Препараты половых гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

Препараты половых гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов Илларионова Т.С. Кафедра общей и клинической фармакологии

Препараты женских половых гормонов

Женская репродуктивная система Фаллопиевы трубы 300,000-400,000 яйцеклеток 400-500 овуляций в возрасте от 13 до 46 лет

Основные гормоны Гипоталамус: Гонадотропин-рилизинг гормон (GnRH) 2. Передняя доля гипофиза: Лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) 3. Яичники: Эстрогены и прогестерон Гормоны секретируютя в зависимости от дня цикла

Секреторная фаза t°↑ на 0,5 ° Пролиферативная фаза

Female sexual cycle (menstrual cycle): Average 28 days/cycle (20-45 days) A single ovum released from ovaries per month Uterine endometrium: preparation for implantation of fertilized ovum FSH & LH are essential for the function of the ovaries <8 years old: no FSH & LH >8 years old: FSH & LH culminate monthly cycle Menarche & Puberty - onset of the adult sexual life Влияние ГТГ передней доли гипофиза на регуляцию овариального цикла

Ovarian Follicular Growth (Each ovum is enclosed within a follicle) Primordial follicle: ovum + one layer of granulosa cells Primary follicle: ovum + more layers of granulosa cells Vesicular follicle: ovum + granulosa + theca cells + follicular fluid (Estrogens) Mature follicle: one follicle outgrows

Granulosa cells Zona pellucida Corona radiata Antrum Interstitial tissue Primodial follicle Ova Cumulus oophorus Primordial Follicle and Mature Follicle Theca interna Theca externa Antrum Theca Granulosa Ovum

One follicle outgrow Estrogens Other follicles involute FSH & LH Receptors (+) Pituitary FSH & LH (-) One follicle maturation Estrogens Maturation of only one follicle each month, atresia of the remainder (+) Hypothalamus GnRH Ovaries 6-12 follicles develop each month

Синтез эстрогенов Андростендион 17α-эстрадиол ароматаза O= O Тестостерон O= OH OH HO- 17α-Гидроксистероид дегидрогеназа Холестерин Эстрон O HO- ароматаза ЛГ ФСГ ФСГ Thecal Cells Granulosa Cells 17 - Гидроксистероид дегидрогеназа Эстриол OH HO- Peripheral OH

Холестерин Холестерин Прегненолон Прогестерон Прегненолон Прогестерон 17-Hydroxysteroids Тестостерон Андростендион АТФ цАМФ Protein Kinase A Тестостерон Андростендион Nucleus Эстрадиол Эстрон Ароматаза цАМФ АТФ Protein Kinase A Thecal Cells Granulosa Cells ФСГ ЛГ LDL Preantral Thecal and Granulosa Cells & Estrogen Synthesis Estradiol Estrone Circulation Aromatase desmolase desmolase Lyase Antrum

Inhibin Принцип обратной отрицательной связи выработки ГТРГ GnRH pulse generator At level of circulation: Circulating estrogens inhibit hypothalamic LH & FSH secretion Circulating progesterone (low) potentiates estrogen feedback effects Circulating inhibin inhibits FSH secretion At level of ovary: Granulosa cells – FSH receptors, Thecal cells – LH receptors; cellular hypertrophy Preantral follicular development: without gonadotropins; postantral stage: LH/FSH requirement Proliferation of granulosa/theca increases circulating estrogens -

Cholesterol Cholesterol Pregnenolone Progesterone Pregnenolone Progesterone 17-Hydroxysteroids Testosterone Androstenedione ATP cAMP Protein Kinase A Testosterone Androstenedione Nucleus Estradiol Estrone Aromatase cAMP ATP Protein Kinase A Thecal Cells Granulosa Cells FSH LH LDL Control of Mature Graafian Follicle Estrogen Synthesis Estradiol Estrone Antrum Circulation Aromatase desmolase desmolase LH Antral Stage Only -estrogen induced cAMP ATP Lyase FSH

Feedback Control of Gonadotropin Secretion at Ovulation GnRH pulse generator Stress, Trauma, Anxiety At level of granulosa and theca: Proliferating cells elevate estrogen to critical concentrations Granulosa: LH/FSH receptors induced; increased androgen precursor production; aromatase induced; increased estrogen synthesis At level of circulation & pituitary: Increase in circulating estrogen and progesterone Positive feedback by estrogen on pituitary FSH & LH secretion  FSH/LH “spike” LH “spike” induces ovulation

Preovulatory Surge of LH LH is necessary for final follicular growth and ovulation Two days before ovulation, LH increases 6-10 fold. FSH secretion increases 2-3 fold at the same time LH surge: caused by positive feedback induced by peak estrogen secretion LH & FSH act synergistically to cause rapid swelling of the follicle

The Ovary and Process of Ovulation Corpus luteum Corpus hemorrhagicum Corpus albicans Primordial follicle Ovulation Ovarian vessels - Outer wall of the follicle swells rapidly - Follicular fluid oozes out - Wall of the follicle ruptures - Viscous fluid carries ovum and granulosa cells (corona radiata) into abdominal cavity Ovulation in a woman who has a normal 28-day cycle occurs 14 days after the onset of menstruation Developing follicles Mature follicle

Luteal Phase of the Ovarian Cycle Corpus albicans Mature corpus luteum Ovulation Early corpus luteum Luteinization: conversion of thecal & granulosa cells to lutein cells  corpus luteum Corpus luteum: Secretion of estrogen, progesterone, inhibin LH: stimulates lutein cell formation & growth - enhance corpus luteum secretion extends corpus luteum lifetime

GnRH Anterior Pituitary FSH & LH Ovary Estrogen Progesterone Inhibin (-) (+) (+) Hypothalamus Termination of the ovarian cycle and onset of the next cycle (-) Estrogens feedback at the hypothalamus and pituitary to inhibit LH and FSH secretion Progesterone potentiates estrogen feedback effects - Inhibin mainly inhibits FSH secretion Feedback loops

Monthly Endometrial Cycle & Menstruation Estrogen phase (before ovulation) Secrete thin mucus Progestational phase (after ovulation) Secrete uterine milk Vessels constrict Endometrium necrosis 40ml blood + 35ml fluid Fibrinolysin → nonclotting Leukocytes → anti-infection Ovulation

FSH LH Estradiol Progesterone Hypothalamus Anterior Pituitary Ovarian Events Uterine Endometrium Basal Body Temperature Summary of the Monthly Cycle Every 28 days, gonadotropic hormones FSH and LH from anterior pituitary cause new follicles to grow in ovaries. During early growth of the follicles, estrogen is secreted, causing the proliferative changes of uterine endometrium. One of the follicles is ovulated at the 14th day of cycle. After ovulation, secretory cells of follicle develop into corpus luteum which secretes large quantities of estrogen and progesterone, causing the secretory changes in uterine endometrium. In another two weeks, corpus luteum degenerates, causing a decrease in progesterone and estrogen. The sudden reduction of ovarian hormones causes menstruation. Then a new cycle follows. BBT increases after ovulation. GnRH Ovarian Hormones Gonadotropic Hormones Days of Cycle

Функциональная роль гормонов, вырабатываемых фолликулами яичников Эстрадиол & Прогестерон Два основных вида гормонов: Эстрогены и прогестины Основным эстрогеном является эстрадиол Основным прогестином является прогестерон Эстрогены: Promote proliferation and growth of sex related cells; cause secondary sexual characteristics Progestins: Important for preparation of the uterus for pregnancy and the breast for lactation

Effects of Estrogens on Primary and Secondary Female Sexual Characteristics Principal Function: cellular proliferation; growth of the tissues of sexual organs; growth of other tissues related to reproduction Estrogen Uterus, external Female sex organs Breasts Fat/protein deposition Skeleton Electrolyte balance Skin

Estrogen effects on the Uterus & External Female Sex Organs Tissue enlargement: fallopian tubes, uterus, vagina, and all external genitalia Vaginal epithelium: Cuboidal into stratified type; increase resistance to trauma and infection Facilitate transport of fertilized ovum toward uterus: Increase fallopian cilia number Proliferate endometrial glands in fallopian tubes and uterus: Nourish implanting ovum

Estrogen effects on: Breast development of ductile system, stroma tissues & fat deposition  mature female breast Fat/Protein deposition fat deposition in subcutaneous & breast tissues; broadening of thighs/ buttocks protein deposition in sexual organs, bones; slight increase in total body protein Skeleton Increase osteoblastic activity, growth plate unit Post menopause: decrease osteoblast activity, bone matrix, Ca/P deposits Electrolyte Balance Increase sodium & water retention – effect is greater during pregnancy Skin Development of thick, soft & smooth skin texture Vascularization  increase bleeding

Functions of Progesterone Uterus Promotes secretory changes in uterine endometrium Decreases uterus contraction 2. Fallopian tubes Promotes secretory changes in mucosal lining 3. Breasts Promotes development of lobules, alveoli of breasts: alveolar cells proliferate, enlarge, and become secretory

Estrogen Secretion Throughout the Female Sexual Life

Abnormalities in Ovarian Secretion 1. Hypogonadism - less than normal secretion by ovaries. (1) Female eunuchism: ovaries are absent from birth or never functional Secondary sexual characteristics do not develop Excessive bone growth – failure of growth plate closure (2) Ovary removal: from fully developed woman leads to regression of sexual organs as seen after menopause (3) Hypothyroidism: decreased estrogen secretion; irregular or failure of menstruation 2. Hypersecretion by ovaries (1) Cause: feminizing tumor (granulosa cell tumor) (2) Physical changes: hypertrophy of uterine endometrium and irregular bleeding

Female Fertility Fertile period of each sexual cycle: 4-5 days before and < 24 hours after ovulation 2. The rhythm method of contraception: Interval between ovulation to the next onset of menstruation is usually 14 days So if the duration of cycle is 40 days, ovulation occurs within the 26th day of the cycle Ovulation day = (duration of cycle) – 14 Hormonal suppression of fertility - “the pill”, a combination of synthetic estrogens & progestins to prevent LH surge Anovulation and female sterility – human chorionic gonadotropin (HCG) treatment stimulates ovulation

Эстрогенные препараты Лекарственные препараты эстрадиола: эстрадиола дипропионат - в/м 2. Синтетический аналог эстрадиола: этинилэстрадиол - внутрь 3. Нестероидный препарат с эстрогенной активностью гексэстрол (синэстрол) – Применение – рак предстательной железы

Эстрогенные препараты Применение: заместительная терапия при первичной недостаточности эстрогенных гормонов и связанных с ним нарушениях (недоразвитие половых органов, задержка менструация и т.д.) Бесплодие Нарушения менструального цикла (в сочетании с гестагенами) Фармакодинамика: Препятствуют развитию остеопороза (препятствуют резорбции костной ткани) Оказывают благоприятное влияние на липидный состав крови: ↑ уровень ЛПВП и ↓ЛПНП

Комбинированные препараты эстрогенов и гестагенов Климен, Климонорм, Трисеквенс Применение: Климактерические расстройства приливы, потливость, сердцебиение, парестезии, атрофический вагинит, остеопороз Назначение в этот период только эстрогенов может стимулировать развитие опухоли молочной железы

Menopause Definition: Between ages 40-50 years, the female sexual cycle become irregular, and ovulation fails to occur during some of the cycles. Over a few months or years, the cycles cease; this cessation is termed menopause. Cause: The “burning out” of the ovaries: all ova have been ovulated or degenerated Symptoms: Hot flushes, dyspnea, irritability, fatigue, anxiety, osteoporosis

Hormone Replacement Therapy: Recommended?

Побочные эффекты эстрогенных препаратов тошнота рвота анорексия нагрубание молочных желез отеки (задержка Na и воды) нарушения функции печени ↑ свертываемости крови (↑ уровней факторов свертывания крови II, IX, X и фибриногена, ↓ уровня антитромбина III); возможны тромбозы

Антиэстрогенные препараты блокируют рецепторы эстрогенных гормонов в гипоталамусе и гипофизе. При этом ослабляют тормозное влияние эстрогенов на продукцию ФСГ и ЛГ и секреция этих гормонов увеличивается Кломифен, Тамоксифен – индукторы овуляции для лечения бесплодия, связанного с нарушением овуляции (ановуляторный цикл)

Тамоксифен, торемифен (фарестон) назначают при раке молочной железы в постменопаузе, когда у женщин из тестостерона образуется эстрадиол, которой может быть причиной развития эстроген-зависимой опухоли молочной железы

Ингибиторы ароматазы Препятствуют образованию эстрогенов: способствуют образованию эстрона из андростендиола и эстрадиола из тестостерона назначают при раке молочной железы в постменопаузе Анастрозол, летрозол (Фемара)

Гестагенные препараты Истинный гестагенный гормон - прогестерон Прогестерон - в/м 1 р. в день Оксипрогестерона капронат - в/м 1 р. в неделю Аллилэстренол (туринал) - внутрь ↓ возбудимость миометрия во время беременности Применение: угрожающие и начинающиеся выкидыши

Гестагенные препараты: НПР акне задержка жидкости в организме увеличение массы тела бессонница депрессия гирсутизм нарушения менструального цикла

Контрацепция

История смеси, включающие мед, карбонат натрия и крокодилий навоз хлопковые тампоны, смоченные вытяжкой из перебродивших соцветий акации диски из расплавленного пчелиного воска, промасленная бумага, морские водоросли отвар из коры красного дерева и лимона.

История В Японии использовали “киотан”, изготовленный из тонкой кожи, или пропитанный маслом бамбуковый лист, который располагали в области наружного зева шейки матки, предупреждая проникновение сперматозоидов. Презерватив (кондом) – приспособление из овечьей кишки, надушенной изысканными ароматами, – был назван в честь Кондома - придворного врача английского короля Чарльза II, жившего в VII веке. Первый презерватив был создан итальянским анатомом Фаллопиусом за 100 лет до этого, и целью его изобретения было не столько предотвращение беременности, сколько защита от венерических заболеваний.

История 30-е годы XX века – установлена циклическая деятельность репродуктивной системы, определены механизмы фолликулогенеза и стероидогенеза в яичниках, процесса овуляции; 60-е годы - гормональные препараты для подавления овуляторных механизмов.

Выбор контрацептивного средства возраст партнерши фертильность партнера, фертильность партнерши напрямую зависит от возраста: частота наступления беременности на протяжении года регулярной половой жизни без применения средств контрацепции в возрасте 20-25 лет составляет 60-80 на 100 женщин, в возрасте 30-35 снижается до 25-50, после 40 лет – до 5-15. Эффективность того или иного метода контрацепции зависит прежде всего от соблюдения правил его применения.

Современные методы контрацепции Барьерные методы Спермицидные средства Внутриматочные средства (ВМС) Гормональные контрацептивы

Барьерные методы Немедикаментозные барьерные средства мужские и женские презервативы, влагалищные диафрагмы, цервикальные колпачки Медикаментозные барьерные средства контрацептивные губки, тампоны, вагинальные свечи, кремы, содержащие спермицидное средство

Спермицидные средства Бензалкония хлорид Ноноксинол-9 Контрацептин Т (хинозол, танин, борную кислота)

ВМС В 1909 г. немецкий гинеколог R. Richter предложил вводить в полость матки с целью контрацепции 2–3 шелковые нити, скрученные в кольцо. В 1930 г. E. Graofenberg видоизменил это кольцо, введя в него проволоку из серебра и меди. В 60-е годы, благодаря применению в медицинской практике инертной и гибкой пластмассы, были созданы полиэтиленовые внутриматочные средства типа петли Lippes (1965), введение которой через проводник не требовало расширения канала шейки матки. В 70-х годах созданы медикаментозные ВМС с медью. В 80-е – с прогестероном (Progestasert), с выделением 65 мкг гормона в сутки. В 90-е годы была создана внутриматочная система с выделением 20 мкг левоноргестрела в сутки (Мирена). Восстановление фертильности происходит обычно через 3-6 месяцев после удаления внутриматочного средства.

Гормональные контрацептивы Стероидные контрацептивы появились в 60-х годах, и в настоящее время ими пользуются более 100 млн. женщин во всем мире. комбинированные оральные контрацептивы (КОК) Гестагенные контрацептивы

1912 - L. Haberlandt описал применение экстракта из яичников беременных животных как средства для искусственного бесплодия, что он назвал “гормональной стерилизацией”. 1923 - Alien и Doisy показали, что яичник вырабатывает два разных вещества: первое ответственно за рост и сохранение функций половых органов, второе - за развитие секреторных изменений эндометрия и сохранение беременности. Почти одновременно были выделены и синтезированы три основных эстрогена человека - эстрадиол-17b, эстрон и эстриол. 1929 г. - выделены эстриол и эстрон из мочи беременных женщин, 1935 г. - выделен эстрадиол В 1934 г. Butenandt первым сумел выделить вещество, обладающее прогестиновой активностью, Slotta точно расшифровал формулу прогестерона. За методику полного синтеза прогестерона Butenandt и его группа в 1935г. были удостоены Нобелевской премии. В 1940 и 1941 г.г. в США было сделано два фундаментальных открытия в физиологии: Makeplace и сотр. установили, что инъекция прогестерона самкам кроликов ингибирует овуляцию, a Sturgis и Albright применили эстрогены для лечения дисменореи, показав, что эти стероиды также действуют путем ингибирования овуляции. В 1939 г. Inhoffen в Германии разработал формулу эстрогена, сохраняющего свойства при пероральном приеме - этинилэстрадиола (ЕЕ). В 1951r. Djerrassi и Rosenkranz получили 19-нортестостерон (норэтинодрон), который в 2 раза активнее природного прогестерона и практически не имеет андрогенной активности.

1960 г. - Комиссия пищевых и лекарственных средств США (FDA) разрешила выпуск и клиническое применение первого гормонального орального контрацептива (ОК) – “Эновид-10”. Одна таблетка содержала невероятно высокие по современным меркам дозы гормонов: 150 мкг местранола и 10 мг норэтинодрела ацетата.

1967 г. - Британский комитет по безопасности лекарственных средств зарегистрировал уже более 1000 случаев развития тромбоэмболии. 1970 г. - окончательно установлено, что риск развития тромбоэмболических осложнений у пациенток, применяющих ОК, в 2-3 раза выше, чем у женщин в популяции. Риск этих осложнений связан как с дозой (эстрогены обладают прокоагуляционным действием), так и с типом применяемого эстрогена: при использовании местранола этот риск в несколько раз выше, чем при применении этинилэстрадиола.

На сегодняшний день в подавляющем большинстве современных низкодозированных комбинированных ОК (КОК) содержится 30-35 мкг этинилэстрадиола. Многочисленные исследования показали, что риск приема ОК для здоровья женщин в 10 и более раз ниже, чем риск осложнений во время беременности, родов и абортов. Ежегодно вследствие этих осложнений умирают примерно 500 000 женщин.

Сontraception can help save women's lives Every year, an estimated: 20 million unsafe abortions 80,000 deaths from complications of unsafe abortions 585,000 maternal deaths from complications of pregnancy and birth Emergency contraception can help save women's lives

Согласно критериям ВОЗ (1996), метод контрацепции с применением гормональных препаратов рекомендован женщинам: 1. любого возраста и с любым количеством беременностей в анамнезе, желающим ограничить свою репродуктивную функцию; 2. страдающим от ряда заболеваний (железодефицитная анемия, фиброзно-кистозная мастопатия, эндометриоз, нарушения менструального цикла, акне и т.д.); 3. нуждающимся в постабортном методе контрацепции (после абортов в первом и втором триместрах и после септического аборта); 4. с осложненным репродуктивным анамнезом; 5. в послеродовом периоде, спустя 21 день после родов при отсутствии грудного вскармливания; 6. с преэклампсией и диабетом беременных в анамнезе;

Согласно критериям ВОЗ (1996), метод контрацепции с применением гормональных препаратов рекомендован женщинам: 7. после неосложненных хирургических вмешательств, не требующих иммобилизации; 8. имеющим регулярный менструальный цикл, а также пациенткам с менометроррагиями; 9. страдающим воспалительными заболеваниями органов малого таза или имеющим риск развития подобных заболеваний; 10. инфицированным ВИЧ или туберкулезом; 11. с эктопической беременностью в анамнезе; 12. при наличии подострого течения послеродовой инфекции или эрозии шейки матки.

Классификация гормональных контрацептивов: Комбинированные эстроген-гестагенные оральные контрацептивы (КОК) однофазные, двухфазные, трехфазные Мини-пили Посткоитальные препараты Пролонгированные препараты Внутриматочные контрацептивные средства Вагинальные кольца

Согласно классификации, предложенной Международной медицинской консультативной группой экспертов IMAP, гормональные контрацептивы подразделяются: По дозе эстрогена: - низкодозированные (содержание этинилэстрадиола (ЕЕ) < 35мкг), высокодозированные (содержание ЕЕ > 35мкг). По составу: а) комбинированные ОК: монофазные; секвенциальные (циклические); многофазные (двух- и трехфазные); б) чистые прогестагены (мини-пили, депо-препараты, капсулы, вагинальные кольца).

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) В настоящее время большинством исследований установлено, что при снижении дозы ЕЕ в ОК до 20-30 мкг частота осложнений резко снижается, и показатели здоровья практически не отличаются от средних показателей в популяции. К концу 90-х г.г. во всем мире более 70% женщин, применяющих комбинированные оральные контрацептивы (КОК), используют именно препараты с содержанием ЕЕ 20–35мкг (логест, диане-35, мерсилон, марвелон, новинет, регулон, фемоден, силест)

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) современные КОК разделяются преимущественно по прогестагенному компоненту: • 1 поколение: норэтинодрел, этинодиола ацетат; • 2 поколение: норэтистерон, норгестрел, левоноргестрел (микрогинон, ригевидон, триквилар, три-регол и т.д.); • 3 поколение: – гестоден (содержат фемоден, логест); – дезогестрел (содержат марвелон, мерсилон, новинет, регулон); – норгестимат (содержит силест).

Новые прогестины: диеногест - обладает хорошими контрацептивными свойствами и минимальными побочными эффектами; дроспиренон - по фармакодинамическим свойствам наиболее близок к натуральному прогестерону. ципротерона ацетат – уникальный высокоэффективный прогестаген с антиандрогенным эффектом, широко применяющийся при гиперандрогениях (входит в состав Диане–35).

КОК Комбинированные препараты принимают в течение 21 дня с недельным перерывом между циклами.

Монофазные контрацептивы содержат постоянную дозу эстрогенного и гестагенного компонента в каждой таблетке и различаются по дозе и типу эстрогенов и прогестагенов Ригевидон Овидон Нон-Овлон Марвелон Мерсилон Новинет Регулон Микрогинон III поколение Минизистон Фемоден Силест препараты последнего поколения содержат минимальные дозы ЕЕ (20–30 мкг) и прогестагенов (75–150 мкг). Однофазные препараты рекомендуются здоровым женщинам, а также пациенткам с нарушениями менструального цикла, фиброзно-кистозной мастопатией, предменструальным синдромом, гиперпластическими процессами эндометрия.

Диане–35 назначают при выраженных гиперандрогиниях препарат с ципротерона ацетатом (Диане–35). Многочисленные клинические исследования показали, что через несколько месяцев приема Диане-35 у большинства женщин, страдающих акне, наблюдаются хорошие и очень хорошие результаты, проявляющиеся в исчезновении угрей и себореи, у 87% женщин при этом имеет место улучшение качества жизни повышение уверенности в себе и привлекательности, облегчение контактов с людьми и социальной адаптации. Эти положительные эффекты связаны с оптимальным сочетанием этинилэстрадиола с ципротерона ацетатом. Наличие у ципротерона ацетата выраженного гестагенного действия и присутствие в составе препарата эстрогенного компонента - этинилэстрадиола - обеспечивают надежное предохранение от нежелательной беременности вследствие подавления овуляции, увеличения вязкости слизи шейки матки и предотвращения подготовки эндометрия к приему оплодотворенной яйцеклетки.

Диане–35 Повышенное образование андрогенов или усиление их активности являются главными причинами возникновения акне у 20-30% молодых женщин. Лечебное действие ципротерона ацетата проявляется в заживлении угревой сыпи, предупреждении образования новых угрей, уменьшении чрезмерного салоотделения на волосистой части головы, коже лица. В отличие от антибиотиков, при длительном использовании Диане-35 не изменяется резистентность бактерий, вызывающих акне.

Диане–35 в случаях акне и себореи средней тяжести лечебный эффект Диане-35 становится очевидным после 3-4 циклов лечения. Полный терапевтический успех в целом наблюдается через 6-9 циклов. В тяжелых случаях, при гирсутизме и синдроме поликистозных яичников показано лечение в течение 9-12 месяцев и более. Для снижения числа рецидивов до минимума, целесообразно рекомендовать продолжение терапии Диане-35 в течение нескольких циклов после полной регрессии симптоматики.

Регулон и Новинет Дезогестрел, входящий в состав Регулона и Новинета, обладает наиболее высоким индексом селективности среди гестагенов, что обеспечивает наименьшее влияние на системный метаболизм, минимум побочных эффектов. Препараты Регулон и Новинет подходят практически всем здоровым женщинам, желающим предохраняться от нежелательной беременности настолько длительно, насколько это необходимо. Благодаря слабой связи дезогестрела с глобулином, связывающим половые стероиды, при его приеме обеспечивается снижение уровня тестостерона в крови, что оказывает опосредованный антиандрогенный эффект. При применении Регулона и Новинета наблюдается хороший косметический эффект на акне уже к 2–4 циклам применения. Препараты, содержащие дезогестрел (марвелон, мерсилон, новинет, регулон), рекомендованы также в качестве профилактики фибрознокистозной мастопатии и терапии ее диффузной формы.

Влагалищные контрацептивные кольца влагалищные контрацептивные кольца (КК), в стержень которых добавлены различные эстроген-гестагенные комбинации. Эти препараты применят в течение 21 дня с недельным интервалом. По данным Wiesberg, побочным эффектом среди женщин, применявших КК, содержащие этинилэстрадиол и норэтинадрона ацетат, при первом введении кольца в 27% случаев была тошнота, в 10% - рвота. Некоторого уменьшения тошноты удалось добиться предварительным помещением колец накануне использования в воду. Исследователями было сделано предположение, что побочное действие в первые дни после введения средства связано с накоплением ЭЭ на поверхности кольца при длительном хранении. Частота побочных эффектов снижалась по мере увеличения времени применения КК более 2-3 месяцев. Уже имеются сообщения об испытании КК, содержащих 3-кето-дезогестрел и спермицида ноноксинола-9, а также о скором поступлении на фармацевтический рынок новых КК, по эффективности и безопасности сравнимых с ОК.

Трехфазные КОК Тризистон, Триквилар, Трирегол, ТриНовум, Логинон, Тринордиол Содержат три разных концентрации стероидов, своим составом имитируя секрецию эстрогенов и прогестагенов в нормальном менструальном цикле. Рекомендованы молодым нерожавшим женщинам, при посткастрационном синдроме, при лечении альгодисменореи. Не рекомендуются пациенткам с эндометриозом, фиброзно-кистозной мастопатией, гиперпластическими процессами эндометрия.

Механизм контрацептивного действия КОК Основное действие КОК заключается в блокаде овуляции, торможении синтеза ФСГ и ЛГ гипофизом (предотвращение созревания фолликула) и исключение овуляторного пика ЛГ. Непосредственный результат воздействия КОК на цервикальную слизь обусловлен воздействием прогестагенового компонента КОК на ее вязкость, что обеспечивает непроходимость для сперматозоидов. Воздействие на эндометрий снижает восприимчивость эндометрия к имплантации бластоцисты.

Фармакокинетика КОК всасываются в верхней части тонкого кишечника и через портальную систему попадают в печень. В печени образуются метаболиты гормонов, преимущественно сульфаты и глюкурониды (эффект первичного прохождения). Несвязанные стероиды попадают в общий кровоток и являются биологически активными. Конъюгированные стероиды вновь попадают в кишечник вместе с желчью. До 40% этинилэстрадиола, проходящего через печень, возвращается в кишечник. Кишечные бактерии отделяют сульфатные и глюкуроновые группы от этинилэстрадиола и происходит повторное всасывание активного гормона. Коньюгированные прогестагены, повторно входя в кишечник, остаются биологически неактивными. Прохождение через печень влияет на активность норэтистерона и совсем не влияет на левоноргестрел.

Факторы, влияющие на активность КОК Медикаменты, которые подавляют бактериальную флору кишечника (антибиотики широкого спектра действия), могут снизить количество активного этинилэстрадиола и, следовательно, вызвать снижение эффективности КОК. При заболеваниях кишечника связывание ЭЭ в стенке кишечника снижается и увеличивается биологическая активность КОК. Диарея или рвота сокращают биологическую активность гормонов за счет механического удаления.

Чистые прогестагены Мини-пили Норэтистерон Микронор, Милигинон Левоноргестрел Микролют Норгестрел Овретт Этинодиола ацетат Фемулен, Континуин, Линестренол Экслютон обязательное соблюдение режима приема таблеток в одно и то же время каждый день без перерыва максимум эффекта достигается через 3-4 часа после приема, он длится в течение 16-19 часов и почти исчезает через 24 часа

Мини-пили По сравнению с КОК мини-пили обладают более низкой эффективностью (индекс Перля составляет 0,3-0,5), однако они являются препаратами выбора в период лактации, при противопоказаниях к приему эстрогенов и В возрасте старше 40 лет. Мини-пили сочетают высокую эффективность с отсутствием побочных эффектов и вызывают минимальные изменения в метаболических процессах.

Мини-пили преимущественно показаны: женщинам старше 35 лет с факторами риска (курение); женщинам, страдающим диабетом и ожирением; женщинам с гипертензией (как на фоне приема КОК, так и без него); женщинам, страдающим мигренью (как на фоне приема КОК, так и без него); женщинам в периоде лактации.

Противопоказания к применению контрацептивов, содержащих только гестагены: любое серьезное состояние, которое может быть усугублено приемом стероидных гормонов (сосудистые заболевания, например, церебро-васкулярные нарушения); любые серьезные побочные эффекты оральных контрацептивов, если точно не известно, что они связаны с эстрогенами (т.е. аденома печени); аномальные маточные кровотечения, поскольку при приеме препаратов возрастает вероятность нарушений менструального цикла (дисменореи); внематочная беременность в анамнезе или высокий риск развития внематочной беременности функциональные кисты в яичниках

Депо-прогестагены инъекционные прогестагены длительного действия – медроксипрогестерона ацетат (ДМПА) норэтистерона энантат (НЭТ-ЭН). Механизм действия предотвращение овуляции, подавляющее действие на цервикальную слизь и на эндометрий.

Применение депо-прогестагенов Онкологические заболевания оказывают противоопухолевое действие при гормоночувствительных злокачественных новообразованиях, что связывают с действием на рецепторы стероидных гормонов и на гипофизарно-гонадную ось. Медроксипрогестерона ацетат - прогестаген, производное 17a-оксипрогестерона, не имеет андрогенной и эстрогенной активности, при длительном использовании вызывает регрессию и атрофию железистого эпителия.

Норэтистерона энантат НЭТ-ЭН представляет собой сложный эфир с длинной цепью норэтистерона в масляном растворе вводится внутримышечно; эфир проникает в ткани и медленно всасывается в кровяное русло, подвергаясь гидролизу в печени с выделением норэтистерона. Раствор перед введением нагревают до комнатной температуры. Одна инъекция НЭТ-ЭН обеспечивает контрацепцию на протяжении 8 недель Индекс Перля составляет 1,5. Восстановление овуляции происходит через 2,5 месяца. реже (в сравнении с ДМПА) вызывает кровотечение и аменорею и такие побочные эффекты, как увеличение массы тела, метеоризм, головокружение, нервозность, раздражительность. Норэтистерон - производное 19-норстероидов - обладает слабой андрогенной и эстрогенной активностью.

Ежемесячные инъекционные контрацептивы Перлутал, Мезигин, Циклофен Препарат длительного применения, содержащий только гестаген: норэтиндрон в микросферах, вводимый в/м в дозе 65 или 100 мг раз в 3 месяца).

Экстренная контрацепция

Section 1 - Emergency Contraceptive Pills What is Emergency Contraception?

When is Emergency Contraception Used? In cases of unprotected intercourse: no contraceptive used, including coercive sex and rape method does not function properly, such as broken condom method used incorrectly, such as missed pills

Reasons Emergency Contraception Is Used? : Hatcher, Contraceptive Technology, 1998;286.

Characteristics of Emergency Contraceptive Pills Should be started as soon as possible, but within 72 hours of unprotected intercourse Can be used at any time during menstrual cycle Not a regular method Do not prevent STDs Should be started as soon as possible, but within 72 hours of unprotected intercourse Can be used at any time during menstrual cycle Not a regular method Do not prevent STDs

Types of Emergency Contraceptive Pills Combined Oral Contraceptive Pills: containing ethinyl estradiol and levonorgestrel Progestin-only Oral Contraceptive Pills: containing levonorgestrel Use only pill brands containing these hormones

Combined Pills: Dosage Each dose contains at least 0.1 mg of ethinyl estradiol and 0.5 mg of levonorgestrel

Progestin-Only Pills: Dosage Each dose contains at least 0.75 mg of levonorgestrel

Combined Pills: Estimated Effectiveness Prevents 6 out of 8, or 75% of expected pregnanciesPrevents 6 out of 8, or 75% of expected pregnancies Source: Trussell et al. Contraception, 1998;27:363-69.

WHO Study: Comparison of Effectiveness Study shows progestin-only pills are more effective than combined pills Source: WHO Task Force, Lancet, 1998;352:428-33Source: WHO Task Force, Lancet, 1998;352:428-33

Progestin-Only Pills: Effectiveness Prevents 7 out of 8, or 85% of expected pregnancies WHO Task Force, Lancet, 1998;352:428-33. WHO Task Force, Lancet, 1998;352:428-33.

Timing: Most Effective When Taken Early WHO Task Force, Lancet, 1998;352:428-33.

Emergency Contraceptive Pills: Possible Mechanisms of Action Depending on when used during cycle, may: inhibit or delay ovulation have effects after ovulation Depending on when used during cycle, may: inhibit or delay ovulation have effects after ovulation

Medical Eligibility Requirements Safe to use, even by women who cannot use pills as a regular method Can generally be used by women with: acute focal migraine history of severe cardiovascular or vascular complications severe liver disease Source: WHO Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use, 1996

Possible Side Effects Generally do not last more than 24 hours after second dose

Progestin-Only Pills: Fewer Side Effects Source: WHO Task Force, Lancet, 1998;352:428-33.

Managing Nausea and Vomiting Antiemetics may help some women Take 1 hour before first dose of emergency contraceptive pills Not effective once nausea has begun

Repeat Dose After Vomiting? If vomiting occurs within 2 hours, some providers recommend repeating dose No data exist to guide management Source: Recommendations for Updating Selected Practices in Contraceptive Use; Vol. II, 1997.

Counseling: Not Regular Method less effective (compared to other contraceptive methods) higher rate of side effects (such as vomiting and nausea)