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Prévention de la maladie thrombo-embolique : Position du problème en 2005 et RPC SFARANAES Prévention de la maladie thrombo-embolique : Position du problème en 2005 et RPC SFARANAES Charles Marc SAMAMA Département d’Anesthésie-Réanimation Hôpital Avicenne, Bobigny

levels of venographic risk when no prophylaxis is used Salzman EW, Hirsh J, THRIFT levels of venographic risk when no prophylaxis is used Salzman EW, Hirsh J, THRIFT conference, 1992 DVT low risk < 10% proximal DVT < 1% moderate 10 - 40% 1 - 10% high risk 40 - 80% 10 - 30% fatal PE 0. 01 - 0. 1% 0. 1 - 1% 1 - 10%

Prévention mécanique et pharmacologique Prévention mécanique et pharmacologique

METHODES MECANIQUES • Surélévation des membres inférieurs • Mobilisation orteils pied jambe diaphragme pied METHODES MECANIQUES • Surélévation des membres inférieurs • Mobilisation orteils pied jambe diaphragme pied cheville cuisse • Contention élastique graduée (pied 18 mm- mollet 14 mm - genou 8 mm)

Combining compression stockings with heparin may provide better protection against VTE % thromboembolic complications Combining compression stockings with heparin may provide better protection against VTE % thromboembolic complications Wille-Jorgensen 1985

Foot pump vs LMWH after THR prospective, randomized study - venography transfusions : NS Foot pump vs LMWH after THR prospective, randomized study - venography transfusions : NS acceptability of the pump : uncomfortable 11%; sleep disturbance 17%; 101 hrs (23 -133) during 7 days; median 15 hrs each day; DVT 13%* (>15 hrs) vs 21% (<15 hrs) Warwick et al. J Bone Joint Surg 1998; 80 A: 1158 -66

Héparine calcique sous-cutanée Héparine calcique sous-cutanée

Collins, N Eng J Med 1988 Collins, N Eng J Med 1988

HBPM HBPM

DANAPAROÏDE (Orgaran®, Riom) DANAPAROÏDE (Orgaran®, Riom)

LMWH is effective in reducing DVT % DVT after total hip replacement Chest 1998 LMWH is effective in reducing DVT % DVT after total hip replacement Chest 1998

Prévention des TVP/EP en chirurgie Prévention des TVP/EP en chirurgie

tous les problèmes sont-ils résolus ? tous les problèmes sont-ils résolus ?

enquête officielle de pharmacovigilance • • 1 -1 -97 au 30 -4 -99 - enquête officielle de pharmacovigilance • • 1 -1 -97 au 30 -4 -99 - Comité Technique de Pharmacovigilance Pr Montastruc (Toulouse) - interrogation de la base nationale 175 observations - 51 décès (39) - délai moyen: 12 à 14 j insuffisance rénale: 15 à 40% - age >75 ans : 51 à 75% mésusage : 51 à 75%

HBPM et fractures du col 49 patients - 81± 13 ans - daltéparine 5000 HBPM et fractures du col 49 patients - 81± 13 ans - daltéparine 5000 UI clairance initiale créatinine (Cockroft) : 35 ± 22 ml/min 10 hématomes de paroi Michaut-Paterno, SFAR 2000

injection pré-opératoire ? injection pré-opératoire ?

pre-op , post-op LMWH, warfarin THR - randomized double blind - venography d 5 pre-op , post-op LMWH, warfarin THR - randomized double blind - venography d 5 -6 (n=414) Dalteparin 2500 : 50 min before surgery or 7 hrs after pre-op gpe: increased major bleeding (day 0 -1, operative site 8. 9% vs 4. 5% warfarin gpe) - clinical DVTs ? ? Hull, NAFT trial, Arch Int Med 2000

Preoperative or Postoperative Start of Prophylaxis for Venous. Thromboembolism with Low Molecular Weight Heparin Preoperative or Postoperative Start of Prophylaxis for Venous. Thromboembolism with Low Molecular Weight Heparin in Elective Hip Surgery Strebel et al. Arch Int Med 2002; 162: 1451 -1456 20 % 19, 2 14, 4 12, 4 10 % 6, 3 1, 4 2, 5 pre-op H < -12 n = 1926 major bleeding periop (H-12+12) n = 925 global venographic DVT post-op H > 12 n = 694 enoxaparin 40 mg

Seventh ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy, Chest 2004 Seventh ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy, Chest 2004

quel traitement pour quelle durée ? quel traitement pour quelle durée ?

Extended-duration prophylaxis against venous thromboembolism after total hip or knee replacement : a meta-analysis Extended-duration prophylaxis against venous thromboembolism after total hip or knee replacement : a meta-analysis of the randomised trials Eikelboom et al, Lancet 2001; 358: 9 -15 Venographic DVT 9. 6% vs 19. 6%% OR 0. 48

Prolonged vs. In-Hospital Thromboprophylaxis with Enoxaparin after Surgery for Abdominal Malignancy (ENOXACAN II) • Prolonged vs. In-Hospital Thromboprophylaxis with Enoxaparin after Surgery for Abdominal Malignancy (ENOXACAN II) • total treatment duration : 28 days - n = 331 patients 3 enoxaparin 40 mg (21 days) enoxaparin 40 mg (8 d) • placebo (21 days) venography day 28 • primary efficacy endpoint : incidence of postoperative DVT or PE enoxaparin 4. 9%* vs. placebo 12. 0 combined incidence of prox. DVT and PE : 0. 61% (E) to 2. 4% (P) • incidence of bleeding during the double-blind period: NS

long term prophylaxis : the SACRE study oral anticoagulant (Sintrom®) - THR 2<INR<3 5 long term prophylaxis : the SACRE study oral anticoagulant (Sintrom®) - THR 2

SACRE : évènements - population ITT Samama et al. , Arch Int Med 2002 SACRE : évènements - population ITT Samama et al. , Arch Int Med 2002

incidence phlébographique …ou clinique ? incidence phlébographique …ou clinique ?

levels of venographic risk when no prophylaxis is used Salzman EW, Hirsh J, THRIFT levels of venographic risk when no prophylaxis is used Salzman EW, Hirsh J, THRIFT conference, 1992 DVT low risk < 10% proximal DVT < 1% moderate 10 - 40% 1 - 10% high risk 40 - 80% 10 - 30% fatal PE 0. 01 - 0. 1% 0. 1 - 1% 1 - 10%

Incidence and natural history of deep-vein thrombosis after total knee arthroplasty Kim YH, Kim Incidence and natural history of deep-vein thrombosis after total knee arthroplasty Kim YH, Kim JS, JBJS 2002; 84 B: 566 -570 • Prospective study- 227 primary. TKR (111 unilateral, 116 bilateral) - no prophylaxis and no therapeutic treatment • Venograms D 6 -7 and repeated six months after operation in all patients who had thrombi • Positive venograms : bilateral replacement : 97/232 (41. 8%, proximal 21. 6%); unilateral 46/111 (41. 4%, proximal 34. 8%) • 143 venograms at six months : all thrombi had completely resolved. No PE (negative pre-and postoperative perfusion lung scans and absence of symptoms)

Incidence of symptomatic venous thromboembolism after different elective or urgent surgical procedures White RH Incidence of symptomatic venous thromboembolism after different elective or urgent surgical procedures White RH et al. Thromb Haemost 2003; 90: 446 -455 Administrative data-base, 1, 653, 275 cases - 76 selected surgical procedures between Jan 1, 1992 and Sept 30, 1996 VTE within a 3 month period diagnosed in 13, 533 cases (0. 8%) 5049 pulmonary embolism (37%) Predictors of VTE included: - advancing age (OR=1. 1 per 5 year increment in age) - presence of a malignancy (OR = 1. 7) - prior VTE (OR = 6. 2)

Enquête Française Observationnelle sur l’incidence à 3 mois des événements Thromb. Oemboliques veineux symptomatiques Enquête Française Observationnelle sur l’incidence à 3 mois des événements Thromb. Oemboliques veineux symptomatiques chez des patients opérés d’une prothèse totale de hanche ou de genou (FOTO) 1 770 observations dans 130 centres (2 à 57/centre) PTH : 62 % PTG : 38 % l l • Evénements thrombo-emboliques symptomatiques SANS dépistage à 3 mois (62% des patients) : 1080 patients et 2 O évènements 1, 8 % (1. 3% PTH, 2. 8% PTG) dont seulement 2 EP non mortelles Hémorragies majeures 1, 4 % Décès 0, 6%

Evènements cliniques dans les Suites d’une intervention Chirurgicale Orthopédique à Risque Thrombotique Elevé 6860 Evènements cliniques dans les Suites d’une intervention Chirurgicale Orthopédique à Risque Thrombotique Elevé 6860 evaluable patients = 70% of all patients having surgery for hip fracture over two months in France (525 centers - oct-nov 2002) PE VTE DVT 0. 25% 1, 36% 0. 21% 0. 14% 0. 11% 0, 83% 0, 79% 0, 06% 1, 09% 0, 99% 0, 54% 0, 59% VTE distribution (n=85) 45, 9% (n=39) 0, 95% 0, 92% 15 days 30 days 21. 2% (n=18) 2, 4% (n=2) 1, 10% 45 days 60 days 12, 9% (n=11) 1, 23% 9, 4% (n=8) VTE evolution as per time Symptomatic VTE (3 months): 1. 34% [1. 06 -1. 62%] Pulmonary Embolism (3 months): 0. 2%, fatal PE: 0. 04% Major bleeding: 1. 2% 75 days 1, 34% 8, 2% (n=7) 90 days

Main causes of death at 6 months (n = 1006) 1006 deaths at 6 Main causes of death at 6 months (n = 1006) 1006 deaths at 6 months (14. 7%) Bleedings n=16 16% Others n=375 19, 9% Cerebrovascular, (CVA, TIA, general state impairment) n=200 38% 29% Cardiovascular 4, 1% Pulmonary embolism n=41 8% n=295 Pulmonary (infection, cancer, hypoxemia, rspiratory insufficiency), n=79

quel est le bon critère ? • Taux total de thromboses chez les patients quel est le bon critère ? • Taux total de thromboses chez les patients traités : – critère phlébographique : 10 -37 % – critère clinique : 1 -3, 7 % (ESCORTE 1, 3% -FOTO 1, 8% SACRE 2, 3%, White 2, 8%, Warwick 3, 4%, Colwell 3, 7%) • Faut-il traiter les images, ou les patients ? • La surestimation du risque thromboembolique pourrait conduire à l’abus d’anticoagulants (hirudine, pentasaccharide, ximelagatran)

Des antithrombotiques encore plus puissants ? Des antithrombotiques encore plus puissants ?

Lésion vasculaire Plaque athérome Facteur Tissulaire VII X // VIIa Xa IX IXa + Lésion vasculaire Plaque athérome Facteur Tissulaire VII X // VIIa Xa IX IXa + Prothrombine // Thrombine Plaquettes Fibrinogène Activation Fibrine + F VIIIa + Phospholipides Prothrombinase Va - Xa Phospholipides // // NAPC 2 ASIS-TFPI // Anti-IXa Anti-Xa Pentasaccharide + AT Héparines + AT DX-9065 a Antithrombine Héparines Hirudine Melagatran

Fondaparinux (Arixtra®) Fondaparinux (Arixtra®)

2002; 359: 1715 -20 Day 49 - venous thromboembolism 12/1129 F vs 9/1123 E 2002; 359: 1715 -20 Day 49 - venous thromboembolism 12/1129 F vs 9/1123 E : NS Major bleeding : 42 F vs 29 E : p=0. 11

2002; 359: 1721 -26 Day 49 - venous thromboembolism : 29/1126 (3%) Fonda vs 2002; 359: 1721 -26 Day 49 - venous thromboembolism : 29/1126 (3%) Fonda vs 13/1128 (1%) Enox - p = 0. 013 Major bleeding : 18 F vs 8 E : p=0. 11

Turpie AGG et al. Fondaparinux versus Enoxaparin For the prevention of Venous Thrombo-embolism in Turpie AGG et al. Fondaparinux versus Enoxaparin For the prevention of Venous Thrombo-embolism in Major Orthopedic Surgery A Meta-analysis of 4 randomized double-blind studies Arch Int Med 2002; 162: 1833 -40 Major bleeding events : Fondaparinux 96 (2. 7%)* Enoxaparin 63 (1. 7%) P=0. 008 excès de transfusion dans le groupe fondaparinux : 1950 versus 1864 (p=0, 04)

Long term prophylaxis study : PENTHIFRA plus Eriksson BI et al, Arch Int Med Long term prophylaxis study : PENTHIFRA plus Eriksson BI et al, Arch Int Med 2003; 163: 1337 -1342 • Hip fracture - n = 656 • Randomisation D 7± 1, double blind • Fondaparinux (Arixtra®) vs placebo for 4 weeks • Venography : D 25 -D 32 • 1 fatal PE and 2 non fatal PE in the placebo group • Symptomatic DVTs : 1 (0. 3%) vs 9 (2. 7%)* • Major bleeding : 6 vs 0

The ARixtra for Thrombo. Embolism prevention in a Medical Indications Study (ARTEMIS) • Randomised The ARixtra for Thrombo. Embolism prevention in a Medical Indications Study (ARTEMIS) • Randomised double blind trial • Medical patients ≥ 60 yo, acute cardiac, respiratory, infectious and inflammatory disease, and expected to remain bedridden for ≥ 4 days • Fondaparinux (Arixtra®) vs placebo 6 -14 days - n = 849 • Primary efficacy outcome: adjudicated VTE up to day 15 (mandatory bilateral venography - n = 644) • VTE incidence: Fondaparinux: 5, 6% vs placebo 10, 5% (-49. 5%) (p=0. 029) • Symptomatic events up to day 15: Fondaparinux: 0/429 ; placebo: 5 fatal PE among 420 patients , p=0, 029 • Major bleeding : NS

Fondaparinux, prévention…. • Produit synthétique, large développement • Efficacité phlébographique… • Attention à la Fondaparinux, prévention…. • Produit synthétique, large développement • Efficacité phlébographique… • Attention à la tolérance chez les sujets « fragiles » , attention à l’ALR axiale • Début 6 à 8 heures après la fin de l’intervention • Pas de problème avec les AINS • Thrombopénies induites peu probables, mais numération des plaquettes quand même ! • Prophylaxie prolongée pour la fracture du col, très efficace contre placebo. • AMM en médecine bientôt, mais pas en réanimation

Ximélagatran : antithrombine directe par voie orale (Exanta®) ximélagatran = prodrogue Passage barrière intestinale Ximélagatran : antithrombine directe par voie orale (Exanta®) ximélagatran = prodrogue Passage barrière intestinale mélagatran = molécule active (peu absorbée)

Phase III : choix du schéma initial METHRO III HBPM MELAGATRAN / XIM. J-1 Phase III : choix du schéma initial METHRO III HBPM MELAGATRAN / XIM. J-1 J 0 J 1

Etude METHRO III : efficacité Etude METHRO III : efficacité

TVP symptomatiques confirmées: Methro III Enoxaparine 40 mg/j préop Melagatran/xi 3/24 mg X 2/j TVP symptomatiques confirmées: Methro III Enoxaparine 40 mg/j préop Melagatran/xi 3/24 mg X 2/j Pendant le traitement (Jusqu’à J 8 -11) 15 TVP 2 E. P. 18 TVP 1 E. P. Pendant les 4 à 6 semaines après Tt 16 TVP 8 E. P. (1 fatale) 7 TVP 1 E. P. ETE symptomatiques vérifiés 2. 9 % 1. 9 %

AMM en décembre 2003 : début post-op avec mélagatran SC 3 mg deux fois AMM en décembre 2003 : début post-op avec mélagatran SC 3 mg deux fois par j puis ximélagatran per-os pdt 11 j METHRO III EXPRESS ? ? ? HBPM 3 mg 24 mg J-1 J 0 J 1

Ximélagatran/Mélagatran : en résumé • Premier anti-thrombine directe synthétique per-os • Mécanisme original • Ximélagatran/Mélagatran : en résumé • Premier anti-thrombine directe synthétique per-os • Mécanisme original • Non-infériorité phlébographique, équivalence clinique en orthopédie (PTH - PTG) • Traitement oral 11 jours (d’abord pendant 24 -48 h, une injection sous cutanée matin et soir…) • Bonne tolérance quand début post-op • Pas de prophylaxie prolongée pour l’instant. Nécessaire reprise des HBPM au 12è jour

SFAR Comité des référentiels Recommandations pour la Pratique Clinique (RPC) Prévention de la maladie SFAR Comité des référentiels Recommandations pour la Pratique Clinique (RPC) Prévention de la maladie thrombo-embolique veineuse périopératoire et obstétricale ANAES

Cibles • Anesthésistes-Réanimateurs • Chirurgiens (toutes les spécialités) • Obstétriciens • Réadaptateurs • Hématologues Cibles • Anesthésistes-Réanimateurs • Chirurgiens (toutes les spécialités) • Obstétriciens • Réadaptateurs • Hématologues (hémostase) • Médecins généralistes

Méthodologie (1) Un comité d’organisation représentant : – la SFAR – l’ANAES et – Méthodologie (1) Un comité d’organisation représentant : – la SFAR – l’ANAES et – les Sociétés de chirurgie : la SOFCOT, l’Association Française de Chirurgie, l’Association Française d’Urologie, la Société de Chirurgie Vasculaire de Langue Française, le Collège National des Gynécologues Obstétriciens, – le Groupe d’Etude sur l’Hémostase et la Thrombose (SFH), – la Société de Réanimation de Langue Française (SRLF), – la Société Française d'Etude et de Traitement des Brûlures, – la Société Française de Médecine Vasculaire, – la Société Française de Médecine Physique et de Réadaptation

Méthodologie (2) • Un coordinateur Charles Marc Samama et deux chargés de projet : Méthodologie (2) • Un coordinateur Charles Marc Samama et deux chargés de projet : Pierre Albaladejo (Beaujon, Clichy) et Emmanuel Marret (Tenon, Paris) • Un médecin de l’ANAES présent à toutes les réunions : Sabine Laversin • Un groupe de travail par chapitre, soit 8 groupes multidisciplinaires avec, à chaque fois, un responsable et des rédacteurs, soit plus de 70 experts contactés. • Un groupe de lecture multidisciplinaire, équilibré : CHU-CHRCHG, privé-public, médecins généralistes-spécialistes, Parisprovince, …. . soit plus de 150 lecteurs.

Méthodologie (3) • Validation de la méthodologie au préalable par un référent méthodologiste ( Méthodologie (3) • Validation de la méthodologie au préalable par un référent méthodologiste ( Pr Valleron, St Antoine, Paris) • Analyse systématique de la littérature internationale identifiée par la recherche documentaire par les membres du groupe de travail • Indépendance totale vis-à-vis des sociétés savantes et de l’industrie du médicament • Les déclaration des éventuels conflits d’intérêt ont été demandées par l’ANAES

Critères d ’évaluation • Efficacité – Clinique : embolie pulmonaire (fatale, non-fatale), thrombose veineuse Critères d ’évaluation • Efficacité – Clinique : embolie pulmonaire (fatale, non-fatale), thrombose veineuse (proximale, distale). – Para-clinique : phlébographie, échographie doppler, fibrinogène marqué • Tolérance : – Clinique : pertes sanguines, hématomes, transfusion – Biologique : thrombopénie

Exclus du champs de la RPC : • La description des facteurs de risque Exclus du champs de la RPC : • La description des facteurs de risque « patient » • La prévention chez les enfants • La réanimation (recommandations de la SRLF 2001) • ALR axiale et anticoagulants (RPC SFAR en cours)

Niveau de preuve scientifique apporté par une étude selon la force de protocole • Niveau de preuve scientifique apporté par une étude selon la force de protocole • Niveau 1 • • • Essais comparatifs randomisés de forte puissance Méta-analyse d’essais comparatifs randomisés Niveau 2 Essais comparatifs randomisés de faible puissance (pas de calcul d’effectif a priori) Essais contrôlés non randomisés bien conduits Essais prospectifs non contrôlés bien menés (suivi de cohorte par exemple) Niveau 3 Etudes cas-témoins Niveau 4 Essais contrôlés présentant des biais Etudes rétrospectives et cas cliniques (séries de malades) Etudes épidémiologiques descriptives (transversale, longitudinale) ANAES - janvier 2000

Grade des Recommandations • Grade A Niveau de preuve 1 • Grade B Niveau Grade des Recommandations • Grade A Niveau de preuve 1 • Grade B Niveau de preuve 2 • Grade C Niveau de preuve 3, 4 • Grade D Accord professionnel ANAES - janvier 2000

7/9 RPC SFAR-ANAES : horaire 1ère administration après PTH, PTG, FH § HBPM § 7/9 RPC SFAR-ANAES : horaire 1ère administration après PTH, PTG, FH § HBPM § Fondaparinux § Ximelagatran HBPM : 12 h pré-op péri-op -2 + 4 h 12 h post-op 4 -6 h post-op 6 -8 h post-op 4 -8 h post-op 8 - 12 h post-op - injection pré-op non indispensable : - injection post-op préférable si ALR : - pré-op si FH différée avec chir 12 h (24 h) après dernière injection : horaire « optimal » / fondaparinux et Ximelagatran : D D D B

8/9 RPC SFAR-ANAES : durée PTH HBPM jusqu’au 42ème jour : A PTG HBPM 8/9 RPC SFAR-ANAES : durée PTH HBPM jusqu’au 42ème jour : A PTG HBPM > 14ème jour non recommandée : B HBPM prolongée si risque surajouté : B FH fondaparinux jusqu’au 35ème jour : A HBPM utilisable au delà du 14ème jour : D autres HBPM > 14ème jour non recommandée : D HBPM prolongée si risque surajouté : D

9/9 RPC SFAR-ANAES : chir. ambulatoire compte tenu du risque thromboembolique faible, prophylaxie systématique 9/9 RPC SFAR-ANAES : chir. ambulatoire compte tenu du risque thromboembolique faible, prophylaxie systématique non justifiée : D prophylaxie si risque surajouté : D si prophylaxie indiquée, HBPM : B

Début-Durée (chirurgie digestive) • Début – préopératoire dans plupart études – absence d’argument pour Début-Durée (chirurgie digestive) • Début – préopératoire dans plupart études – absence d’argument pour privilégier début pré-op versus début post-op • Durée – classique : 7 -14 jours – 1 mois si chirurgie majeure carcinologique : grade A RR 55% paraclinique

En pratique En pratique

Cohérence ! Cohérence !

Début de la prophylaxie – Absence d’argument pour privilégier début pré-op versus début post-op Début de la prophylaxie – Absence d’argument pour privilégier début pré-op versus début post-op – L’injection pré-opératoire peut être faite mais n’est pas obligatoire. • En cas d’anesthésie loco-régionale, la thromboprophylaxie peut être débutée après la chirurgie (Grade B).

Durée • la durée maximale du traitement est prolongée en orthopédie : – pour Durée • la durée maximale du traitement est prolongée en orthopédie : – pour la prothèse totale de hanche, à 5 à 6 semaines, – pour la chirurgie orthopédique du genou, à 2 semaines, – pour la chirurgie de la fracture du col du fémur, à 5 à 6 semaines, • pour la chirurgie carcinologique abdominale, à 5 à 6 semaines.

Ré-examen des niveaux de risque – Chirurgie du membre inférieur (plâtre ou fracture) passe Ré-examen des niveaux de risque – Chirurgie du membre inférieur (plâtre ou fracture) passe d’une catégorie risque élevé à risque modéré – Arthroscopie, Varices : risques faibles sauf si facteurs de risque patient