18 , 5 ± 3 , 3 (17 , 7%)Уровень иматиниба в плазме крови коррелирует с клинической эффективностью у пациентов с неоперабельными/метастатическими ГИСО Demetri et al. ASCO GI Cancers Symposium 2008. Abstract 3.

Уровень иматиниба в плазме крови коррелирует с клинической эффективностью у пациентов с неоперабельными/метастатическими ГИСО Demetri etУровень иматиниба в плазме крови коррелирует с клинической эффективностью у пациентов с неоперабельными/метастатическими ГИСО Demetri et al. ASCO GI Cancers Symposium 2008. Abstract 3.

Уровень иматиниба в плазме крови коррелирует с клинической эффективностью у пациентов с неоперабельными/метастатическими ГИСО Demetri etУровень иматиниба в плазме крови коррелирует с клинической эффективностью у пациентов с неоперабельными/метастатическими ГИСО Demetri et al. ASCO GI Cancers Symposium 2008. Abstract 3.

Уровень иматиниба в плазме крови коррелирует с клинической эффективностью у пациентов с неоперабельными/метастатическими ГИСО Demetri etУровень иматиниба в плазме крови коррелирует с клинической эффективностью у пациентов с неоперабельными/метастатическими ГИСО Demetri et al. ASCO GI Cancers Symposium 2008. Abstract 3.

Определение концентрации иматиниба в плазме крови :  Выводы Demetri et al. ASCO GI Cancers SymposiumОпределение концентрации иматиниба в плазме крови : Выводы Demetri et al. ASCO GI Cancers Symposium 2008. Abstract 3. • Фармакокинетические параметры и плазматические концентрации иматиниба характеризуются существенной индивидуальной вариабельностью • У пациентов с низкими концентрациями иматиниба (1100 нг / мл ) отмечается существенно более высокая частота клинической эффективности у пациентов с мутациями KIT в экзоне 11 , • Для оценки влияния увеличения дозы на частоту клинических ответов у пациентов с мутациями KIT в экзоне 9 необходимы дополнительные исследования

Оценка эффективности терапии у пациентов с ГИСО Оценка эффективности терапии у пациентов с ГИСО

 • Ранняя и точная оценка терапевтического ответа играет ключевую роль в терапии распространенных ГИСО • • Ранняя и точная оценка терапевтического ответа играет ключевую роль в терапии распространенных ГИСО • Традиционные критерии (RECIST – критерии оценки ответа для солидных опухолей , SWOG – критерии Юго-западной онкологической группы ) , основанные на размерах опухоли, при оценке ответов на иматиниб характеризуются рядом ограничений • Увеличение жидкостного компонента в отвечающей на лечение опухоли приводит к увеличению ее размеров • важно также учитывать плотность и васкуляризацию опухоли • Предложены модифицированные критерии оценки ответа по КТ ( критерии Choi) , основанные на изменении размеров и плотности опухоли Choi et al. AJR Am J Roentgenol. 2004; 183: 1619 -1628. Therasse et al. J Natl Cancer Inst. 2000; 92: 205 -216. Green et al. Invest New Drugs. 1992; 10: 239 -253. Choi. Curr Oncol Rep. 2005; 7: 307 -311. Choi et al. J Clin Oncol. 2007; 25: 1753 -1759. RECIST – критерии оценки ответа для солидных опухолей ; SWOG – Юго-западная онкологическая группа Критерии оценки ответа на терапию при ГИСО

Критерии ВОЗ и RECIST характеризуются рядом ограничений … Schwartz RNSA Annual Meeting Chicago USA Dec 2,Критерии ВОЗ и RECIST характеризуются рядом ограничений … Schwartz RNSA Annual Meeting Chicago USA Dec 2, 2005. Oral Presentation. Benjamin et al. J Clin Oncol. 2006; 24(18 S). Abstract 9506. Критерии Choi : уменьшение размера на 10 % или плотности на 15 единиц. До начала терапии В процессе терапии Через 9 9 месяцев. Новые противоопухолевые препараты, влияющие на ангиогенез, вызывают деструкцию очагов неоваскуляризации и некроз, часто без изменения размеров опухоли Функциональная оценка опухол и может оказаться полезной Choi. Curr Oncol Rep. 2005; 7: 307 -311.

 • Динамическая контрастная ультрасонография • Метод лучевой диагностики, позволяющий количественно оценить перфузию солидных опухолей • • Динамическая контрастная ультрасонография • Метод лучевой диагностики, позволяющий количественно оценить перфузию солидных опухолей • Сочетанное применение контраста Sonovue и программного обеспечения, позволяющего анализировать изображение сосудов • Динамическая контрастная ультрасонография применяется для: • Быстрой оценки противоопухолевой эффективности • фиксирует уменьшение васкуляризации опухоли через 1 – 2 недели • Раннего выявления устойчивости к иматинибу • Прогностической оценки выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости Lassau et al. Targ Oncol. 2008; 3: 111 -117. Динамическая контрастная ультрасонография

Результаты динамической контрастной ультрасонографии и компьютерной томографии до начала терапии Результаты динамической контрастной ультрасонографии и компьютернойРезультаты динамической контрастной ультрасонографии и компьютерной томографии до начала терапии Результаты динамической контрастной ультрасонографии и компьютерной томографии через 1 месяц после начала терапии Courtesy of Dr. N. Lassau

Изменения структуры GIST в ответ на лечение иматинибом по данным КТ Images reproduced with permission fromИзменения структуры GIST в ответ на лечение иматинибом по данным КТ Images reproduced with permission from Choi H et al. Am J Roentgenol. 2004; 183: 1619 -1628. КТ до лечения • Крупные массы в брыжейке кишечника и печени с гиперэхогенными опухолевыми очагами (показаны стрелками) • Крупные сосуды, питающие опухоли ( кончики стрелок ) По данным КТ после лечения ( через 2 месяца ) виден ответ на терапию ● Очаги ( показ. стрелками ) уменьшились в размерах и по плотности ( темные участки ) ● Периферические опухолевые очаги и сосуды не визуализируются. КТ-картина поражения у 68 -летнего мужчины с первичной GIST желудка и рецидивирующим течением болезни с формированием метастазов в печени и брюшной полости

1. Therasse et al. J Nat Cancer Inst. 2000; 92: 205 -216.  2. Green et1. Therasse et al. J Nat Cancer Inst. 2000; 92: 205 -216. 2. Green et al. Invest New Drugs. 1992; 10: 239 -253. 3. van Oosterom et al. Lancet. 2001; 358: 1421 -1423. 4. Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003; 22: 814. Abstract 3272. 5. Demetri et al. N Engl J Med. 2002; 347: 472 -480. RECIST 11 Использовались в клинических исследованиях 1 и 3 фазы применения иматиниба при ГИСО 3, 4 Критерии SWOG 22 Использовались в пилотном исследовании применения иматиниба при ГИСО (B 2222) 5 • Оценивали образования, которые можно было измерить хотя бы в 1 направлении • Минимальный размер образования в >2 раза превышал толщину слоя среза при КТ • Измерялся только наибольший диаметр образования • Ответ регистрировали при уменьшении на 30% суммы отдельных измерений по отношению к исходному значению, подтвержденном через 4 недели • Оценивали образования, которые можно было измерить в 2 перпендикулярных направлениях, с обоими диаметрами 2 см (при визуализации методом лучевой диагностики или при пальпации) • Ответ регистрировали при уменьшении на 50 % суммы перпендикулярных диаметров по отношению к исходному значению, подтвержденном через 4 недели. Традиционные критерии оценки ответа, основанные на изменении размера опухоли

 • Уменьшение размеров опухоли может происходить медленно • Несмотря на уменьшение размеров опухоли, внутри ее • Уменьшение размеров опухоли может происходить медленно • Несмотря на уменьшение размеров опухоли, внутри ее могут развиваться фокальные очаги прогрессирования • Увеличение жидкостного компонента в отвечающей на лечение опухоли и развитие некроза приводит к увеличению ее размеров • Критерии не учитывают изменения плотности опухоли • Критерии недооценивают общий клинический эффект, поскольку при оценке не учитывается стабилизация заболевания • Выживаемость пациентов со стабилизацией заболевания сопоставима с выживаемостью пациентов с объективным ответом ( исследование B 2222) Blanke et al. J Clin Oncol. 2008; 26: 626 -632. Ограничен ия традиционных критериев оценки ответа при ГИСО (RECIST/SWOG)

Eisenhauer et al. Eur J Cancer. 2009; 45: 228 -247. RECIST 1. 1 • В версиюEisenhauer et al. Eur J Cancer. 2009; 45: 228 -247. RECIST 1. 1 • В версию RECIST 1. 0 внесены изменения, призванные облегчить, оптимизировать и стандартизировать оценку распространения опухолевого процесса в ходе клинических исследований • Добавлена терапия таргетными препаратами Пересмотренное руководство по применению RECIST (RECIST 1. 1)

RECIST 1. 0 RECIST 1. 1 Минимальный размер измеряемых образований КТ :  10 мм приRECIST 1. 0 RECIST 1. 1 Минимальный размер измеряемых образований КТ : 10 мм при спиральном сканировании 20 мм для неспирального сканирования Клинически : 20 мм Лимфатические узлы : не упомянуты КТ : 10 мм ; удалена ссылка на спиральное сканирование Клинически : 10 мм ( для измерения необходимо использовать кавернометр ) КТГ : ≥ 15 мм короткая ось для основного очага ≥ 10–<15 мм для остальных очагов <10 мм не считается патологией Особые указания по измерению образований — Добавлены примечания, касающиеся образований в костях, кистозных образований Оценка объема опухолевого процесса 10 образований (5 на орган ) 5 образований (2 на орган ) Критерии оценки ответа со стороны таргетных очагов Полный ответ: лимфатические узлы не визуализируются Прогрессирование заболевания: увеличение на 20 % по сравнению с наименьшей суммой измерений, зарегистрированной в процессе исследования, или появление новых образований Полный ответ: лимфатические узлы должны быть <10 мм Прогрессирование заболевания: увеличение на 20% по сравнению с наименьшей суммой измерений, зарегистрированной в процессе исследования ( в том числе перед началом терапии, если эта сумма наименьшая), и увеличение не менее чем на 5 мм или появление новых образований Критерии оценки не таргетных очагов ‘ Явное ухудшение ’ , расцененное как прогрессирование заболевания Более подробное описание ‘ явного ухудшения ’ , подчеркивающее, что оно должно отражать изменение общей тяжести заболевания, а не увеличение отдельного образования Оценка новых очагов — Новый раздел, посвященный новым образованиям Общий ответ Таблица, объединяющая оценку таргетных и не таргетных очагов Две таблицы : одна для оценки таргетных очагов и и вторая только для оценки не таргетных очагов. Обзор основных изменений : Сопоставление версий RECIST 1. 0 и RECIST 1. 1 Eisenhauer et al. Eur J Cancer. 2009; 45: 228 -247 ( Приложение I)

RECIST 1. 0 RECIST 1. 1 Подтверждающее измерение Для полного и частичного ответа :  подтверждениеRECIST 1. 0 RECIST 1. 1 Подтверждающее измерение Для полного и частичного ответа : подтверждение оценки через 4 недели после первой регистрации Данное требование сохранено ТОЛЬКО для нерандомизированных исследований, конечной точкой которых является ответ Выживаемость без прогрессирования Только общие комментарии Более конкретные комментарии по использованию выживаемости без прогрессирования (или доли случаев без прогрессирования ) в качестве конечной точки в исследованиях II фазы Более подробное описание оценки выживаемости без прогрессирования в ходе исследований III фазы Регистрация результатов оценки ответа Приведено 9 категорий для регистрации результатов исследований II фазы Выполнено разделение исследований II и III фазы 9 категорий сокращены до 5 Для исследований III фазы приведено руководство по регистрации ответа Оценка ответа в исследованиях III фазы Возможно более свободное руководство, если это определено протоколом Этот раздел удален, помещена ссылка на вышеприведенный раздел : нет необходимости в использовании разных критериев для исследований II и III фазы Приложения по методам лучевой диагностики Приложение II: приведено подробное руководство по применению МРТ и ПЭТ / КТ Добавлены другие практические руководства Новые приложения Приложение I: сопоставление версий RECIST 1. 0 и 1. 1 Приложение III: часто задаваемые вопросы Eisenhauer et al. Eur J Cancer. 2009; 45: 228 -247. Приложение I , продолжение. Обзор основных изменений : Сопоставление версий RECIST 1. 0 и RECIST 1.

 • Модифицированные КТ критерии оценки ответа ( критерии Choi) – чувствительный и специфический способ оценки • Модифицированные КТ критерии оценки ответа ( критерии Choi) – чувствительный и специфический способ оценки ответа опухоли на иматиниб • Уменьшение размера опухоли на ≥ 10 % или уменьшение плотности опухоли на ≥ 15 % , зарегистрированное при анализе КТГ, определяет время до прогрессирования опухоли и максимальную выживаемость • 97 % чувствительность и 100 % специфичность при выявлении пациентов, у которых регистрируется ответ при ПЭТ • Отличный прогностический критерий для времени до прогрессирования опухоли, позволяющий выявить достоверные различия между пациентами, у которых регистрируется плохой и хороший ответ при ПЭТ (P = 0 , 04) • RECIST 1. 0 существенно недооценивают ответ опухоли • Плохой прогностический критерий для времени до прогрессирования опухоли, не позволяющий выявить различия между пациентами, у которых регистрируется хороший и плохой ответ при ПЭТ (P = 0 , 35) Choi et al. J Clin Oncol. 2007; 25: 1753 -1759. Choi и соавт. : Модифицированные критерии оценки ответа по КТ более точные, чем RECIST 1.

Choi et al:  Модифицированные критерии ответа по КТ являются более точными, чем RECIST • МодифицированныеChoi et al: Модифицированные критерии ответа по КТ являются более точными, чем RECIST • Модифицированные критерии ответа по КТ ( критерии Choi ) – более чувствительный и специфичный метод оценки ответа опухоли на терапию иматинибом • Уменьшение размера опухоли ≥ 10% или уменьшение плотности (эхогенности) опухоли ( HU) ≥ 15% по данным КТ позволяют предсказать время до прогрессирования • 97% чувствительность и 100% специфичность при выявлении пациентов, ответивших по данным ПЭТ • Очень чувствительный прогностический признак в отношении времени до прогрессии , позволяющий выявить достоверные различия между пациентами с адекватным и недостаточным ответом по данным ПЭТ (P = 0. 04) • При использовании критериев RECIST 1. 0 недооценивается ответ опухоли на лечение • Плохой признак для прогнозирования времени до прогрессирования , не позволяет выявить пациентов, хорошо и недостаточно хорошо отвечающих на лечение иматинибом по данным ПЭТ (P = 0. 35) Choi H et al. J Clin Oncol. 2007; 25: 1753 -1759.

До начала терапии Через 2 месяца терапии. Choi et al. J Clin Oncol. 2007; 25: 1753До начала терапии Через 2 месяца терапии. Choi et al. J Clin Oncol. 2007; 25: 1753 -1759. FDG- ПЭТ: образование с существенно усиленным захватом глюкозы FDG- ПЭТ: признаки захвата глюкозы отсутствуют. КТ: опухолевое образование брюшины с низкой плотностью (42 ед ) КТ: плотность образования уменьшилась (30 ед )Choi критерии : первичная ГИСО с поражением толстой кишки и метастазы в брюшину при рецидиве

Ответ по критериям Choi Ответ в соответствии с RECIST Достоверное различие по выживаемости, обусловленной заболеванием, междуОтвет по критериям Choi Ответ в соответствии с RECIST Достоверное различие по выживаемости, обусловленной заболеванием, между пациентами с хорошим и плохим ответом, согласно критериям Choi ( P = 0 , 04) , через 60 месяцев применения иматиниба Отсутствие достоверных различий по выживаемости, обусловленной заболеванием, между пациентами с хорошим и плохим ответом, согласно критериям RECIST ( P = 0 , 45) , через 60 месяцев применения иматиниба Benjamin et al. J Clin Oncol. 2007; 25: 1760 -1764. Анализ выживаемости пациентов с хорошим и плохим ответом на иматиниб через 60 месяцев

 • Точная оценка ответа играет ключевую роль в терапии ГИСО • Прекращение терапии иматинибом после • Точная оценка ответа играет ключевую роль в терапии ГИСО • Прекращение терапии иматинибом после достижения ответа приводит к быстрому прогрессированию заболевания • Традиционные критерии оценки ответа, основанные на размерах опухоли (RECIST, SWOG) , имеют ограничения • Существенная недооценка ответа опухоли • Плохой прогностический критерий для времени до прогрессирования опухоли и выживаемости • Новые модифицированные критерии оценки ответа по КТ ( критерии Choi) основаны на изменении размеров и плотности опухоли • Высокая чувствительность и специфичность • Достоверный прогностический критерий времени до прогрессирования опухоли • Более точная оценка при наличии очагов кальцификации и кровоизлияний и при перфорации опухоли • Пересмотренные критерии RECIST опубликованы в 2009 году (RECIST 1. 1) , однако они еще не прошли валидацию Резюме : Точная оценка ответа играет ключевую роль в терапии ГИСО

Механизмы резистентности к иматинибу Механизмы резистентности к иматинибу

У ~14   пациентов отмечается раннее прогрессирование опухоли в течение 6 месяцев после начала примененияУ ~14 % пациентов отмечается раннее прогрессирование опухоли в течение 6 месяцев после начала применения иматиниба У ~50 % пациентов прогрессирование опухоли отмечается в течение 2 лет Demetri et al. N Engl J Med. 2002; 347: 472 -480. Verweij et al. Lancet. 2004; 364: 1127 -1137. Резистентность к иматинибу

 • Первичная резистентность к иматинибу  чаще встречается при ГИСО при наличии следующих генотипических изменений • Первичная резистентность к иматинибу чаще встречается при ГИСО при наличии следующих генотипических изменений • мутации KIT в экзоне 9 • мутации PDGFRA D 842 V • генотип KIT/PDGFRA дикого типа • Вторичная резистентность к иматинибу часто развивается вследствие приобретенных мутаций киназы Antonescu et al. Clin Cancer Res. 2005; 11: 4182 -4190. Heinrich et al. J Clin Oncol. 2003; 21: 4342 -4349. Debiec-Rycher et al. Eur J Cancer. 2006; 42: 1093 -1103. Heinrich et al. J Clin Oncol. 2006; 29: 4764 -4774. Механизмы развития резистентности к иматинибу

 • Уменьшение всасывания или усиление клиренса иматиниба • Внеклеточное разрушение препарата белками плазмы ( цитохром • Уменьшение всасывания или усиление клиренса иматиниба • Внеклеточное разрушение препарата белками плазмы ( цитохром P 450 3 A 4) • Увеличение выведения препарата трансмембранными клеточными насосами ( такими как P- гликопротеин, белок резистентности к раку молочной железы , внутренний транспортер органических катионов 1 h. OCT 1) • Плазматическая концентрация 1 — кислого гликопротеина. Фармакокинетические механизмы резистентности при ГИСО Antonescu. Semin Diagn Pathol. 2008 Nov; 25(4): 295 —

 •  Вторичные мутации таргетных генов  • Мутации «сторожевого» фрагмента ( АТФ-связывающий участок ) • Вторичные мутации таргетных генов • Мутации «сторожевого» фрагмента ( АТФ-связывающий участок ) • Мутации p- петли и активационной петли, приводящие к стабилизации активационной петли в активной конформации E 640 D 810 C 673 T 670 Фармакокинетические механизмы резистентности при ГИСО Antonescu. Semin Diagn Pathol. 2008 Nov; 25(4): 295 —

Courtesy of Dr. G. Demetri. Резистентность к иматинибу :  Распознавание клональной эволюции опухоли Courtesy of Dr. G. Demetri. Резистентность к иматинибу : Распознавание клональной эволюции опухоли

KIT Ki 67 Images courtesy of Dr. E. Wardelmann, University Hospital,  Bonn. Локальная микроскопическая прогрессияKIT Ki 67 Images courtesy of Dr. E. Wardelmann, University Hospital, Bonn. Локальная микроскопическая прогрессия : Образование множественных микро узлов в опухоли

Большинство клеток ГИСО остаются зависимыми от экспрессии KIT и соответствующей сигнальной системы даже после  развитияБольшинство клеток ГИСО остаются зависимыми от экспрессии KIT и соответствующей сигнальной системы даже после развития множественных мутаций. Наблюдение : Мутации KIT при ГИСО Debiec-Rychter et al. Gastroenterology. 2005; 128(2): 270 —

  V 654 A, D 816 H 654 V   670 T Экзон 13 V 654 A, D 816 H 654 V 670 T Экзон 13 Экзон 14 DC N YD 809 820 822 823 816 Экзон 17 Экзон 18 829 A Активационная петля киназы. Карман, связывающий АТФ/препараты Heinrich et al. J Clin Oncol. 2006; 24: 4764 -4774. Спектр и частота вторичных мутаций KIT при ГИСО (n = 29)

A G G T Tделеция T G G A A G A.  Первичная мутация KITA G G T Tделеция T G G A A G A. Первичная мутация KIT в экзоне 11 A T T G A AA C C. Приобретенная мутация KIT в экзоне 14 A A T G T GT D. Приобретенная мутация KIT в экзоне 17 A T T T G C G A A B. Приобретенная мутация KIT в экзоне 13 TA+C G W 557_K 558 del Первичная мутация V 654 A Вторичная мутация 1 T 670 E Вторичная мутация 2 Y 823 D Вторичная мутация 3 Wardelmann et al. Lancet Oncol. 2005; 6: 249 -51. Множественные вторичные мутации KIT на фоне применения иматиниба

A+CРезистентность и терапия второй линии :  Выводы • Первичная устойчивость к иматинибу чаще встречается уA+CРезистентность и терапия второй линии : Выводы • Первичная устойчивость к иматинибу чаще встречается у пациентов с мутациями KIT в экзоне 9 и мутациями PDGFRA D 842 V или с генотипом KIT/PDGFRA дикого типа • Вторичная устойчивость к иматинибу обычно развивается в результате приобретенных мутаций киназы, влияющих на фармакокинетику иматиниба • Появление «узлов в опухолевом образовании» отмечается после первичного ответа на иматиниб и связано с развитием устойчивых к иматинибу клонов опухолевых клеток • Большинство ГИСО остаются зависимыми от экспрессии KIT и соответствующей сигнальной системы даже после развития множественных мутаций

Терапия второй линии :  Сунитиниб Терапия второй линии : Сунитиниб

Мутации Экзоны Локализация вторичной мутации IC 50 ( н M) Сунитиниб Иматиниб V 560 D 11Мутации Экзоны Локализация вторичной мутации IC 50 ( н M) Сунитиниб Иматиниб V 560 D 11 – < 50 ~ 100 V 560 D + V 654 A 11 + 13 ATP BP < 100 5000 V 560 D + T 670 I 11 + 14 ATP BP 1000 ~ 1000 V 560 D + Y 823 D 11 + 17 Активационная петля > 1000 Heinrich et al. J Clin Oncol. 2006; 24: 4764 -74. Эффективность сунитиниба и иматиниба I n Vitro у пациентов с различными KIT- мутациями

Исследование проводилось в 56 центрах Европы, США,  Австралии и Азии ( Сингапуре )Плацебо (N=118)Сунитиниб (N=243)Исследование проводилось в 56 центрах Европы, США, Австралии и Азии ( Сингапуре )Плацебо (N=118)Сунитиниб (N=243) 50 мг / день , 4 недели прием , 2 недели перерыв. Рандомизация 2: 1 Плацебо 4 недели прием , 2 недели перерыв Переключение на сунитиниб при прогрессировании. Продолжение до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. Сунитиниб. П рогрессирование заболевания • Неэффективность предшествовавшей терапии иматинибом • Непереносимость предшествовавшей терапии иматинибом Demetri et al. Lancet. 2006; 3681329 -1338. Исследование III фазы : применение сунитиниба при распространенных ГИСО, резистентных к иматинибу

Demetri et al.  Lancet. 2006; 3681329 -1338. Исследование III фазы :  применение сунитиниба приDemetri et al. Lancet. 2006; 3681329 -1338. Исследование III фазы : применение сунитиниба при распространенных ГИСО, резистентных к иматинибу Эффективность и безопасность применения сунитиниба у пациентов с распространенными гастроинтестинальными стромальными опухолями, устойчивыми к иматинибу: рандомизированное контролируемое исследование

Сунитиниб    (n = 207) Плацебо    (n = 105) Значение PСунитиниб (n = 207) Плацебо (n = 105) Значение P Медиана времени до прогрессирования опухоли, недель 27 , 3 6 , 4 <0 , 0001 Медиана выживаемости без прогрессирования, недель 24 , 1 6 <0 , 0001 Частота общего ответа ( частичный ответ ) 6 , 8% 0 0 , 006 Adapted with permission from Sutent ® (sunitinib malate) capsules [package insert]. New York, NY: Pfizer; 2007. Sutent® (sunitinib malate) capsules [package insert]. New York, NY: Pfizer; 2007. Исследование сунитиниба III фазы : Промежуточный анализ эффективности

Van den Abbeele et al. ECCO Annual meeting 2005. Начало Прием Перерыв. Действие сунитиниба зависит отVan den Abbeele et al. ECCO Annual meeting 2005. Начало Прием Перерыв. Действие сунитиниба зависит от режима приема препарата

50 мг / день , 4 недели прием , 2 недели перерыв. СУНИТИНИБ   50 мг / день , 4 недели прием , 2 недели перерыв. СУНИТИНИБ 37 , 5 мг / день. Режим приема сунитиниба

George et al. ASCO 2007. Abstract 100015. Сунитиниб :  Выживаемость без прогрессирования при разных режимахGeorge et al. ASCO 2007. Abstract 100015. Сунитиниб : Выживаемость без прогрессирования при разных режимах приема препарата George et al. ASCO 2007. Abstract 100015.

Частота () Текущие данные Слепая фаза Сунитиниб (N=228)* Сунитиниб (N=202)* Плацебо (N=102)* Нежелательные явления Ст 1–Частота (%) Текущие данные Слепая фаза Сунитиниб (N=228)* Сунитиниб (N=202)* Плацебо (N=102)* Нежелательные явления Ст 1– 2 Ст 3– 4 Нейтропения 44 15 43 8 5 0 Анемия 57 5 58 4 59 2 Тромбоцитопения 40 5 36 5 5 0 Нарушения со стороны сердца 6 2 7 2 5 2 Гипотиреоз 4 1 1 0 * Вне зависимости от типа ; † как леченные пациенты. Сунитиниб : Гематологическая токсичность и другие нежелательные явления

    Почечноклеточный рак 1   ГИСО 2  50 мг 1 раз/день Почечноклеточный рак 1 ГИСО 2 50 мг 1 раз/день (4/2 недели ) Все (%) Ст 3/4 (%) Все (%) Ст 3/4 (%) Утомляемость 51 7 68 10 Диарея 53 5 59 7 Тошнота 44 3 47 1 Депигментация кожи 16 0 50 0 Стоматит 25 1 30 1 Гипертензия 24 8 15 6 Ладонно-подошвенный синдром 20 5 19 9 Воспаление слизистых оболочек 20 2 24 0 1. Motzer et al. NEJM. 2007; 356: 115 -124. 2. Demetri et al. Lancet. 2006; 358: 1329 -1338. Сунитиниб : Не гематологическая токсичность

 • Частота развития ладонно-подошвенного синдрома 3 степени на фоне применения сунитиниба составляет 4 - 7 • Частота развития ладонно-подошвенного синдрома 3 степени на фоне применения сунитиниба составляет 4 — 7 % • Следует прервать прием препарата и возобновить его после уменьшения степени ладонно-подошвенного синдрома до 0 или 1 степени ( исчезновение боли и волдырей ) • Возможно применение кремов и смягчающих средств • Эффективность пиридоксина ( витамина B 6) приеме внутрь в дозе 50 — 300 мг / день или местно в форме крема до сих пор не подтверждена Webster-Gandy et al. Eur J Oncol Nurs. 2007; 11: 238 -246 (review). Терапия ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, получающих сунитиниб

 • Уход за полостью рта • Гигиена полости рта • Полоскания полости рта • Местное • Уход за полостью рта • Гигиена полости рта • Полоскания полости рта • Местное или системное применение обезболивающих препаратов • например, лидокаина или бензокаина, бензидамина • Уменьшение дозы / отмена препарата • Препараты, которые могут оказаться эффективными при мукозитах полости рта • Полоскания рта с аллопуринолом ( эффективность 3 , 33), колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов ( эффективность 4 , 23), иммуноглобулин ( эффективность 1 , 81), экстракт человеческой плаценты ( эффективность 4 , 50) • Лишь некоторые из этих препаратов сравнивались при длительном применении • Полноценных исследований эффективности мало Clarkson. Cochrane Database Syst Rev 2007 ; 4: CD 006205. Терапия мукозитов у пациентов, получающих сунитиниб

 • Гормональная заместительная терапия • Изменение уровня тиреостимулирующего гормона ( TSH) в сыворотке крови на • Гормональная заместительная терапия • Изменение уровня тиреостимулирующего гормона ( TSH) в сыворотке крови на фоне применения препарата отмечалось у 26 (62 %) из 42 пациентов с ГИСО ; у 1 5 (36 %) пациентов развился гипотиреоз • > 1 изменение параметров характеризующих функции щитовидной железы, свидетельствовавшее о развитии гипотиреоза, было зафиксировано у 56 (85 %) из 66 пациентов с почечноклеточным раком • Среднее время до развития гипотиреоза составляет 50 недель • Заместительная терапия тиреоидными гормонами приводит к нормализации биохимических параметров и разрешению симптоматики • В случае утомляемости терапевтические мероприятия совпадают с терапией утомляемости, развивающейся на фоне применения иматиниба Desai et al. Ann Intern Med. 2006; 145: 660 -664. Rini et al. J Natl Cancer Inst. 2007; 99: 81 -83. Терапия гипотиреоза у пациентов, получающих сунитиниб

George et al. ASCO 2007. Abstract 100015. Терапия второй линии сунитинибом :  Выводы • СунитинибGeorge et al. ASCO 2007. Abstract 100015. Терапия второй линии сунитинибом : Выводы • Сунитиниб – зарегистрирован в качестве терапии второй линии прогрессировании заболевания или непереносимости иматиниба • Несмотря на существенно e увеличение времени до прогрессирования, объективная частота ответа среди пациентов с ГИСО, получающих сунитиниб, составляет только 6 , 8 % • Стойкая стабилизация заболевания (>22 недель ) отмечалась у 36 (17 , 4 %) пациентов, тогда как применении плацебо частичный ответ не был зарегистрирован ( 0 % ), а стабилизация заболевания >22 недель была зафиксирована у 2 (1 , 9 %) пациентов • Наиболее распространенные нежелательные явления были представлены утомляемостью, диареей, изменением цвета кожи и тошнотой, они обычно были 1 -2 степени Casali et al. ASCO 2006. Abst.

Применение ингибиторов тирозинкиназы в клинической практике Применение ингибиторов тирозинкиназы в клинической практике

 • Даже у пациентов с ответом на терапию прерывание приема иматиниба часто приводит к быстрому • Даже у пациентов с ответом на терапию прерывание приема иматиниба часто приводит к быстрому прогрессированию опухоли • Купирование побочных эффектов играет ключевую роль в обеспечении регулярного приема препарата • Обычно препарат принимается в течение длительного времени • режим приема отличается от внутривенной химиотерапии • Выполнено относительно небольшое количество исследований • Врач должен обсудить с пациентом возможные осложнения при нарушении режима приема препарата и разъяснить, насколько важно точно выполнять все назначения Blay et al. J Clin Oncol. 2007; 25: 1107 -1113. Практическое применение иматиниба для терапии ГИСО

Perol et al. J Clin Oncol 2008; 26(suppl). Abstract 10556. Выживаемость без прогрессирования Общая выживаемость ГруппаPerol et al. J Clin Oncol 2008; 26(suppl). Abstract 10556. Выживаемость без прогрессирования Общая выживаемость Группа НЕПРЕРЫВНОГО приема : 19 событий / 26 пациентов; 1 — летняя выживаемость без прогрессирования : 85 % Медиана выживаемости без прогрессирования : 29 месяцев ; 95 % доверительный интервал = [19 -41] Группа СТОП : 29 событий / 32 пациента 1 — летняя выживаемость без прогрессирования : 31 % Медиана выживаемости без прогрессирования : 7 месяцев ; 95 % доверительный интервал = [4 -10] Группа НЕПРЕРЫВНОГО приема : 9 смертей / 26 пациентов; 2 — летняя выживаемость без прогрессирования : 92 %; 95 % доверительный интервал = [73 -98] 3 — летняя выживаемость без прогрессирования : 73 %; 95 % доверительный интервал = [52 -86] Группа СТОП : 12 смертей / 32 пациента 2 — летняя выживаемость без прогрессирования : 84 %; 95 % доверительный интервал = [66 -93] 3 — летняя выживаемость без прогрессирования : 71 %; 95 % доверительный интервал = [51 -84]Исследование BFR 14: Рандомизация пациентов после применения иматиниба в течение 1 года

Adenis et al. J Clin Oncol. 2008; 26(suppl).  Abstract 10522. Группа НЕПРЕРЫВНОГО приема : Adenis et al. J Clin Oncol. 2008; 26(suppl). Abstract 10522. Группа НЕПРЕРЫВНОГО приема : 3 события /25 пациентов; однолетняя выживаемость без прогрессирования : 92 , 0 % (95 % доверительный интервал = 71 , 6 -91) Группа СТОП : 20 событий /25 пациентов однолетняя выживаемость без прогрессирования : 29 , 7 % (95 % доверительный интервал = 13 , 0 -48 , 6) Месяцы. Исследование BFR 14: Рандомизация пациентов после применения иматиниба в течение 3 лет

Прекращение приема иматиниба у пациентов с ответом на препарат через 1 или 3 года терапии привелоПрекращение приема иматиниба у пациентов с ответом на препарат через 1 или 3 года терапии привело к быстрому прогрессированию распространенных ГИСО 0. 00. 10. 20. 30. 40. 50. 60. 70. 80. 91. 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Месяцы. Вероятность Группа СТОП через 1 год 29 событий / 32 пациента 1 — летняя выживаемость без прогрессирования : 25 , 0 % (95 % доверительный интервал = 10 , 0 – 40 , 0) Группа СТОП через 3 года 12 событий / 25 пациентов 1 — летняя выживаемость без прогрессирования : 20 , 2 % (95 % доверительный интервал = 0 , 0 – 43 , 7) Blay et al. J Clin Oncol. 2007; 25: 1107 -1113. Le Cesne et al. ASCO 2007. Abstract 10005. Исследование BFR 14: Выживаемость без прогрессирования в группе с прерывистым приемом препарата (СТОП), рандомизация через 1 год и 3 года

Imatinib prescribing information. Novartis Pharmaceuticals Corporation;  2007. 400 мг (n = 73) () 600 мгImatinib prescribing information. Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2007. 400 мг (n = 73) (%) 600 мг (n = 74) (%) Степень 3 Степень 4 Анемия 3 – 8 1 Тромбоцитопения – – 1 – Нейтропения 7 3 8 3 Гематологические побочные эффекты применении иматиниба

Иматиниб 400 мг / день  Г-КСФ: Колониестимулирующий фактор гранулоцитов: опубликовано мало данных о применении приИматиниб 400 мг / день Г-КСФ: Колониестимулирующий фактор гранулоцитов: опубликовано мало данных о применении при ГИСО ; может уменьшить нейтропению и увеличить частоту ответов при хроническом миелолейкозе Абсолютное количество нейтрофилов <1 , 0 x 10 9 / л и / или количество тромбоцитов <50 x 10 9 / л В случае повторного уменьшения абсолютного количества нейтрофилов <1 , 0 x 10 9 / л и / или тромбоцитов <50 x 10 9 / л отменить иматиниб и дождаться восстановления этих параметров ; возобновить прием препарата в уменьшенной дозе 300 мг / день. Отменить иматиниб и дождаться восстановления абсолютного количества нейтрофилов ≥ 1 , 5 x 10 9 / л и содержания тромбоцитов ≥ 75 x 10 9 / л Возобновить прием препарата в той же дозе. Гематологические побочные эффекты применении иматиниба : Нейтропения и тромбоцитопения Joensuu H: Presented at: GIST Global Opinion Leader Summit (GIST GOLS) 2008: Extending survival with multi-modality GIST therapy. 5 -7 October, Geneva, Switzerland

    US-Finland 1    EORTC 62005 2   400 мг US-Finland 1 EORTC 62005 2 400 мг 800 мг Все Ст 3/4 Все Ст 3/4 (%) (%) Задержка жидкости 74 1 71 3 87 9 Мышечные судороги/боль 40 0 24 0 28 1 Диарея 45 2 48 2 57 5 Тошнота 52 1 49 3 61 3 Кожные высыпания 31 3 27 2 47 5 Утомляемость 35 0 68 6 79 11 Слезотечение 10 0 НД НД НД 1. Demetri et al. NEJM 2002; 347: 472 -480. 2. Verweij et al. Lancet 2004; 364: 1127 -1134. Часто отмечаемые негематологические побочные эффекты иматиниба НД – нет данных

 • На фоне применения иматиниба небольшие отеки отмечались у 50   пациентов, выраженные отеки • На фоне применения иматиниба небольшие отеки отмечались у >50 % пациентов, выраженные отеки – у 1 -3 % пациентов • Отеки обычно располагаются вокруг глаз, более выражены утром • Отеки ног также довольно распространены ; отек легких встречается редко • Могут быть связаны с ингибированием PDGFRОтеки и задержка жидкости Joensuu H: Presented at: GIST Global Opinion Leader Summit (GIST GOLS) 2008: Extending survival with multi-modality GIST therapy. 5 -7 October, Geneva, Switzerland

 • Периорбитальные отеки • Обычно специфического лечения не требуется • Диуретики в более тяжелых случаях • Периорбитальные отеки • Обычно специфического лечения не требуется • Диуретики в более тяжелых случаях • Отеки ног / генерализованный отек • Отеки легкой степени подлежат наблюдению, лечения не требуется • Диуретики • Уменьшение дозы препарата в тяжелых случаях. Симптоматическая терапия отеков Joensuu H: Presented at: GIST Global Opinion Leader Summit (GIST GOLS) 2008: Extending survival with multi-modality GIST therapy. 5 -7 October, Geneva, Switzerland

Allione et al. ASCO 2006. Abstract 9509.  • Отмечаются преимущественно в мышцах рук, стоп, Allione et al. ASCO 2006. Abstract 9509. • Отмечаются преимущественно в мышцах рук, стоп, голени и бедра • Характер, частота и степень тяжести со временем не меняются • Могут быть болезненными, особенно в мышцах ног • Переохлаждение и нагрузка предрасполагают к усилению судорог, которые часто возникают ночью • Применение иматиниба сопровождается увеличением уровня креатинкиназы в крови Мышечные судороги

Berman E et al. NEJM. 2006; 354: 2006 -2013. Joensuu H & Reichardt P. NEJM. 2006;Berman E et al. NEJM. 2006; 354: 2006 -2013. Joensuu H & Reichardt P. NEJM. 2006; 355: 628. • Добавки, содержащие Ca++ и Mg++ • У пациентов с ГИСО содержание Ca++ и Mg+ + обычно нормальное • Содержание фосфора обычно снижено • Хинина гидрохлорид • Теплые носки • Уменьшение дозы препарата в большинстве случаев не требуется Терапия мышечных судорог

Osterlund et al. Clin Gastroenterol Hematol. 2004; 8: 696 -703.  •  Распространенное дозозависимое нежелательноеOsterlund et al. Clin Gastroenterol Hematol. 2004; 8: 696 -703. • Распространенное дозозависимое нежелательное явление • Может быть связана с : • ингибированием KIT клеток Кахала ( пейсмекерные клетки ) • местным раздражением, экскрецией метаболитов с калом • Химиотерапия может сопровождаться транзиторной непереносимостью лактозы; исследования диареи, возникающей на фоне применения ингибиторов тирозинкиназы, не проводились. Диарея

 •  Часто легкой степени, не требует специфической терапии •  Соблюдение диеты  • • Часто легкой степени, не требует специфической терапии • Соблюдение диеты • Противодиарейные препараты • например, лоперамид • Пробиотики • официальных исследований не проводилось Симптоматическая терапия диареи Joensuu H: Presented at: GIST Global Opinion Leader Summit (GIST GOLS) 2008: Extending survival with multi-modality GIST therapy. 5 -7 October, Geneva, Switzerland

 • Обычно легкой степени и зависят от дозы • Могут быть обусловлены раздражающим действием иматиниба • Обычно легкой степени и зависят от дозы • Могут быть обусловлены раздражающим действием иматиниба на слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта • Отмечаются чаще приеме иматиниба натощак Тошнота и рвота Joensuu H: Presented at: GIST Global Opinion Leader Summit (GIST GOLS) 2008: Extending survival with multi-modality GIST therapy. 5 -7 October, Geneva, Switzerland

 • Принимать иматиниб во время основного приема пищи • Дробление дозы, прием по частям во • Принимать иматиниб во время основного приема пищи • Дробление дозы, прием по частям во время разных приемов пищи • Препараты, подавляющие тошноту • Проклорперазин , галоперидол • O ндансетрон в тяжелых случаях. Симптоматическая терапия тошноты и рвоты Joensuu H: Presented at: GIST Global Opinion Leader Summit (GIST GOLS) 2008: Extending survival with multi-modality GIST therapy. 5 -7 October, Geneva, Switzerland

 • Обычно на теле или предплечьях • Может сопровождаться зудом • Часто отмечается во время • Обычно на теле или предплечьях • Может сопровождаться зудом • Часто отмечается во время первых недель терапии • Чаще всего в виде эритематозной или пятнисто-папулезной сыпи • Тучные клетки, эпидермальные меланоциты и базальные клетки кожи экспрессируют KIT • В редких случаях сопровождается синдромом Стивенса — Джонсона или токсическим эпидермальным некролизом Сыпь Joensuu H: Presented at: GIST Global Opinion Leader Summit (GIST GOLS) 2008: Extending survival with multi-modality GIST therapy. 5 -7 October, Geneva, Switzerland

 • Появлению сыпи могут способствовать лекарственные взаимодействия • В тяжелых случаях может потребоваться отмена / • Появлению сыпи могут способствовать лекарственные взаимодействия • В тяжелых случаях может потребоваться отмена / уменьшение дозы препарата • Антигистаминные препараты при повышенном содержании базофилов (>20 %) в сочетании с крапивницей • Тяжелые случаи : пероральные стероиды ( преднизон 1 мг / кг , таперед до 20 мг / день ), постепенное возобновление приема иматиниба • Избегать пребывания на солнце Терапия кожной реакции Joensuu H: Presented at: GIST Global Opinion Leader Summit (GIST GOLS) 2008: Extending survival with multi-modality GIST therapy. 5 -7 October, Geneva, Switzerland

 • Анемия 1 степени встречается часто • Практически всегда макроцитарная ( с увеличенным средним объемом • Анемия 1 степени встречается часто • Практически всегда макроцитарная ( с увеличенным средним объемом эритроцитов ) • Ингибирование KIT приводило к развитию макроцитарной анемии у экспериментальных животных • Содержание витамина B 12 и фолиевой кислоты в крови обычно соответствует норме • Анемия может сопровождаться утомляемостью Анемия / утомляемость Joensuu H: Presented at: GIST Global Opinion Leader Summit (GIST GOLS) 2008: Extending survival with multi-modality GIST therapy. 5 -7 October, Geneva, Switzerland

 • При анемии 1 степени специфической терапии обычно не требуется • У пациентов с ГИСО • При анемии 1 степени специфической терапии обычно не требуется • У пациентов с ГИСО часто встречается дефицит железа • определение содержания сывороточного ферритина , железа, трансферрина • пероральное или внутривенное введение препаратов железа • Эритропоэтин / дарбепоэтин • могут применяться у отдельных пациентов с Hb < 100 г / л • официальных исследований не проводилось • Трансфузии эритроцитарной массы • Исключение других возможных причин утомляемости (множество) Симптоматическая терапия анемии / утомляемости Joensuu H: Presented at: GIST Global Opinion Leader Summit (GIST GOLS) 2008: Extending survival with multi-modality GIST therapy. 5 -7 October, Geneva, Switzerland

 • Легкое (1 степени ) увеличение уровня печеночных трансаминаз встречается очень часто ,  подлежит • Легкое (1 степени ) увеличение уровня печеночных трансаминаз встречается очень часто , подлежит наблюдению, уменьшения дозы не требуется • Может быть проявлением реакции гиперчувствительности на препарат Повышение уровня печеночных трансаминаз Joensuu H: Presented at: GIST Global Opinion Leader Summit (GIST GOLS) 2008: Extending survival with multi-modality GIST therapy. 5 -7 October, Geneva, Switzerland

 • Токсичность 2 степени ( АСТ / АЛТ  в 2 , 5 -5 раз • Токсичность 2 степени ( АСТ / АЛТ в 2 , 5 -5 раз выше верхней границы нормы ) • Исключение приема гепатотоксичных препаратов / этанола и других причин гепатита ( вирусы, перегрузка железом и т. д. ) • Может потребоваться уменьшение дозы препарата • Токсичность 3 степени ( АСТ / АЛТ в >5 раз выше верхней границы нормы ) • Отмена иматиниба • Возобновление приема в уменьшенной дозе при снижении трансаминаз до <2 , 5 раза выше верхней границы нормы , позднее возможно постепенное увеличение дозы • В некоторых случаях необходим пероральный прием стероидов Терапия при повышении уровня печеночных трансаминаз Joensuu H: Presented at: GIST Global Opinion Leader Summit (GIST GOLS) 2008: Extending survival with multi-modality GIST therapy. 5 -7 October, Geneva, Switzerland

Терапия третьей линии/ Новые препараты Терапия третьей линии/ Новые препараты

Нилотиниб при ГИСО :  Обоснование применения • Нилотиниб – селективный ингибитор ряда тирозинкиназ, включая KIT,Нилотиниб при ГИСО : Обоснование применения • Нилотиниб – селективный ингибитор ряда тирозинкиназ, включая KIT, PDGFR-α или PDGFR- β Мутации • ~90 % мутаций при ГИСО локализуются в генах c-KIT или PDGFR-α • Появление мутаций происходит на ранних этапах развития ГИСО • Случайно обнаруженные опухоли размером 1 см имеют мутации c-KIT • Герминогенные мутации c-KIT сопровождаются развитием множественных ГИСО • Развитию цитогенетических нарушений при ГИСО предшествуют мутации c-KIT Гипотеза • Селективный ингибитор тирозинкиназ KIT или PDGFR-α , будет эффективным при терапии ГИСО 1. Weisberg E et al. Cancer Cell. 2005; 7: 129 -141. 2. Heinrich MC et al. Hum Pathol. 2002; 33: 484 -495. 3. Manley PW et al. Eur J Cancer. 2002; 38(suppl 5): S 19 -S 27.

Монотерапия Комбинированная терапия с иматинибом Иматиниб 800 мг Иматиниб 400 мг Нилотиниб 400 мг 2 разаМонотерапия Комбинированная терапия с иматинибом Иматиниб 800 мг Иматиниб 400 мг Нилотиниб 400 мг 2 раза в день (N=18) Нилотиниб 200 мг 1 раз в день (N=7) Нилотиниб 400 мг 2 раза в день (N=5) Нилотиниб 400 мг 2 раза в день (N=16) Полный ответ 0 0 0 Частичный ответ # 1 (6 %) 0 0 0 1 (6 %) Стабилизация заболевания 13 (72 %) 7 (100 %) 5 (71 %) 4 (80 %) 9 (56 %) Частота клинического ответа 14 (78 %) 7 (100 %) 5 (71 %) 4(80 %) 10 (62 %) Прогрессирование заболевания 2 (11 %) 0 1 (14 %) 0 6 (38 %) Ответ не известен * 1 (6 %) 0 0 Ответ не оценивался ** 1 (6 %) 0 1 (14 %) 1 (20 %) 0 # Частичный ответ зафиксирован у одного пациента, ранее получавшего иматиниб в качестве адъювантной терапии, у которого отмечена непереносимость иматиниба в дозе 800 мг ( назначен только нилотиниб ) , а также у пациента, у которого предшествовавший прием иматиниба, AMG 706 и сунитиниба оказался неэффективным ( назначен нилотиниб 400 мг 2 раза в день и иматиниб 400 мг 1 раз в день) * Оценка опухоли проводилась дважды, зафиксирована стабилизация заболевания, последняя оценка проводилась после отстранения пациента от участия в исследовании ** Пациента исключили из исследовании до первой оценки опухоли после начала терапии Blay et al. ASCO 2008. Abstract 10553. Исследование I фазы — 2103: Применение нилотиниба в качестве монотерапии или в комбинации с иматинибом при реззистентных к иматинибу ГИСО ( лучший общий ответ опухоли )

Монотерапия Комбинированная терапия с иматинибом 400 мг 2 раза в день 400 мг 1 раз вМонотерапия Комбинированная терапия с иматинибом 400 мг 2 раза в день 400 мг 1 раз в день Нилотиниб 400 мг 2 раза в день (N=18) n (%) Нилотиниб 200 мг 1 раз в день (N=7) n (%) Нилотиниб 400 мг 2 раза в день (N=5) n (%) Нилотиниб 400 мг 2 раза в день (N=16) n (%) Все явления 3 или 4 степени 3 (17) 0 (0) 2 (29) 4 (80) 4 (25) Сыпь 0 (0) 1 (14) 2 (40) 2 (13) Гипербилирубинемия 1 (6) 0 (0) 1 (14) 0 (0) Боль в животе 0 (0) 1 (6) Диарея 1 (6) 0 (0) Экзема 0 (0) 1 (20) 0 (0) Гастро-эзофагальный рефлюкс 0 (0) 1 (14) 0 (0) Гипергликемия 1 (6) 0 (0) Гипогликемия 1 (6) 0 (0) Периферический отек 0 (0) 1 (6) Поражение кожи 0 (0) 1 (20) 0 (0) Стоматит 0 (0) 1 (20) 0 (0)Наиболее распространенные ( более чем у 1 % пациентов ) нежелательные явления 3 или 4 степени, вне зависимости от прием а препарата Blay et al. ASCO 2008. Abstract 10553.

 • Нилотиниб, применении в качестве монотерапии или в комбинации с иматинибом, эффективен в отношении резистентных • Нилотиниб, применении в качестве монотерапии или в комбинации с иматинибом, эффективен в отношении резистентных к иматинибу метастатических ГИСО, несмотря на предшествующее применение других ингибиторов тирозинкиназы • Медиана выживаемости без прогрессирования составила около 6 месяцев для пациентов, получавших монотерапию нилотинибом и комбинацию нилотиниб/иматиниб в исследовании II фазы • Параметры безопасности были сопоставимы применении нилотиниба в качестве монотерапии и в комбинации с иматинибом в рамках исследования II фазы. При комбинированной терапии чаще встречались сыпь и зуд, при монотерапии – утомляемость и боль в животе • Завершен набор пациентов в исследовании III фазы — монотерапии нилотинибом при ГИСО, с прогрессией на фоне приема иматиниба и сунитиниба Применение нилотиниба в качестве монотерапии или в комбинации с иматинибом при ГИСО – Выводы Blay et al. ASCO 2008. Abstract 10553.

Цели • Оценка эффективности нилотиниба у пациентов, исчерпавших другие возможности терапии, в том числе хирургическое вмешательствоЦели • Оценка эффективности нилотиниба у пациентов, исчерпавших другие возможности терапии, в том числе хирургическое вмешательство и исследуемые препараты , у которых предшествующее применение ингибиторов тирозинкиназы (иматиниба и сунитиниба) оказалось неэффективным • Основные критерии оценки : клинический ответ ; общая выживаемость Дизайн исследования • Пациенты, исчерпавшие все возможности терапии, получали нилотиниб в рамках благотворительной программы • Начальная доза нилотиниба : 400 мг 2 раза в день ( признаках токсичности допустимо уменьшение дозы до 400 мг 1 раз в день ) • Ретроспективный анализ 1/3 всех пациентов, получавших нилотиниб • 12 центров в шести европейских странах Montemurro et al. ESMO 2008. Abstract 874 PD. Применение нилотиниба при распространенных ГИСО в рамках благотворительной программы : Цели и дизайн исследования

 • Клинический эффект применении нилотиниба был отмечен у 45  пациентов  • Частичный ответ • Клинический эффект применении нилотиниба был отмечен у 45 % пациентов • Частичный ответ – у 4 (8 %) пациентов • Стабилизация заболевания – у 18 (37 %) пациентов 4 (8%) 18 (37%) 520 15 10 0 Частичный ответ Стабилизация заболевания. Количество пациентов с лучшим общ им ответом (n)Применение нилотиниба при распространенных ГИСО в рамках благотворительной программы : Результаты Montemurro et al. ESMO 2008. Abstract 874 PD.

Медиана общей выживаемости • Медиана общей выживаемости после начала применения нилотиниба : 263 дня Продолжительность терапииМедиана общей выживаемости • Медиана общей выживаемости после начала применения нилотиниба : 263 дня Продолжительность терапии • >2 месяцев у 27 пациентов (55 %) • >4 месяцев у 16 пациентов (33 %) N = 49 Days. P ercent S urvival Медиана общей выживаемости = 263 дня Соотношения выживаемости 0 250 500 750 1000050100 Время В ы ж иваем ость, %Применение нилотиниба при распространенных ГИСО в рамках благотворительной программы : Результаты Montemurro et al. ESMO 2008. Abstract 874 PD.

Результаты • Препарат был отменен у 6 пациентов (12  ) в связи с развитием следующихРезультаты • Препарат был отменен у 6 пациентов (12 %) в связи с развитием следующих нежелательных явлений: • Тошнота / анорексия • Астения / анорексия / тошнота / рвота • Мышечные боли / утомляемость / диарея • Боль в грудной клетке ( сердечного происхождения ) • Увеличение интервала QT Выводы • Нилотиниб хорошо переносился и характеризовался клинической эффективностью в группе пациентов, у которых ранее применялись все возможные методы терапии ГИСО • Клинический эффект ( частичный ответ + стабилизация заболевания ) зафиксирован у 45 % пациентов • Медиана общей выживаемости приеме нилотиниба составила 263 дня • Полученные результаты свидетельствуют о необходимости дальнейших исследований нилотиниба, в том числе его применения при ГИСО в качестве терапии первой или второй линии Применение нилотиниба при запущенных ГИСО в рамках благотворительной программы : Выводы Montemurro et al. ESMO 2008. Abstract 874 PD.

CAMN 107 A 2201  Рандомизированное открытое многоцентровое исследование, проводимое с целью оценки эффективности нилотиниба поCAMN 107 A 2201 Рандомизированное открытое многоцентровое исследование, проводимое с целью оценки эффективности нилотиниба по сравнению с существующими на сегодняшний день тактиками лечения , включающими или не включающими ингибиторы тирозинкиназы (по выбору исследователя) у взрослых пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта, резистентными к иматинибу и сунитинибу Основная цель • Выявить возможное превосходство нилотиниба по сравнению с группой контроля (существующими на сегодняшний день тактиками лечения включая иматиниб или сунитиниб) , оцениваемое по выживаемости без прогрессирования Дополнительный цели • Частота ответа, время до достижения ответа, продолжительность ответа и время до прогрессирования опухоли • Общая выживаемость • Безопасность и переносимость • Популяционный фармакокинетический анализ нилотиниба CAMN 107 A 2201. www. Clinical. Trials. gov. identifier: NCT 00471328. Accessed November 18, 2008. Применение нилотиниба в качестве терапии третьей линии, регистрационное исследование CAMN 107 A 2201: Цели исследования

N=237 Нилотиниб 400 мг 2 раза в день n=79 n=158 Рандомизированное открытое многоцентровое исследование III фазыN=237 Нилотиниб 400 мг 2 раза в день n=79 n=158 Рандомизированное открытое многоцентровое исследование III фазы РАНДОМИЗАЦИЯ Контроль (best supportive care BSC ) + иматиниб /BSC+ сунитиниб /BSC) Основной критерий оценки: выживаемость без прогрессирования При прогрессировании разрешено переключение. Популяция : Пациенты с устойчивостью и / или непереносимостью иматиниба и сунитиниба CAMN 107 A 2201. www. Clinical. Trials. gov. identifier: NCT 00471328. Accessed November 18, 2008. Статус исследования • Исследование было начато в марте 2007 года • Набор пациентов завершен в апреле 2008 года, рандомизировано 248 пациентов • 56 пациентов продолжали участвовать в исследовании на 24 сентября 2008 года. Применение нилотиниба в качестве терапии третьей линии, регистрационное исследование CAMN

 • Нилотиниб – новый перспективный препарат таргетного действия,  для применения у пациентов с ГИСО, • Нилотиниб – новый перспективный препарат таргетного действия, для применения у пациентов с ГИСО, резистентными к иматинибу, сунитинибу и другим ингибиторам тирозинкиназы • Внутриклеточные концентрации нилотиниба в 7 -10 раз выше, чем у иматиниба в клеточных линиях ГИСО • Нилотиниб, применении в качестве монотерапии или в комбинации с иматинибом, продемонстрировал эффективность у пациентов с распространенными ГИСО • В целом хорошо переносится; параметры безопасности сопоставимы при монотерапии и комбинированной терапии • Нилотиниб хорошо переносился и характеризовался клинической эффективностью у пациентов, ранее применявших все возможные методы терапии ГИСО • В настоящее время проводится сопоставление эффективности препарата с существующими на сегодняшний день тактиками лечения в рамках исследования III фазы • Продолжающиеся / будущие исследования позволят определить роль нилотиниба в таргетной терапии ГИСО Применение нилотиниба при ГИСО: Выводы

 • Сорафениб ингибирует KIT, VEGFR и PDGFR- β  киназы  • В исследованиях in • Сорафениб ингибирует KIT, VEGFR и PDGFR- β киназы • В исследованиях in vitro сорафениб ингибирует активность KIT киназы и рост опухолевых клеток с множественными иматиниб-резистентными KIT мутациями • В рандомизированном исследовании сорафениба II фазы у двух пациентов с иматиниб-резистентными ГИСО удалось добиться частичного ответа продолжительностью 11 месяцев • Основная токсичность : сыпь, гипертензия, ладонно-подошвенный синдром, диарея Nimeiri et al. , ASCO 2008. Abstract 5585. Guo et al. Clin Cancer Res. 2007; 13: 4874 -4881. Ratain et al. J Clin Oncol. 2006; 24: 2505 -2512. Сорафениб

 • Роль HSP 90 заключается в том, чтобы сопровождать основные белки, в частности, участвующие в • Роль HSP 90 заключается в том, чтобы сопровождать основные белки, в частности, участвующие в работе сигнальных систем ; к числу таких белков относится и KIT • Ретаспимицин представляет собой ингибитор HSP 90 , который действует в том числе при GIST , резистентных к иматинибу и сунитинибу • В завершенном исследовании I фазы ( Demetri et. а l) , ответа, оцениваемого методом FDG -ПЭТ, и стабилизации заболевания удалось достичь у 29 из 37 пациентов. • Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы продолжается Wagner et al. ASCO 2008. Abstract 10503. Ретаспимицин (IPI-504)

 • Мазитиниб (MM; AB 1010) является ингибитором тирозинкиназы, обладающим первичной активностью in vitro  в • Мазитиниб (MM; AB 1010) является ингибитором тирозинкиназы, обладающим первичной активностью in vitro в отношении мутаций KIT и дикого типа • Кроме того, ингибирует активность PDGFR и FGFR 3 • Ответы, зарегистрированные у 21 пациента, ранее не получавших ингибиторы тирозинкиназы, при наблюдении продолжительностью 9 месяцев (медиана): • частичный ответ : у 11 пациентов (52 , 4 %) • стабилизация заболевания : у 8 пациентов ( 38 , 1 %) • прогрессирование заболевания : у 2 пациентов (9 , 5 %) Bui et al. ASCO 2007. Abstract 10025. Ма зи тиниб как терапия первой линии

 • Наиболее распространенные нежелательные явления приеме мазитиниба :  • 2 пациента прекратили прием препарата • Наиболее распространенные нежелательные явления приеме мазитиниба : • 2 пациента прекратили прием препарата через 87 и 189 дней соответственно в связи с кожными проявлениями токсичности 3 степени • Астения (15 %) • Периорбитальный отек (40 %) • Мышечные спазмы (40 %) • Тошнота (40 %) • Боль в животе (35 %) • Сыпь (30 %) • Боль в верхней части живота (30 %) • Диарея (30 %) • Рвота (25 %)Ма зи тиниб как терапия первой линии Bui et al. ASCO 2007. Abstract 10025.

 • Иматиниб + LBH • Сунитиниб + перифозин  • Доксорубицин + флавопиридол  • • Иматиниб + LBH • Сунитиниб + перифозин • Доксорубицин + флавопиридол • Иматиниб + бевацизумаб • Иматиниб + PKC 412 • Иматиниб + RAD 001 • 37 % выживаемость без прогрессирования @ 4 месяца Reichardt et al. ASCO 2005. Abstract 3016. Dumez et al. ASCO 2008. Abstract 10519. Комбинированная терапия при ГИСО

 • Иматиниб – стандарт терапии первой линии неоперабельных или метастатических ГИСО • Рекомендуемая начальная доза • Иматиниб – стандарт терапии первой линии неоперабельных или метастатических ГИСО • Рекомендуемая начальная доза иматиниба составляет 400 мг / день • Согласно рекомендациям ESMO и NCCN , стартовая доза иматиниба у пациентов с мутациями KIT в экзоне 9 составляет 800 мг/день • Увеличение дозы до 800 мг / день рекомендуется при прогрессировании опухоли на фоне более низких доз иматиниба • У пациентов с неоперабельными ГИСО, прогрессирующими на фоне применения высоких доз иматиниба, следует рассмотреть вопрос о применении сунитиниба или участии в клинических исследованиях • Резекция опухоли показана только при локализованном прогрессировании • Вопрос о непрерывном ежедневном режиме приема сунитиниба решается индивидуально на основе предшествовавшего опыта • При применении сунитиниба необходимо тщательно мониторировать развитие нежелательных явлений Выводы : о птимальная тактика с истемн ой терапи и метастатических ГИСО

Роль хирургии в лечении метастатических ГИСО Роль хирургии в лечении метастатических ГИСО

 • 119 пациентов с распространенными ГИСО 1 • Диагноз установлен до появления иматиниба Выживаемость при • 119 пациентов с распространенными ГИСО 1 • Диагноз установлен до появления иматиниба Выживаемость при распространенных ГИСО : До и после появления иматиниба 1. Gold et al. Ann Surg Oncol. 2007; 14: 1247 -1248. 2. Blanke et al. J Clin Oncol. 2008; 26: 626 -632. • 694 пациента с распространенными ГИСО 2 • Рандомизация: иматиниб 400 мг/день и 800 мг/день

 • Появление таргетной терапии ингибиторами тирозинкиназ изменило естественное течение метастатических ГИСО • 3 наблюдения поддерживают • Появление таргетной терапии ингибиторами тирозинкиназ изменило естественное течение метастатических ГИСО • 3 наблюдения поддерживают возможность хирургических вмешательств : 1. При длительном применении иматиниба (месяцы, годы) у многих пациентов удается добиться продолжительного частичного ответа или стабилизации заболевания 2. Полный ответ встречается редко (<5 %) 3. Ответ на иматиниб не сохраняется бесконечно. Основания для хирургических вмешательств при распространенных ГИСО Raut C. Presented at: Global Interdisciplinary Specialists Training Around the World (GISTour) 2008: Optimizing GIST Management. 18 March 2008, Amman, Jordan.

Отсутствие признаков заболевания Минимальный объем оставшейся опухолевой ткани Существенный объем оставшейся опухолевой ткани ОБЩЕЕ КОЛИЧЕСТВО СтабилизацияОтсутствие признаков заболевания Минимальный объем оставшейся опухолевой ткани Существенный объем оставшейся опухолевой ткани ОБЩЕЕ КОЛИЧЕСТВО Стабилизация заболевания (%) 18 (78) 4 (18) 1 (4) 23 Ограниченное прогрессирование (%) 8 (25) 19 (59) 5 (16) 32 Генерализованное прогрессирование (%) 1 (7) 7 (50) 6 (43) 14 ОБЩЕЕ КОЛИЧЕСТВО 27 30 12 69 • Существует корреляция между ответом на иматиниб к моменту хирургического вмешательства и результатами операции (p<0 , 0001)Резекции при метастатических ГИСО Raut et al. J Clin Oncol. 2006; 24: 2325 -2331.

P  0. 0001 P = 0. 22 12 - месячная выживаемость без прогрессирования ± стандартнаяP < 0. 0001 P = 0. 22 12 — месячная выживаемость без прогрессирования ± стандартная ошибка (%) Медиана времени до прогрессирова ния ( месяцев ) Стабилизация заболевания 80 % ± 9 % Не достигнута Ограниченное прогрессирование 33 % ± 9 % 7 , 7 Генерализованное прогрессирование 0 % 2. 9 Медиана наблюдения 14 , 6 месяца. P < 0 , 0001 P = 0 , 002 При сочетании хирургического вмешательства с применением иматиниба выживаемость без прогрессирования существенно увеличивается Raut et al. J Clin Oncol. 2006; 24: 2325 -2331.

P  0. 0001 P = 0. 002 12 - месячная общая выживаемость ±  стандартнаяP < 0. 0001 P = 0. 002 12 — месячная общая выживаемость ± стандартная ошибка (%) Медиана выживаемости ( месяцев ) Стабилизация заболевания 95% ± 5% Не достигнута Ограниченное прогрессирование 86% ± 6% 29 , 8 Генерализованное прогрессирование 0% 5 , 6 Медиана наблюдения 14 , 6 месяца. P < 0 , 0001 P = 0 , 22 При сочетании хирургического вмешательства с применением иматиниба общая выживаемость увеличивается Raut et al. J Clin Oncol. 2006; 24: 2325 -2331.

 • Рандомизированное исследование BFR 14 ,  направленное на сопоставление непрерывного и прерывистого режимов приема • Рандомизированное исследование BFR 14 , направленное на сопоставление непрерывного и прерывистого режимов приема иматиниба через 1 год терапии распространенных ГИСО • Быстрое прогрессирование заболевания при отмене приема иматиниба • Прекращение приема иматиниба при распространенных ГИСО не рекомендуется Применение ингибиторов тирозинкиназы после хирургического вмешательства Blay et al. J Clin Oncol. 2007; 25: 1107 -1113. Le Cesne et al. ASCO 2007. Abstract 10005. Perol et al. J Clin Oncol. 2008; 26(suppl): Abstract 10556.

 • Почему необходимо хирургическое вмешательство ?  • Полный ответ встречается редко  • Развитие • Почему необходимо хирургическое вмешательство ? • Полный ответ встречается редко • Развитие вторичной резистентности • Кому необходимо хирургическое вмешательство ? • Частичный ответ / стабилизация заболевания на фоне применения ингибиторов тирозинкиназы • Угроза разрыва или кровотечения • Локальное прогрессирование ? • Когда надо оперировать ? • Через 6 -18 месяцев применения ингибиторов тирозинкиназы • Что делать с ингибиторами тирозинкиназы после операции ? • Возобновить прием после операции Хирургические вмешательства при распространенных ГИСО : Выводы

 • В настоящее время отсутствуют данные проспективных исследований, направленных на выявление возможного увеличения выживаемости без • В настоящее время отсутствуют данные проспективных исследований, направленных на выявление возможного увеличения выживаемости без прогрессирования или общей выживаемости пациентов, перенесших хирургическое вмешательство в сочетании с применением ингибиторов тирозинкиназы, по сравнению с пациентами, получающими только ингибиторы тирозинкиназы • Разрабатываются исследования III фазы, направленные на оценку эффективности хирургических вмешательств при метастатических ГИСО • До завершения этих исследований хирургическое вмешательство следует выполнять только после тщательного коллегиального анализа всех доступных терапевтических методов в специализированных центрах Хирургические вмешательства при распространенных х ГИСО : Информация к размышлению

З аключение и выводы З аключение и выводы

 • Тесное междисциплинарное взаимодействие играет ключевую роль в оптимизации тактики ведения ГИСО • Показано, что • Тесное междисциплинарное взаимодействие играет ключевую роль в оптимизации тактики ведения ГИСО • Показано, что применение иматиниба в качестве адъювантной терапии резко уменьшает риск развития рецидива • Применение иматиниба в качестве терапии первой линии при метастатических ГИСО приводит к увеличению медианы общей выживаемости с 19 месяцев до 5 лет • Доза иматиниба у пациентов с мутациями в экзоне 9 должна составлять 800 мг / день • Определение фармакокинетических параметров и выявление мутаций позволяет решить, когда необходимо увеличивать дозу препарата Курс по ГИСО 2009 : Общее заключение

 • Применение иматиниба в качестве неоадъювантной терапии способствует улучшению результатов хирургического вмешательства • Сунитиниб, как • Применение иматиниба в качестве неоадъювантной терапии способствует улучшению результатов хирургического вмешательства • Сунитиниб, как препарат терапии второй линии, показан при прогрессировании заболевания на фоне применения иматиниба или при его непереносимости • Альтернативные препараты, такие как нилотиниб, в настоящее время изучаются в рамках клинических исследований Курс по ГИСО 2009 : Общее заключение