ПУТИ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ПУТИ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ. СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ профессор Чучалин В. С. , кафедра фармацевтической технологии ГБОУ ВПО Сиб. ГМУ Минздрава России, г. Томск

1. Повышение эффективности и безопасности направленный транспорт ЛВ обеспечение оптимальной кинетики высвобождения и времени действия ЛС обеспечение удобства применения 2. Повышение стабильности физические технологические химические приемы и методы стабилизации ЛС 3. Повышение уровня стандартизации исчерпывающая регламентация состава ЛС биофармацевтическая оценка препарата оптимизация методов стандартизации (показателей эффективности и безопасности) 4. Снижение себестоимости механизация и автоматизация производства оптимизация технологии использование альтернативных источников (биотехнология)

Снижение смертности больных на 45% в 1970 -2000 годах - за счет применения инновационных препаратов. 70 -90 -е годы – появление групп сердечно-сосудистых препаратов: ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, статины, тромболитики и др. Основные направления в создании инновационных лекарственных средств получение новых химических продуктов; синтез фармакологически активных метаболитов или их изомеров; создание современных лекарственных форм с улучшенными фармакокинетическими свойствами; разработка новых средств доставки лекарственных веществ; биотехнологические и биоинженерные технологии; разработка многокомпонентных препаратов "мультипилли» ( каждый компонент препарат с доказанной эффективностью и безопасностью)

Распределение лекарственных веществ в организме Физиологические факторы интенсивность регионарного кровотока (наиболее активно кровоснабжаются сердце, печень, почки; скорость кровоснабжения желез внутренней секреции почти в 100 раз больше, чем через эквивалентное количества жировой ткани); проницаемость мембран и барьеров (гематоэнцефалического, плацентарного) в норме и при патологии (в норме пенициллин не проникает через гематоэнцефалический барьер, при менингите проницаемым); нарушения гемодинамики и микроциркуляции при стрессе, шоке, хронической сердечной недостаточности уменьшается кровенаполнение интенсивно снабжаемых кровью органов (тормозятся инактивация препарата в печени, экскреция с мочой); наличие в полостях застойных и воспалительных выпотов, в которых способны накапливаться гидрофильные лекарственные вещества) Фармакологические факторы способность вещества к абсорбции • • • пассивная (простая) диффузия липофильность; фильтрация (конвекционный транспорт) –величина молекул, гидрофильность, способность к диссоциации, соотношение заряда частиц и пор, гидростатическое, осмотическое и онкотическое давления; активный транспорт –специальными носителями с потреблением энергии облегченный транспорт – без потребления энергии (витамина В 12) пиноцитоз – сходен с фагоцитозом: сродство вещества к определенным тканям

«Судьба» лекарства в организме : связаться со специфическими мишенями определяет эффект; связаться с неспецифическими мишенями (белками тканей), не приводит к развитию эффекта; остаться в свободной растворенной форме; подвергнуться биотрансформации; реабсорбироваться в кровоток в неизмененном виде; экскретироваться в неизмененном виде (например, с грудным молоком). Конец XIX века – идея "волшебной пули", «магической пули» 1911 г. , немецкий бактериолог основоположник химиотерапии Пауль Эрлих «Таргетная терапия» метод терапии, точечным, прицельным образом воздействующей на ключевые звенья патогенетической цепи неопластического процесса.

Концепция лекарства как материализованной программы доставки лекарственного вещества к биологической мишени (70 -е годы XX в. ) Лекарство как система, включающая: 1. действующее вещество (субстанцию); 2. собственно материализованную программу доставки действующего вещества к биологической мишени; 3. факторы, обеспечивающие удобство использования лекарства как для больного, так и для медперсонала: решение, обеспечивающее химическую, микробиологическую, структурно механическую устойчивость системы; удобство введения лекарства в организм, включая отсутствие необходимости привлечения к этой процедуре медицинского персонала; обеспечение комфортных условий введения, т. е. геометрии, удобной для твердых лекарственных форм, а также вкуса, запаха; точность дозы, возможность вариации её для индивидуализации лечения; защита персонала и др. Система доставки лекарственного средства

Сравнительная характеристика Традиционные ЛС Системы доставки Пролонгированное действие ЛC Повышенный расход ЛВ частоты приёма препарата; снижение (дозы в 1 2 раза превышающие Обеспечение необходимой теоретически необходимые. биосовместимости; Ненаправленное действие Защита ЛC от преждевременной (побочные эффектам, биодеградации; нецелевой расход Л). Увеличение биодоступности веществ; Трудности поддержания Преодоление биологических барьеров, оптимальной терапевтической (ГЭБ и стенки ЖКТ); концентрации ЛВ в Направленный транспорт ЛС (ткане течение необходимого времени и/или мишень специфичная доставка); (неудобство применения) Контролируемое высвобождение ЛС Недостаточная (обратный ответ, местная или биосовместимость удаленная активация); и нежелательные Возможность обеспечения оптимальной физиологические эффекты в терапевтической концентрации ЛВ; области введения ЛС (специальные методики Минимизация побочных эффектов ЛВ и введения лекарственного их метаболитов; препарата). Обеспечение возможности визуализации очага патологического Трудности использования ЛВ процесса, контроля взаимодействия ЛВ с неоптимальными

Магнитоуправляемый транспорт Феромагнитные жидкости коллоидные системы с высокодисперсными ЛВ ферромагнетиками, распределенными в растворах ПАВ или полимера. Ферромагнитные мази магнит Гнойная рана Смесь мазевой основы и высокодисперсного магнетита с размерами кристаллов от 100 до 300 Аº со стабилизатором. Соединение мази с гнойным содержимым. Экспозиция на ране 5 7 минут. Покрытие раны салфеткой и сверху кассету со стальными стержнями и внешним источником ПМП, создавая в ране максимально неоднородное МП с выдержкой 1 3 минуты.

Способ 1: получение магнитоактивных сфер путем нанесения магнитоактивного компонента на крупинки лекарственного вещества Технология капсулирования тонкими пленками железа легкоплавких (Т плавления 45 500 С) микросфер с иммобилизованными в них цитостатиками Капсуляция в вакууме, в процессе разложения паров пентакарбонила железа высокочастотным полем "тлеющего" разряда. На микросферах диаметром от 20 до 500 мкм железные покрытия толщиной от 200 А до 3 4 мкм, (в зависимости от дисперсности материала, соответствовало содержанию железа от 0, 05 до 8% масс). (Московский НИИ онкологических исследований им. П. А. Герцена

Способ 2: Клеточные носители аутологичные или донорские эритроциты (фиксация эритрофагоцитирующими клетками), тромбоциты (миграция в очаг воспаления) лейкоциты (адгезия на повреждённых участках интимы сосуда) «фармакоциты» целые эритроциты изолированные плазматические мембраны «тени эритроцитов

Описано Самохиным Г. П. (1987 г). реализовано Сипливой Л. Е.

способ 2 получение магнитоактивных сфер из эритроцитарной массы (экстракорпоральная обработка) Гипоосмотический раствор Физиологический раствор эритроцит Пациент Лекарственн ое вещество (кровяное русло) Fe. O· Fe 2 O 3· 5 Магнитоактивная сфера сепарация

Плазмаферез для включения антибиотиков в лейкоциты и другие клетки крови Повышение связывания антибиотиков клетками крови за счёт изменения микровязкости мембран за счет добавления АТФ Эритроциты как новая транспортная форма даларгина в лечении острого панкреатита. Транспорт экзогенного инсулина при помощи эритроцитарных носителей средство пролонгирования действия инсулина в организме. Сорбция на эритроцитах глюкокортикоидных гормонов, тимических пептидов и других биологически активных веществ и использование этого феномена в иммунокоррекции. Эритроцитарные носители антигипоксантов и ингибиторов протеолиза в комплексной терапии гепато-ренального синдрома. Реинфузия клеточной массы крови с реланиумом при лечении эпилепсии у детей. Антисекреторное действие кваматела на аутологичной цитовзвеси Цефесорб-2 - магнитоуправляемый сорбент

Новые свойства гентамицин и амикацин внутримышечно иммуносупрессивное действие антибиотики, заключенные в тени эритроцитов, усиливают развитие иммунного ответа Гентамицин в эритроцитарных контейнерах - существенные изменения распределения препарата по органам и тканям: накопление в печени, селезёнке, почках увеличивается соответственно в 1, 7 -3; 19 -27; 1, 5 раза в зависимости от способа приготовления эритроцитарных носителей; увеличивается период полувыведения и среднего времени удержания препарата

Для более точной доставки введение в конструкцию носителей элементов узнавания мишени: моноклональные антитела, ассоциированные с лекарственным веществом; лиганды, включающие остатки сахаров, узнаваемые некоторыми клетками (гепатоцитами, макрофагами и др. ). Майлотарг (Malotarg) – иммуноконъюгат гумманизированных моноклональных антител против антигена клеток миелоидной лейкимии с антибиотиком калишимицина 1. комплекс антибиотика с антителом поступает внутрь клетки через рецептор опосредованный эндоцитоз 2. присоединение комплекса к рецепторам раковой клетки, 3. комплекс расщепляется внутриклеточными ферментами и высвобождает антибиотик – гибель раковой клетки. Терапевтический индекс майлотарга – 77 000 (!) ТИ показатель широты терапевтического действия лекарственных веществ, представляющий собой отношение средней смертельной дозы к дозе, вызывающей терапевтический эффект у 50% экспериментальных животных

Моноклональные антитела Георг Келер и Сезсар Мильштейн l l 1975 г. разработка технологии получения моноклональных антител. В 1984 году Нобелевская премия. Гомогенные антитела, продуцируемые гибридными клетками (гибридомами), сочетающие способность синтеза специфических иммуноглобулинов одного типа с неограниченной пролиферацией. Молекула антитела 4 полипептидные цепи: 2 идентичные лёгкие (L – цепь из 220 аминокислот), 2 тяжёлые (H – цепь из 440 аминокислот).

Механизм действия Связывание с определенными белками на поверхности клетки по типу антиген антитело.

РИТУКСИМАБ первый противораковый препарат на основе моноклональных антител (1997) l l l для лечения: одной из форм рака крови — CD 20 положительных В клеточных лимфом (CD 20 — белок, характерный для злокачественных В лимфоцитов. ), рака молочной железы, для предотвращения отторжения трансплантатов, сохранения бета клеток поджелудочной железы при сахарном диабете I типа, лечения ревматоидного артрита и других воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Отличие от традиционной химиотерапии: ü Отсутствие токсического воздействия на здоровые клетки; ü Целенаправленное воздействие только на опухолевые клетки; ü Снижение побочных эффектов (отсутствие потери волос, нарушений со стороны желудочно кишечного тракта и сохранение иммунной системы). Участок ткани, в котором разные типы клеток окрашены четырьмя видами моноклональных антител, несущих флуоресцентные маркеры разных цветов.

Трастузумаб (Герцептин) Авастин (Бевацизумаб) Противоопухолевое средство. Механизм действия селективное связывание с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов. Показания к применению: злокачественное новообразование ободочной кишки, прямой кишки, бронхов и легкого, молочной железы, почек.

Кинетика высвобождения и пребывания ЛС в организме Кинетика концентрации ЛВ в плазме: для обычного препарата, препарата с замедленным (постоянным) высвобождением, препарата с кинетикой нулевого порядка с контролируемым высвобождением

Системы доставки ЛС 1. По принципу работы 1. 1. Физические 2. По материалу 2. 1. Биодеградируемые 3. По месту применения 2. 2. Извлекаемые 3. 1. Гастроинте стициальные (пероральные) 1. 2. Химические 3. 2. Глазные 1. 3. Биоинженерные 3. 3. Внутри маточные Диффузионные Осмотические 3. 3. Накожные (трансдермальные) Модульные Гидростатические Газообразующие Иммобилизованные Химически модифицированные Мембранные (резервуарные) (с контролируемым высвобожде нием через полимерную мембрану) Матричные (с контролируемой диффузией из полимерной матрицы) Градиентные (с контролируемым градиентом ЛВ В резервуаре) Микрорезервуарные Классификация терапевтических систем (с контролируемым распределением резервуаров)

Трансдермальные терапевтические системы (ТТС) ТТС мембранные матричные ТТС с контролируемым проникновением через полимерную мембрану с контролируемой диффузией из полимерной матрицы ТТС градиентные микрорезервуарные ТТС с контролируемым градиентом ЛВ в резервуаре с контролируемым распределением микрорезервуаров 1. Отсутствие эффекта первого прохождения (пресистемного метаболизма) 2. Продление срока действия ЛВ с малым Т 1/2 (непрерывное поступление) 3. Стабильная концентрация в крови – снижение риска передозировки 1. Способность ЛВ проникать через кожу 2. Эффективность ЛВ в малых дозах (мкг) 4. Удобство, безопасность применения, возможность отмены 3. Отсутствие раздражающего и аллергизирующего действия

Структура мембранной и матричной ТТС

Высвобождение лекарств из контролирующих диффузию ТС (а) резервуарного (б) матричного разбухающего типов.

Высвобождение лекарств из “резервуарных” ТТС (а) трансдермальная система; (б) имплантируемые системы или DDS для ротовой полости.

Классификация Регистра ЛС России 3. Лекарственные средства <…> 3. 17 Системы терапевтические (ТС) 3. 17. 1 Трансдермальная терапевтическая проводящая система (ТДТПС) 3. 17. 1. 1 Пластырь трансдермальная терапевтическая проводящая система (пластырь ТДТПС). 3. 17. 2 Трансдермальная терапевтическая система (ТДТС). 3. 17. 2. 1 Мазь – трансдермальная терапевтическая система (мазь ТДТС). 3. 17. 2. 1. 1 Гель – трансдермальная терапевтическая система (гель ТДТС). 3. 17. 2. 2 Пластырь – трансдермальная терапевтическая система (пластырь ТДТС). 3. 17. 2. 2. 1 Пластырь – трансдермальная терапевтическая система с максимальной дозировкой / действием (пластырь – ТДТС форте).

Преимущества ТТС Быстрое действие лекарств Отсутствие эффектов инактивации или снижения активности лекарства в результате первого пассажа и желудочного метаболизма, а также связанные с этим неблагоприятных реакций Возможность немедленного прекращения лечения при развитии неблагоприятных реакций Обеспечение постоянной концентрации препарата в крови, без колебаний концентрации и связанных с этим неблагоприятных реакций Снижение частоты назначения за счет доставки необходимой дозы препарата в более продолжительный период времени Улучшение комплаентности пациентов (легкий способ применения препарата) Уменьшение необходимой дозы препарата (снижение потерь, связанных с метаболизмом. Ограничения в применении ТГС Возможно раздражение или контактная сенсибилизация кожи Необходимо больше времени для начала действия лекарств по сравнению с инъекционными формами Высокий расход ЛВ и стомость системы Трансдермальная система доставки препаратов может быть использована только для достаточно сильнодействующих лекарств,

Транспорт лекарства в трансдермальных системах доставки ( согласно G. Cleary, Cygnus Inc. , Redwood City, CA. ) V = S × Kn × ∆C

Трансдермскоп США Площадь (1 -10) 2, 5 см 2, 1, 5 мг скополамина, 6 мкг/ч – 3 суток Резервуар с дисперсией скополамина в виде каучукоподобного микропористого слоя из полипропилена с полиизобутиленом и минеральным маслом – многослойная ламинированная мембрана, толщиной 0, 2 мм. Адгезивный слой – полиизобутилен и минеральное масло с пусковой дозой скополамина

Активный ингредиент Никотин Фирма Название Novartis Consumer Health Никотинелл Schering-Plough Продолж. назначения Тип Фентанил Матрикс Нитро-дур 12 14 ч. Матрикс Schwarz Pharma Депонит 12 14 ч. Матрикс Janssen Cilag Дюрогезик 3 дня Raviolli Berlex Labs Нитроглицерин 24 ч. Climara Estraderm Menorest, Vivelle Fem. Patch Alora Catapres TTS Prostep Habitrol Nicoderm CQ Nicotrol Minitran Transderm. Nitrodur Deponit Nitrodisc Transderm Scop Testoderm Androderm Durogesic 7 дней Матрикс 3 дня Raviolli 3 -4 дня Матрикс 7 дней Матрикс Novartis 17 b эстрадиол Novartis, Rhone-Poulenc Rorer, Parke-Davis Procter & Gamble Клонидин Boehringer Ingelheim Elan Никотин Novartis Smith. Kline Beecham Warner-Lambert Berlex Labs Novartis Нитроглицерин Schering-Plough Schwarz Pharma Searle Скополамин Тестостерон Фентанил Novartis Smith. Kline Beecham Janssen Silag 24 ч. 24 ч. Матрикс 16 ч. 12 - 14 ч. Матрикс 12 - 14 ч. Raviolli 12 -14 ч. Матрикс 3 дня Raviolli 24 ч. Raviolli 3 дня Raviolli

Трансдернитро (Transderm. Nitro) – США Нитродерм ТТС Швейцария Площадь 10 и 20 см 2, 25 и 50 мкг нитроглицерина, 0, 2 и 0, 4 мкг/ч – 3 суток Резервуар с дисперсией нитроглицериноа с глактозой в силиконовом масле – многослойная ламинированная мембрана, толщиной 0, 2 мм. Проницаемая мембрана – сополимер этилена и винилацетата Непроницаемая (наружная) – аллюминизированный полиэфир Адгезивный слой – силиконовый каучук ТТС Эстрадерм (Эсклим) Франция Площадь 5, 10 и 20 см 2, 25, 50 и 100 мкг эстрадиола/сутки – аппликация 2 раза в неделю на нижней части спины или живота Нитродур США Площадь 5, 10, 15, 20 и 25 см 2, 26, 51, 77, 104, 154 мкг нитроглицерина, 20, 8 мкг/ч – 1 сутки Матрикс с дисперсией нитроглицериноа с глактозой в гидрогеле из воды, глицерина, ПВС и ПВП

74, 9 мг нитроглицерина, размер 5 х7 см ТТС ДЮРОГЕЗИК с фентанилом Трехдневная анальгезия Рабочая поверхность 10, 20 и 30 см 2, (25, 50 и 75 мкг фентанила в час. После удаления ТТС 50% снижение концентрации происходит в течение 13 – 22 часов. ТТС Фендивия площадью 4, 2 см², 8, 4 см² , 16, 8 см² , 25, 2 см² , 33, 6 см², подача фентанила со скоростью 12, 5 мкг/ч, 25 мкг/ч, 50 мкг/ч, 75 мкг/ч, 100 мкг/ч соответственно на протяжении 72 часов

ТТС с 5 % лидокаином «Версатис» Транстек® (Grunenthal) – матричная ТТС бупренорфина, дозировки по 20, 30 или 40 мг бупренорфина, площадью 25, 37, 5 и 50 см², Пластырь трансдермальный «Вольтарен» 140 см 2 15 мг/сутки или 30 мг/сутки

Катапресс (ТТС клонидина) 3, 5 см 2(2, 5 мг), 7 см 2(5 мг), 10, 5 см 2(7, 5 мг), системная концентрация в крови в течение 7 дней. (Для сравнения: оральное назначение клонидина требует 2– 3 разового приема. )

Евра (Janssen cilag) ТТС – пластырь, содержащий 6 мг норэлгестромина и 0. 75 мг этинилэстрадиола, высвобождается по 150 мкг и 20 мкг соотвественно

Эстрадерм ТТС (Швейцария) активное вещество: 17 b эстрадиол. пластырь с контактной поверхностью 5, 10 и 20 см 2 и номинальным количеством высвобождаемого эстрадиола 25, 50 и 100 мкг/сут соответственно (накладывают на чистый и сухой участок спины, живота, ягодиц или бедер, места аппликаций чередуют). Климара (Германия) ТТС из 3 слоев: полупрозрачная полиэтиленовая пленка, акриловый участок с адгезивной поверхностью, содержащей эстриол, защитная лента из полиэстера. Пластырь площадью 12, 5 см 2 содержит 3, 9 мг эстрадиола. Климара-форте (Германия) аналогичный пластырь площадью 25 см 2 содержит 7, 8 мг эстрадиола. Менорест (США Германия) трансдермальный пластырь, содержащий 17 b эстрадиол. Форма выпуска: менорест 25, менорест 50, менорест 75, менорест 100. Высвобождение за сутки соответственно 25, 50, 75, 100 мкг. Эстрогель (Финляндия) накожный гель, содержащий 0, 6 1 мг эстрадиола, по 80 мг в тубах с мерным шпателем. Гель наносят на любой участок кожи. Дивигель (Финляндия) накожный гель, содержащий 500 мкг эстрадиола гемигидрата в 1 пакетике,

Состав МТС Название По конструк ции Сополимер Окусерт Резервуарная Лекарственное вещество (ЛВ) Пилокарпин Этиленвинил ацетат Прогестерон Время действия, сутки Место введения Слизистая 7 глаза Полость 360 матки Иплантацион 1826 но Скорость выделения ЛВ Применение 20 и 40 мкг/ч Для лечения глаукомы 65 мкг/ч Контрацептивное 0, 005 мг/ч Контрацептивное Прогестезерт Мембранная Норплант Матричная Силиконы Левоноргестрел Глазные лекарственные плёнки Матричная Пилокарпин Слизистая глаза 1 0, 2 0, 4 мг/ч Для лечения глаукомы Тринитролонг Матричная Акриламид этилакрилат винилпирролидон Нитроглицерин Буккально 2 6 час 0, 3 0, 7 мг/ч Антиангинальное Сустак Резервуарная Нитроглицерин Орально 4 5 час 0, 1 0, 3 нг/ч Антиангинальное Микалит Резервуарная Лития карбонат Орально 1 0, 041 мг/ч Антиманиакальное Орос Резервуарная Индомецин Орально 18 час 5 мг/ч При артритах Осмет Резервуарная Индомецин Ректально Противовоспалительное Ацетобутират целлюлозы Ацетатцел люлозы

ТТС «Адреноблок®» , содержащая 15 мг пропранолола ( β–блокатор) пластырь 2, 5 х 7 см. на 2 суток антиаритмическое и гипотензивное средство

Оптимизация ТТС Химическое усовершенствование за счет веществ улучшающих проникновение ЛВ через кожный барье, путем разрушения упорядоченной структуры межклеточного жирового слоя stratum corneum. Модификация ведет к улучшению текучести этого слоя и растворимости лекарства в роговом слое. Тизоль – эффективный нетоксичный трансдермальный проводник (гидрогель на основе глицеросольватов титана состава Ti(С 3 Н 7 О 3)4 • 10 С 3 Н 8 О 3 • 4 Н 2 О)). Для повышения растворимости плохорастворимых ЛВ диметилсульфоксид, монометиловый эфир этиленгликоля. глицерилмоноолеат, метилпирролидон, поливинил пирролидон, формамид, глицерин, пропиленгликоль и др. Физическое усовершенствование - использование внешнего стимула или силы, проводящей ЛВ через кожу за счет обратимых физических изменений в пределах рогового слоя. Ионофорез использование внешнего электрического тока, ионная молекула несет заряд через мембрану кожного барьера, чтобы замкнуть цепь. Сонофорез и использование ультразвуковых волн для разрыва рогового слоя и раскрытия пор. Электрофорез высоковольтный миллисекундный импульс для создания транзитных путей сквозь роговой слой. Технологии про-лекарств Использование частиц-носителей везикулярного типа: липосомы (трансферсомы, этосомы, микроэмульсии) в форме герметичных плёнок для аппликации на поверхности кожи, способствуют повышению пенетрации за счет увеличения гидратации кожи под плёнкой (≈ на 30%).

Трансферсомы – ультрадеформируемые везикулярные частицы на основе фосфолипидов, содержащие в своём составе сурфактант (до 10 25%) и этанол (до 3 10%). Сурфактант (ПАВ) поверхностный активатор пенетрации, обеспечивает сверхдеформируемость трансферсом и позволяет спонтанно проникать через каналы (поры) рогового слоя по градиенту концентрации, диаметр которых в 10 раз меньше размера трансферсом (ТТС инсулина, эстрогенов [Jain S. , Jain P. , Umamaheshwari R. B. , 2003]. Этосомы – липосомы с высоким содержанием этанола (до 20 50%), который потецирует пенетрацию ЛВ в глубокие ткани и системный кровоток. Этанол способствует разжижению этосомных фосфолипидов, повышая их деформируемость и текучесть, а также липидов рогового слоя, что значительно облегчает пенетрацию ЛС [Jain S. , 2003]. Ниосомы – везикулярные частицы на основе неионизированного сурфактанта. Микроэмульсии – раствор несмешивающихся жидкостей (вода и масло), образованный в присутствии амфифильных сурфактант подобных веществ. (MIKATM spraygel technology (MIKATM diclofenac spraygel, MIKATM ketoprofen spraygel). Мицелий – сферические наночастицы, спонтанно образованные из амфифильных сополимеров, (ТТС MIKATM SILEC technology, предназначенная для защиты и доставки ЛС, чуствительных к химической деградации в присутствии воды (например, глюкокортикоиды, противогрибковые средства). Циклодекстрины для увеличения стабильности и растворимости ЛС и облегчения пенетрации через кожу [Benson, 2005]. Дозирующий трансдермальный спрей (metered dose transdermal spray MDT 1|2 TM) – система, включающая химический активатор пенетрации (этанол или азол) и частицы носители с раствором ЛС и летучим веществом [Kumar, 2007]. Аппликация разовой дозы спрея приводит к испарению летучего вещества из частиц носителей, а активатор с ЛВ пенетрирует через кожу и быстро распределяется в роговом слое, создавая там депо. Гормонозаместительнаяй терапия (эстрадиол) в менопаузе у женщин.

В 2012 году в России было зарегистрировано 14 торговых наименований ТДТС: версатис, эмла, депонит 10, нисоперкутен, нитроперкутен, дюрогезик ®, дюрогезик Матрикс ®, транстек, евра, климара, никвитин ТДТС матриксного типа (никотин), никоретте, экселон ТДТС матриксного типа на акриловой полимерной основе (ривастигмин), циперкутен. В 2013 году зарегистрированы уже 25 торговых наименований ТДТС. Это трансдермальный пластырь никоретте ® 10, 15, 25 мг/16 ч, трансдермальные терапевтические системы никоретте ® 5, 10, 15 мг / 16 ч, ТДТС, содержащие фентанил (долфорин ®, дюрогезик ® Матрикс, фендивия тм, фентадол Матрикс, фентадол Резервуар), евра, ньюпро ®, экселон ®. В виде пластыря трансдермальной терапевтической проводящей системы представлен дерместрил ®, в виде пластыря трансдермальной терапевтической системы представлены вольтарен®, версатис, депонит – 10, диетпласт ® гомеопатический пластырь для похудания, климара ®, никотинелл ТТС 10, 20, 30, нитрадиск, никвитин, нитро дур, нитроперкутен ТТС, транстек, эмла.

Внутриглазная система «ОКУСЕРТ»

Устройства внутриматочные (ВМУ) ВМУ 1 -ого поколения ВМУ 2 -ого поколения ВМУ 3 -ого поколения (нелекарственные) (лекарственные) Инертные S-образные устройства из полиэтилена Т- и S-образные устройства с добавлением меди или серебра Т-образные системы терапевтические Классификация внутриматочных устройств по историческому признаку (по Коржавых Э. А. , 2004) Мирена, Пргестазерт (левоноргестрол, прогесатерон)

морегулирующиеся (интеллигентные) системы доставки Л аморегулирующиеся (интеллигентные) системы доставки Л Полимеры для чувствительных к окружению СДЛС Стимул Система (согласно Kim S. W. , 1996) Механизм Кислые или основные гидрогели Изменение p. H набухание выделение лекарства Ионная сила Ионные гидрогели Колебания ионной силы – изменение концентрации ионов внутри геля – набухание – выделение лекарства Химический Гидрогели с акцепторами электронов Донаторы электронов – образование переносчиков заряда – набухание – выделение лекарства Ферментсубстрат Гидрогели с иммобилизированными ферментами Наличие субстрата – конверсия фермента – образование продукта, вызывающего набухание геля выделение лекарства p. H Магнитные частицы, Магнитное поле диспергированные в альгинатных микросферах Магнитное поле – расширение пор – набухание геля – выделение лекарства Температура Термочувствительны гели Поли(N изопропилакриламид) Колебание температуры – изменения взаимодействия полимер и вода полимер – набухание геля – выделение лекарства Электрическое поле Полиэлектролитный гель hydrogel Электрическое поле – зарядка мембраны – электрофорез лекарства – набухание геля – выделение препарата Ультразвук Гели на основе этиленвинилового спирта Ультразвуковые колебания – повышение температуры – выделение лекарства

1. Механизм реакции фермент - субстрат Реакция фермент субстрат, изменяющая значение р. Н, связана с действием р. Н зависимого полимера: мембрана, изменяющая проницаемость полимер, изменяющий скорость своей эррозии Пористая целлюлозная мембрана с привитой на ее поверхности ПАК и иммобилизованной глюкозооксидазой. При нейтральной р. Н карбоксильные группы ПАК диссоциированы и заряжены отрицательно. Глюкоза + глукозооксидаза = глюкуроновая кислота → протонирование карбоксильных групп → скручивание привитых цепей ПАК → выход инсулина 2. ОВП полимера, обратимо изменяющие свое электрическое поле 3. Запуск системы с помощью субстрата Система включается после поступления нежелательного агента (наркотика, алкоголя). Взаимодействие гаптен антитело на дозе антагониста опиатов (налтрексона): опиат диффундирует в гидрогель, активирует фермент, который разрушает гидрогель

Магнитным полем можно активировать и контролировать выход ЛВ, если лекарственная форма содержит магнетиты. Переменное магнитное поле вызывает образование сети капилляров полимера и увеличивает объём их пор. Ультразвук, вызывая колебания гидравлического давления, кавитацию и акустическое течение способен ускоряется выход ЛВ из СДЛС. Изменение зарядов мембраны или набухание геля под влиянием электрического поля также может способствовать диффузии ЛВ. При повышении температуры в организме (как реакция на воспалительный процесс или инфекционный агент) или ее локальном изменении под влиянием ультразвука для ЛВ увеличивается проницаемость полимера за счет роста его эластичности (реологического сдвига). УФ-излучение также может выполнять функцию активирующего фактора. При облучении УФ светом в течение 30 минут пролонгируется

Магнитоуправляемая мембрана на основе наногеля, чувствительного к температуре

Механизм конкурентной десорбции Ковалентная связь Комплиментарность Пористая мембрана из полигидроксиметакрилата Ц Инсулин Константа связывания Кон. А с инсулином выше и варьирует от сахара Инсулин глюкоза

Высвобождение лекарства из ТС, чувствительных к окружению

IT-терапия применяется с 1992 года. Имплантированная программируемая помпа связана с катетером, который обеспечивает доставку лекарственного препарата, непосредственно в спинномозговую жидкость. Учитывая данный механизм доставки дозировка вводимых препаратов минимизируется на 1 -2 порядка (в 100200 раз),

Системы доставки (drug delivery) 1. По избирательности доставки Первого поколения Второго поколения Микрокапсулы Третьего поколения Липосомы Микросферы 2. По разным признакам Нанокапсулы Наносферы Эритроцитарные контейнеры Фасетная классификация систем доставки Моноклональные антитела Гликопротеиды Системы терапевтические Системы твердые дисперсные

Наноситемы доставки ЛС Термин «нанотехнология» (греч. : nanos — гномик, карлик; techno — мастерство; logos — наука) Норио Танигути, 1974 г. Рисунок 1. Наночастицы, используемые в доставке терапевтических молекул. 1 — липосома и аденовирус; 2 — полимерная наноструктура; 3 — дендример; 4 — углеродная нанотрубка.

Наночастицы золота четыре различные формаы способные плавиться при облучении светом с разной длиной волны (разной скоростью) и высвобождать молекулы ЛВ, связанные с их поверхностью «нанокости» (nanobones) плавятся при облучении светом с длиной волны 1100 нм «нанокапсулы» (nanocapsules) – при действии света с длиной волны 800 нм

В этом направлении работают компании Wyeth-Ayers Laboratories (США), Pharma. Sol (ФРГ), Skye. Pharma (Великобритания), Merck&Co. (США) и многие др. Одним из нанокристаллических препаратов, внедренных в клиническую практику в 2000 г. , является Rapamune (Wyeth-Ayers Laboratories) – иммуносупрессивное ЛС, которое применяют после трансплантации органов. При производстве этого препарата была применена технология Nano-Crystal® (разработчик - Elan). А в 2003 г. фармконцерны Merck&Co. и Johnson&Johnson заключили контракт с компанией Elan на применение этой технологии производстве других инновационных ЛС. Иная концепция заложена в основу термотерапии наночастицами. Это новый способ лечения раковых опухолей. Суть метода в том, что наночастицы вводят в опухоль, а затем либо за счет воздействия магнитного поля, либо лазерного облучения их нагревают, при этом опухолевые клетки разрушаются. Впервые эта медицинская технология была предложена более 15 лет назад учеными из университетской клиники Шарите (Берлин) под руководством д-ра Йордана (Jordan). За эту разработку в 2005 г. ученые были отмечены премией Frost&Sullivan Award for Technology Innovation. В 2003 г. разработка была передана коммерческой нанотехнологической компании для доведения и внедрения. Тогда же начались клинические исследования термотерапии опухолей мозга и рака предстательной железы. Сегодня в этом направлении работает целый ряд компаний в Европе (например, Magnamedics, Ахен) и США (Nanospectra Bioscience, Хьюстон).

КЛАТРАТЫ (от лат. clathratus защищенный решеткой) (соединения включения), образованы включением молекул "гостей» в полости кристаллического каркаса, состоящего из молекул "хозяев" (решетчатые клатраты), или в полость одной большой молекулы хозяина (молекулярные клатраты) 1959 г. клатратная модель структуры воды 1988 г. версия причин бесследного исчезновения морских судов и самолетов в Бермудском треугольнике кристаллогидраты метана (британский геолог Бен Кленнел) РЕШЕТЧАТЫЕ КЛАТРАТЫ: клеточные (криптатоклатраты) клатраты гидрохинона, газовые гидраты. канальные (тубулатоклатраты) клатраты мочевины, тиомочевины. слоистые (интеркалаты) соединения графита МОЛЕКУЛЯРНЫЕ КЛАТРАТЫ : кавитаты, имеющие полость в виде канала или клетки, соединения. циклодекстрина с I 2 или амилазы с I 2, и адикулаты, у которых полость напоминает корзину. Белковые клатраты называют клатринами.

Клатраты переносчики гидрофобных веществ Белок-переносчик хорошо растворим в воде, так как его поверхность состоит из полярных аминокислот. В его “карман”, выстланный гидрофобными аминокислотами, помещаются переносимые вещества (изображен витамин А). Искусственный переносчик — циклодекстрин. — водорастворимый олигосахарид, в его канал могут входить гидрофобные вещества подходящего размера (показан DN). Лидокаин, дигоксин , индометацин, фенацетин, парацетамол, ибупрофен, простагландин Е 1 и Е 2. Клатрат нифедипина с глицирризиновой кислотой l антигипертензивная активность при сниженном в 10 раз содержании в нем нифедипина. l купирование аритмии клатратом, с дозой нифедипина в 29 раз ниже его антигипертензивной дозы

Циклогептаамилоза (бета циклодекстрин), получаемая в промышленных масштабах путем микробиологической трансформации крахмала.

(от греч. липос - жир и сома - тельце или частица) Алек Бэнгхем – образование везикул (от англ. vesicle – маленький пузырек) при набухании водной дисперсии фосфолипидов

Методы получения липосом 1. 2. 3. 4. 5. БОЛЬШИЕ ЛИПОСОМЫ Упаривание в обращенной фазе. Метод «замораживания-упаривания» . Метод детергентного диализа. Метод слияния малых одноламеллярных везикул в присутствии кальция. Инжекция. 1. Озвучивание 2. Экструзия 3. Инжекция малые липосомы

1. Слияние липосом с плазматической мембраной 2. Включение интактных липосом в клетку эндоцитозом 3. Адсорбция липосом или фрагментов липосомальной мембраны на поверхности клетки без истинного включения липосомальных компонентов 4. Перенос или обмен фосфолипидов между липосомальной и плазматической мембраной 5. Контактный лизис липосом 6. Любая комбинация перечисленных механизмов

Адсорбция липосомы на мембране

Способы введения липосом: l l l Наружно Внутримышечно, внутрибрюшинно липосомы способны создавать депо препарата в месте введения, скорость элиминации из депо зависит от размера и свойств липосом и составляет от нескольких часов (мелкие липосомы) до нескольких дней (крупные). Внутривенно мелкие липосомы выводятся из кровотока медленнее, чем крупные.

эффект повышенной проницаемости сосудов (EPR-effect) Ккапиллярная проницаемость эндотелиального барьера во вновь васкулиризируемых опухолях значительно выше, чем в нормальных тканях. Нормальные ткани выстланы нефенестрированным сосудистым эндотелием, и прохождение макромолекул или липосом в ткань затруднено. В опухолевой ткани практически отсутствует дренирование лимфатической системой, поэтому макромолекулы и липосомы накапливаются в опухолевой ткани и остаются там длительное время.

Схема активной загрузки липосомы дофамином Подкисление внутренней среды липосом Схема в присутствии сульфата аммония (NH 4)2 SO 4. DA — дофамин в нейтральной форме, DAH+— в заряженной (протонированной) форме.

— липосомы, имеющие фазовый переход липидной мембраны на несколько градусов выше температуры тела Локальный прогрев « п л а в л е н и е » Фазовый переход при 410 С Ультрадеформируемые липосомы (Gregory Cevs) за счет амфимфильных молекул натриевых солей холевой, дезоксихолевой и глициризиновой кислот, твин 80

Традиционный «сценарий» 1. Эндоцитоз (пиноцитоз) 2. Слияние липосомы (наночастицы) с лизосомой 3. Гидрозаы лизосом разрушают липосомы (наночастицы) и их содержимое (ЛВ) Измененный «сценарий» 1. Эндоцитоз (пиноцитоз) 2. Быстрый выход ЛВ из эндосом 3. Действие ЛВ на раковую клетку р. Н-зависимые липосомы – липосомы с мембраной, меняющей проницаемость в зависимости от р. Н (в эндосомах р. Н 5, 5)

В качестве носителей радионуклидов, излучающих α частицы эффекты пассивного нацеливания целенаправленная доставка за счет лиганда Альфарадин (ALGETA) на основе радия 223 на во второй фазе клинических испытаний Фосфатидилэтаноламин, конъюгированный с ПЭГ «пегилированная» липосома

1. Контейнер (размер больше пор почек – 3 нм, М. м. 25 к. Да, от 40 до 200 нм – эффект пассивного нацеливания) 2. Опсонизация цепями полиэтиленгликоля (ПЭГ) 3. Иммобилизация на поверхности «молекулярного адреса» 4. Использование контролируемого высвобождения 5. Присоединение белков, обеспечивающих транспорт наночастицы в ядро реакция между активированными карбоксильными группами и аминогруппами амидная связь; реакция между пиридилдитиолами и тиолами дисульфидные связи; реакция между малеимидными производными и тиолами тиоэфирные связи

«Идеальная» конструкция липосом для направленной доставки ЛВ (ДНК) 1) Полимер для стерической защиты от РЭС (ПЭГ); 2) "Молекулярный адрес" на полимерной ножке (в основном иммуноглобулины); 3) Белки слияния (например, гемагглютинин); 4) Лекарственное вещество (например, ДНК); 5) Липидные положительно заряженные частицы для компактизации ДНК; 6) Мембранообразующие липиды (фосфатидилхолин); 7) Липиды, дестабилизирующие мембрану (например, ФЭ)

Иммунолипосомы — липосомы, к которым прикреплены моноклональные антитела (МКА) или Fab' фрагменты моноклональных антител. МКА − специфическое связывание липосом с антигенпозитивными клетками, липосомы — носители химиотерапевтического препарата. А В С МКА ковалентно связаны с обычными липосомами посредством короткого якоря МКА ковалентно связаны с пегилированными липосомами посредством короткого якоря стерически стабилизированные ПЭГ липосомы, в которых МКА прикреплены к дистальному терминальному концу ПЭГ. Препараты против клеток, экспрессирующих антигены CD 71 (рецептор трансферрина), Her 2/neu (рецептор эпидермального фактора роста), HLA -DR (антигены гистосовместимости II класса) , CD 19 (обще-В-клеточный маркер), LL 2 (антиген В-клеточной лимфомы) и др. Для создания иммуномагнетиков с целью фракционирования CD 34 положительных стволовых клеток человека , для создания иммунодиагностикумов и т. д.

Транспорт: Антиген-опосредованный (моноклональные антитела или их Fab' фрагменты) Рецептор-опосредованный (фолат-, трансферрин-, интегрин-опосредованный) ХИМИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ ПОВЕРХНОСТИ ЛИПОСОМ Реакции: 1) активированных карбоксильных групп с аминогруппами амидная связь; 2) пиридилдитиолов с тиолами дисульфидные связи; 3) малеимидных производных с тиолами тиоэфирные связи 4) п нитрофенилкарбонильной с аминогруппой карбаматная связь 5) метод нековалентного связывания — через образование комплекса биотин — авидин/стрептавидин

Вирусы, как средства генной модификации (трансфекции) клеток. Использование аденовирусов с подавленной системой репликации для местной неинвазивной вакцинации через кожу (доставке антигенов к клеткам Лангерганса, присутствующим в коже), доставки генетического материала в клетки (генотерапия)

Виросома - сконструированная оболочка человеческого вируса (гриппа А) 1 смесь фосфолипидов 2 поверхностные белки вируса гриппа (гемагглютинина) 3 нейраминидаза

Ближайшая перспектива липосом — 20 -25% мирового рынка средств доставки лекарственных препаратов. Ведущие позиции — три американские компании: 1. The Liposome Company (TLC), 2. Liposome Technology Inc. (LTI), 3. Vestar. Отечественные разработки 1. Липосомальный генно инженерный α 2 b интерферон (Липоферон) для энтерального применения «Вектор Фарм» ГНЦ ВБ «Вектор» (г. Новосибирск)

Наименование препарата, Метод введения Компания производитель 1 Am. Bisone, в/в Amphocil Amphotec, в/в Ampholip, в/в Abelcet, в / в Daune-Home, в/в Doxil, в/в Doxyl/Caelys Cuelyx, в/в Myocet, в в Lipodox, в/в Лекарственная субстанция 2 Ne. Xstar Pharmaceuticals, США Liposome Company, США Ne. Xtar Pharmaceutical Inc, США Alza Pharmaceuticals, CUIA SEQUUS Pharmaceuticals Inc, США Schering-Plough, Бельгия Elan Pharma, США Bharat Seram, Индия 3 Основное фармакологическое действие 4 Амфотерицин В Доксорубицин Доксорубицин Противогрибковое Противоопухолевое Противоопухолевой Противоопухолевое SPI-077 (пегелированный) SEQUUS Pharmaceuticals Inc, США Цисплатин Противоопухолевое Липоплат (NDDP), в/в Liposome Company (TLC) , США Цисплатин (л/ф производное) Противоопухолевое Onco TCS Inex Pharmaceutical, США Винкристин Липин, в/в Биолек, Украина Фосфатидилхолин Лиолив, в/в Антраль Липофлавон, в/в, глазные капли Кверцетин Visudyn, в/в Novartis Pharma, Франция Вертепорфирин Epaxol-Berna Vaccine, в/м Swiss Serum Vaccine Institute, Швейцария Противоопухолевое Антигипоксическое Антиоксидантное Мембранопротекторное Гепатопротекторное Кардиопротекторное Антиоксидантное Противовоспалительное Для фотодинамической терапии Антиген гепатита А Противовирусное Lipovaca Influenzal Vaccine, в / м Болгария Гемагглютинин и нейраминидаза Противовирусное Tears again, аэрозоль Природные фосфолипиды При синдроме сухого глаза Invivac virosomal Influenza vaccine, в/м Solvay Pharma Поверхностный антиген гриппа Противовирусное Липоферон, внутрь Jadran Интерферон альфа Противовирусное

Амфотерецин

Визудин — липосомальная форма вертепорфирина. Состав препарата : вертепорфирин — 15 мг, димиристоилфосфатидилхолин — 70, 5 мг, фосфатидилглицерин яичного желтка — 48, 75 мг, лактоза — 690 мг, аскорбилпалмитат — 0, 15 мг, гидрокситолуол бутилированный 0, 015 мг. для лечения больных преимущественно с классической субфовеальной хороидальной неоваскуляризацией, возникшей вследствие возрастной дегенерации сетчатки или субфовеальной хороидальной неоваскуляризации вследствие патологической миопии. вертепорфирин светочувствительный краситель, проявляющий цитотоксичность за счет образования радикалов кислорода при активации лазером (длина волны 689 нм). Tears Again — липосомальный аэрозоль. Содержит природные фосфолипиды. Используется при слабо умеренном синдроме сухого глаза напылением на закрытые веки больного. Действует в качестве герметика для образования собственных слез больного.

Doxil липосомы из фосфатидилхолина, холестерина и стерическогостабилизатора — коньюгата дипальмитоилфосфатидилэтаноламина с полиэтиленгликолем 2000, размером 80– 120 нм (STEALTH липосомы). Cuelyx и Липодокс Липосомы доксорубицина из яичного высокоочищенного фосфатидилхолина, размером около 150 нм. Myocet — доксорубицинцитратный комплекс, диаметром 120– 150 нм. «Побочным эффектом некоторых новейших лекарств бывает полное разорение»

ФУЛЛЕРЕНЫ И УГЛЕРОДНЫЕ НАНОТРУБКИ Новая аллотропная модификация углерода, открытая в 1985 г. l В 1973 г. отечественные ученые Д. А. Бочвар и Е. Н. Гальперн результаты квантово химических расчетов Нобелевская премия по химии в 1996 г. Р. Керл, Р. Смолли и Г. Крото. l Кластер С 60 – шарообразная, полая внутри, молекулярная структура, диаметром 1 нм, состоящая из 60 атомов углерода, формирующих сферу, внешне похожую на футбольный мяч, сшитую из пяти и шестиугольников. l Кластер С 70 – молекула похожа на мяч для игры в регби. l Линейные аналоги фуллеренов – нанотрубки: прямые, спираль, бочонок, тор. На концах нанотрубок – «шапки» из полусфер фуллерена С 60. l 1 – Структура фуллерена С 60 2 – Структура нанотрубок, закрытых половинкой С 60 молекулы: а – зигзагообразная, б кресельная

Проблема отождествления спектров инфракрасного излучения, испускаемого некоторыми межзвездными скоплениями. Кластеры углерода, которые составляют основу межзвездных скоплений. масс спектру кластеров углерода выраженные пики с числом атомов 60 и 70 (традиционно 13, 19, 55 и т п. , )

51262 cavity 51264 cavity

КЛАТРАТЫ ФУЛЛЕРЕНОВ Доставка ЛВ и радиоактивных атомов в опухолевые клетки (фотодинамическая терапия и как контрастное вещество для визуализирующих диагностических систем на основе ЯМР, особенно при введении в молекулу фуллерена металла)

Бакибол Молекула простого фуллерена С 60 связывается с гидрофобным участком в середине мембранного слоя и «застревает» в мембране, C 60(OH)20, не проникает через нее и остается во внешнем водном растворе, Молекулы с промежуточной степенью гидрофильной модификации C 60(OH)10 проходит через гидрофобный слой и входить внутрь клетки.

ВОДОРАСТВОРИМЫЕ АДДУКТЫ ФУЛЛЕРЕНОВ Институт экспериментальной медицины г. Санкт Петербурга водорастворимые соединения фуллеренов с ПВП, имеющим полости, близкие по размерам молекуле С 60. Заполнение полостей ПВП молекулами фуллеренов высокая антивирусная активность, эффективны против различных модификаций вируса А и В в дозе 5 мкг/мл. Ремантадин в дозе 25 мкг/мл – только на вирусы типа А.

Дендримеры от греческого: ”dendron” – дерево, “dendrimer” от английского “dendritic” “ветвящийся, древовидный”. Термин введен Д. А. Томалиа в августе 1984 г. . Синоним арборол (“arborol”), ввёл Г. Р. Ньюком (от латинского “arbor” дерево.

Класс полимеров с сильно разветвлённой структурой (размер и форма – точно заданные при химическом синтезе). Мономеры дендримеров, полиамидоамин и аминокислота лизин. l l l Синтез дендримера в растворе ЛВ → нанокапсула с ЛВ. Возможно введение в полости веществ с радиоактивной меткой. В центре дендримера ЛВ, снаружи антитела, Уничтожение внешней оболочки дендримера

«Вакцина» против рака на основе дендритных клеток Научно исследовательский институт клинической иммунологии СО РАМН, Новосибирск Дендритные клетки (англ. Dendritic cells, DC) — гетерогенная популяция антигенпрезентирующих клеток костномозгового происхождения. Морфологически дендритные клетки — крупные клетки (15 20 мкм) круглой, овальной или полигональной формы с эксцентрически расположенным ядром, многочисленными разветвлёнными отростками мембраны. Термин «дендритные клетки» ввёл в 1973 году Ральф Штайнман из Рокфеллеровского университета Нагрузка антигенами опухолевых клеток: рака колоректалього, молочной железы, простаты

Процесс получения таргетных радиопрепаратов на основе дендримеров (на примере с эстрадиолом) 13

Диагностика раковых клеток Дендримерные «метки» на основе гадолиния и магния (удерживаются на поверхности с помощью хелатных групп) в качестве контрастирующих агентов при проведении исследований с помощью (ЯМР): траектория стволовых клеток и их миграции.

дендримеры диаметром 10 нанометров с присоединенными к ним молекулами фолиевой кислоты и противоопухолевого лекарства «причаливают» к поверхности раковой клетки. Внутрь клетки они входят через рецепторы, опознающие соли фолиевой кислоты (на мембранах раковых клеток располагается в 1000 раз больше рецепторов, присоединяющих фолиевую кислоту), и убивают ее.

РНК НАНОКАПСУЛЫ для доставки лекарств в раковые клетки Нанокапсулы из трех цепей РНК нанокапсула проникает внутрь раковой клетки, а цепочки РНК, находящиеся внутри нанокапсулы, останавливают рост раковой клетки. Самосборка молекул РНК.

Полимерные наночастицы Основа: полимолочная и полигликолевая кислоты, ПЭГ (для стабильности различных молекулярных переносчиков), поликапралактон и их сополимеры. Биосовместимость, способность к биодеградации, функциональная совместимость

Нанотрубки состоят из белка тубулина (красно голубо желто зеленые объекты), который формирует спирали. Снаружи нанотрубки покрыты двуслойной липидной мембраной (желто зеленая двуслойная структура). Открытые и закрытые нанотрубки ( в зависимости от соотношения липиды протеин)

Потенциал нанометрических систем доставки (источник Nanotechnologie II, 2005) Противо опухолевы е Антибиотик и/ виростатик и Липосомы + + Полимерные наночастицы + + Твердые липидные частицы + + Конъюгаты полимеров и ЛВ + Нано-системы Генноин женерны е Против Спида + Вакцины + + + + + Наночастица кальция фосфата + Наночастицы золота + Магнитные наночастицы + + + Иммуносупрессо ры + Фуллерены Силикатные наночастицы Радиотера певтическ ие + Полимер протеиновые соединения Дендримеры Протеин ы/ пептиды

Доля компаний, работающих по наукоемким направлениям развития фармацевтического рынка Рынок лекарственных препаратов и медицинских приборов в Европе в 2005 г. , млрд. евро (согласно Boisseau P. et al).

Этапы развития национальной фарминдустр Торговля Производство дженериков Переход на GMP Блокбастер «Большая ФАРМА» Персонифицированная медицина