ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ТЕРАПИИ БРОНХООБСТРУКЦИИ Н Б Лазарева Доцент

ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ТЕРАПИИ БРОНХООБСТРУКЦИИ Н. Б. Лазарева Доцент кафедры клинической фармакологии ММА им. И. М. Сеченова

1950 г йодистый калий нитроглицерин бромистый калий атропин платифиллин морфий хлоралгидрат щелочные инг. хлороформа инг. скипидара инг. пиридина папиросы из дурмана горчичники окуривание селитрой несовместимая кровь органы животных адреналин маслянный р-р теофиллин новокаиновая блокада барбитураты кислород + озон инг. пенициллина папаверин аспирин пирамидон кофеин соли кальция взвесь серы ВМ аутогемотерапия рыбий жир ВМ рентгенотерапия 2

2008 г и. ГКС: БДП (бекотид) будесонид (пульмикорт) флютиказон (фликсотид) SABA: сальбутамол (вентолин) фенотерол (беротек) Антилейкотриеновые ЛС: монтелукаст (сингуляр) зафирлукаст (аколат) LABA: сальметерол (серевент) формотерол (форадил, оксис) Кромоны: кромогликат натрия (интал) недокромил натрия (тайлед) Ингибиторы ФДЭ: теофиллин / аминофиллин М-холинолитики: ипратропиум бромид, тиотропиум 3

2008 г и. ГКС: БДП (бекотид) будесонид (пульмикорт) флютиказон (фликсотид SABA: сальбутамол (вентолин) фенотерол (беротек) Антилейкотриеновые ЛС: монтелукаст (сингуляр) зафирлукаст (аколат) LABA: сальметерол (серевент) формотерол (форадил, оксис) Кромоны: кромогликат натрия (интал) недокромил натрия (тайлед) Ингибиторы ФДЭ: теофиллин / аминофиллин М-холинолитики: ипратропиум бромид 4

СПИРОМЕТРИЯ ПОТОК-ОБЪЕМ l l l Объем форсированного выдоха за первую секунду – ОФВ 1 Пиковая скорость выдоха – ПСВ Индекс Тифно – ОФВ 1 / ЖЕЛ (%) Проба с β 2 -агонистами – т. н. «обратимость» положительная приросте ОФВ 1 на 12 -15% через 15 мин. Бронхопровакационный тест (PC 20 или PD 20) 5

ПИКФЛОУМЕТРИЯ 6

Up. To. Date CD 2002 МОНИТОРИНГ ПСВ 7

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА 8

БРОНХОСПАЗМ … через 10 минут 9

β 2 -АГОНИСТЫ 10

Увеличение ПСВ через 12 часов после ингаляции формотерола Утр. ПСВ, увеличение vs исходн. (L/min) *** 50 * p<0. 05 vs исход ** p<0. 01 vs исход *** p<0. 001 vs исход NS - не значимый ** 40 30 * 20 10 0 NS Placebo FORM 6 µg bid FORM 12 µg bid FORM 24 µg bid 11 Kemp JP, et al (1997)

НЕДОСТАТКИ БРОНХОЛИТИКОВ Слабая противовоспалительная активность l ↑ ц. АМФ в кардиомиоцитах l Затухание эффекта при частом приеме l 12

ПРИРОСТ ПСВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КУМУЛЯТИВНОЙ ДОЗЫ САЛЬБУТАМОЛА ОФВ 1, % к исходн. В. Архипов, 1998 Число ингаляций за 6 часов 13

Nishikawa D. M. , 1996 ИЗМЕНЕНИЕ ЧИСЛА АКТИВНЫХ β 2 -АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ 14

ДЕСЕНСИТИЗАЦИЯ l l Продолжительность – несколько часов Процесс - обратим Barnes P. J. 1999 15

Down-регуляция l l Значительная утрата β 2 -рецепторов Для восстановления числа β 2 -рецепторов требуется несколько суток Barnes P. J. 1999 16

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ β 2 -АГОНИСТОВ тремор мышц l тахикардия l ↓ К+ в крови l беспокойство l гипоксемия при ↑ (вентиляция/перфузия) l 17

18

ДОЛЯ АЭРОЗОЛЬНЫХ ЧАСТИЦ ОПТИМАЛЬНОГО ДИАМЕТРА Holly J. Carveth, http: //www. medscape. com/viewarticle/40873819

СТЕПЕНЬ ДЕПОЗИЦИИ В ЛЕГКИХ выдох / полость рта Chet Leach легкие QVAR 1, 1 мкм 20 CFC-BDP 3, 5 мкм

САЛЬБУТАМОЛ: СИСТЕМНАЯ КОНЦЕНТРАЦИЯ После ингаляции l в легкие поступает >10 -15% от дозы. l в кровь: n 28% в неизмененном виде; n 44% - в виде неактивных метаболитов. Hirst PH, Pitcairn GR, Weers GJ et al. In Vivo Lung Deposition of Hollow Porous Particles from a Pressurized Metered Dose Inhaler. Pharmaceutical Research, Vol. 19, No. 3 (March 2002), p. 258 -64. 21

САЛЬБУТАМОЛ: ИНГАЛЯЦИИ ИЛИ ИНЪЕКЦИИ Ингаляция 150 мкг/кг l С peak = 59 н/моль/л l ↑ ЧСС на 6 мин-1 l ↑ ПСВ = 85 л/мин Инъекция 5 мкг/кг l С peak = 30 н/моль/л l ↑ ЧСС на 17 мин-1 l ↓ К+ на 0, 3 ммоль/л l ↑ ПСВ = 31 л/мин Janson C. Plasma levels and effects of salbutamol after inhaled or i. v. administration in stable asthma. Eur Respir J. 1991 May; 4(5): 544 -50. 22

НАСКОЛЬКО ОПАСНЫ β 2 -АГОНИСТЫ? l l l бесконтрольная продажа изопреналина Великобритании, Новой Зеландии и Австралии в 1966 -69 гг привела к увеличению смертности в 3 раза. бесконтрольное применение фенотерола в Новой Зеландии в 1982 г – увеличение смертности. В большинства случаев больные умирали дома, на рабочем месте, по дороге в стационар. Major reduction in asthma morbidity and continued reduction in asthma mortality in New Zealand: what lessons have been learned? Thorax 1995; 50: 303 -11 23

НАРУШЕНИЯ РИТМА? l l l При адекватной оксигенации назначение фенотерола (3200 мкг = 32 дозы) или сальбутамола (1600 мкг = 16 доз) не вызывает клинически значимых нарушений ритма. Удлинение QTc на 15 -25% от исходного отмечалось только у 5% больных. Удлинение QTc >25% от исходного – не отмечалось вообще. 24

ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ? l l l 1 444 больных с инфарктом миокарда, увеличение риска инфаркта у больных которым назначались β 2 -агонисты в предшествующие инфаркту 3 мес. - OR: 1. 67 [95% CI, 1. 07 -2. 60]. особенно: у больных, ранее страдавших ИБС - OR: 3. 22 [95% CI, 1. 63 -6. 35] и n у больных, которым β 2 -агонисты были назначены впервые - OR: 7. 32 [95% CI, 2. 34 -22. 8]. n Au DH, Lemaitre RN, Curtis JR, Smith NL, Psaty BM. The risk of myocardial infarction associated with inhaled b-adrenoceptor agonists. AM J RESPIR CRIT CARE MED 2000; 161: 827– 830. 25

ИПРАТРОПИУМ БРОМИД l l l l эффект развивается медленно (30 мин) максимальное действие через 1, 5 -2 часа длительность эффекта большинство больных – 4 -5 часов 25 -38% больных 5 -7 часов 15% больных 7 -8 часов отсутствие толерантности даже через 5 лет ежедневного использования эффективность << сальбутамол 26

ТИАТРОПИУМ БРОМИД эффект развивается медленно (30 мин) l Т 1/2=12 часов l Продолжительность эффекта до 24 часов l 27

ТЕОФИЛЛИН теофиллин O H I N аминофиллин O H I N H 3 C - N CH 2 – NH 2 + I CH 2 – NH 2 • H 2 O O N I CH 3 N этилендиамин (20%) 28

МЕТАБОЛИЗМ: CYP 1 A 2, CYP 2 E 1, CYP 3 A 4 ЛС интерферон фенобарбитал пропранолол рифампицин верапамил алкоголь циметидин ципрофлоксацин эритромицин тиабендазол Концентрация теофиллина ↑ 100% ↓ 25% ↑ 100% ↓ 20 -40% ↑ 20% ↑ 33% ↑ 70% ↑ 40% ↑ 35% ↑ 190% 29 Up. To. Date CD 2002

ТЕОФИЛЛИН ВВ l начальная доза 5, 6 мг/кг n поддерживающая доза: n дети 1 -9 лет – 0, 8 мг/кг/час n >9 лет – 0, 8 мг/кг/час n взрослые - 0, 5 мг/кг/час n пожилые – 0, 3 мг/кг/час n ХСН, цирроз, легочное сердце – 0, 2 мг/кг/час BNF, 2003 30

ТЕОФИЛЛИН ВНУТРЬ 1 -е три дня по 300 мг/сут. l затем три дня по 450 мг/сут. l затем три дня по 600 мг/сут. l Craig Brater, 2000 31

БРОНХОЛИТИКИ МАЛОЭФФЕКТИВНЫ ОТЕК l СЛИЗИСТЫЕ ПРОБКИ l ХРОНИЧЕСКОЕ ВОСПАЛЕНИЕ l 32

УТРАТА ЭПИТЕЛИЯ P Jeffery, in: Asthma, Academic Press 33 1998

ГИПЕРТРОФИЯ МИОЦИТОВ P Jeffery, in: Asthma, Academic Press 1998 34

УТОЛЩЕНИЕ БАЗАЛЬНОЙ МЕМБРАНЫ P Jeffery, in: Asthma, Academic Press 1998 35

СЛИЗИСТЫЕ ПРОБКИ И СДАВЛЕНИЕ БРОНХОВ ИЗВНЕ GOLD, 2001 36

РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ l У части больных происходит столь же быстро как у курильщиков. Peat JK et al. Eur J Respir Dis, 1987 l КТ выявляет у больных БА развитие не только эмфиземы, но и бронхоэктазов (чаще у больных с неатопической БА). Paganin F et al. Am J Respir Crit Care Med, 1996 l Прием и. ГКС предотвращает ремоделирование. Haahtela T et al. N Engl J Med, 1994 Selroos O et al. Chest, 1995 37

ДО НАЧАЛА ЛЕЧЕНИЯ НА ФОНЕ ПРИЕМА и. ГКС P Jeffery, in: Asthma, Academic Press 1998 38

ЭФФЕКТЫ и. ГКС l l l ↓ синтеза цитокинов (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α , GMCSF) в Т-лимфоцитах, М/Ф и клетках эпителия бронхов ↓ числа тучных клеток и эозинофилов (апоптоз) за счет ингибирования IL-5 ↓ проницаемости эндотелия сосудов ↓ секреции слизи ↑ числа β 2 -адренорецепторов Уменьшение количества Т-клеток Вarnes P. J. 1999 39

КАК БЫСТРО РЕАЛИЗУЕТСЯ ДЕЙСТВИЕ и. ГКС? Не ранее 24 часов после их назначения. l Назначение ГКС ВВ не приводит к более быстрому развитию эффекта. l У больных БА и. ГКС начинают действовать уже через 16 часов, однако их действие слабее, чем при назначении ВВ или внутрь. l Radrigo G, 1999 40

КАК БЫСТРО РЕАЛИЗУЕТСЯ ДЕЙСТВИЕ и. ГКС? 41

НЛР и. ГКС l l l l l ↑ риск респираторных инфекций кандидоз полости рта осиплость голоса замедление роста детей остеопороз катаракта (при приеме внутрь) с-м Кушинга (включая НТГ и АГ) стероидная капиляропатия и миопатия язвы (при приеме внутрь) 42

Gillissen A, Lecheler J. Corticophobia in asthma. [Article in German] Med Klin (Munich). 2003 Aug 15; 98(8): 417 -22. -Я боюсь принимать «гормоны» ! (42% больных и 58% GP в Германии) 43

-Ингаляции это безопасно! l l доза меньше! В 1 -й таблетке преднизолона 5 мг, а я назначил Вам ВСЕГО 200 мкг беклометазона (… правда он в 600 раз активнее). препарат метаболизируется в печени на 80%! То есть в полости рта остается около 30% препарата, но когда Вы его проглотите он будет разрушен в печени (… зато 60% препарата, поступившие в легкие всасываются почти на 100%). 44

- Ингаляции это безопасно! l l l полоскания рта после ингаляции снижают риск нежелательных эффектов (… только кандидоза полости рта). мы снижаем дозы ГКС почти в 2 раза, назначая одновременно β 2 -агонисты длительного действия (… а у них свои нежелательные эффекты). все же ингаляции лучше, чем прием внутрь! (…и это правда, так как при назначении внутрь легких достигает всего 3% препарата) 45

ГРУППЫ РИСКА дети и пожилые l период менопаузы l переломы костей в анамнезе l ИВЛ, седативные, миорелаксанты, постельный режим l язвенная болезнь l 46

АСТМА: АЛГОРИТМЫ ЛЕЧЕНИЯ

КАК ЛЕЧИТЬ БОЛЬНОГО? GINA 2006 – зависит от тяжести заболевания и уровня контроля за симптомами. l BTS 2003 – зависит от уровня контроля за симптомами и от тяжести заболевания. l Гибкое дозирование – пусть больной выбирает сам! l 48

Глобальная инициатива по диагностике и лечению БА - GINA l l астма = воспаление нижних дыхательных путей цель лечения = контроль стратегия = ступенчатый подход основа терапии = ингаляционные ГКС NHLBI/WHO Workshop Report: Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 49 NIH Publication No. 02 -3659. February 2002; p. 1 -177

50

51

52

53

54

55

ДОЗЫ и. ГКС NHLBI/WHO Workshop Report: Global Strategy for Asthma Management and Prevention. NIH Publication No. 02 -3659. February 2002; p. 1 -177 56

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ l l l SABA – по потребности. + LABA начиная с легкой персистирующей БА. вместо LABA могут назначаться: пролонгированные теофиллины, n пероральные β 2 -агонисты, n ингибиторы лейкотриенов. n l ГКС внутрь + и. ГКС при очень тяжелом течении БА GINA, 2002 57

Цой А. Н. , Архипов В. В. , 2004 и. ГКС у больных с тяжелой БА (г. Москва, 2003 г) 58

Cнижение объема лечения дозу и. ГКС можно снижать на 25 -50% от исходного каждые 3 мес. (С). l если больной получает комбинированную терапию в первую очередь следует уменьшать дозы и. ГКС, а после их снижения до 500 мкг/сут – последовательно отменять дополнительные ЛС (например LABA) (D) l GINA, 200259

Какой уровень контроля является оптимальным? l l Теория: отсутствие всех признаков воспаления дыхательных путей. Больной: минимальная выраженность симптомов, нет НЛР. Страховая компания: минимальная обращаемость за медицинской помощью. Фарм. компания: максимально высокий уровень контроля (= максимальный объем лечения). 60

Реальные результаты лечения 5 312 больных www. asthmaineurope. com 115 902 семей www. asthmainamerica. com 61

Доля больных у которых нет ночных симптомов 70 60 50 % 40 30 20 10 0 France Italy Germany Spain NL UK Sweden USA 62

Доля больных, не пропускавших работу/учебу из-за БА 70 60 50 % 40 30 20 10 0 France Italy Germany Spain NL UK Sweden USA 63

Доля больных с примерно нормальным уровнем физической активности 70 60 50 % 40 30 20 10 0 France Italy Germany Spain NL UK Sweden USA 64

Доля больных с нормальными (примерно нормальными) показателями спирометрии 70 60 50 % 40 30 20 10 0 France Italy Germany Spain NL UK Sweden USA 65

British Guideline on the Management of Asthma l l Добавление LABA – более эффективно, чем увеличение дозы и. ГКС. Доза и. ГКС должна быть минимальной. Thorax 2003; 58 (Suppl I): i 1 -i 92 66

Показатели контроля за течением БА l l l Минимальное число ночных и дневных симптомов. Минимальная потребность в средствах скорой помощи (SABA etc. ). Отсутствие обострений. Нет ограничений физической активности. Нормальные показатели спирометрии (ОФВ 1 и/или ПСВ >80% от должного или лучшего показателя) BTS, 2003 67

Эффекты LABA и ГКС Эффекты β-агонисты ГКС Расслабление мышц бронхов +++ - Стабилизация тучных клеток ++ - ↓ Лейкотриенов ++ - ↓ Проницаемости капиляров ++ + - ++ ↓ Эозинофильного воспаления ↓ Гипререактивности бронхов 68

ШАГ 1: ЛЕГКАЯ ИНТЕРМИТТИРУЮЩАЯ АСТМА l SABA по потребности BTS, 2003 69

ШАГ 2: РЕГУЛЯРНОЕ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ SABA по потребности. l Назначение и. ГКС 200 -800 мкг/сут. l Для большинства больных достаточно 400 мкг/сут. При хорошем контроле и. ГКС можно назначать 1 раз в день. l BTS, 2003 70

ШАГ 3: ДОПОЛНИТЕЛЬНОЕ ЛЕЧЕНИЕ Назначение LABA l Оценка ответа: l BTS, 2003 n хороший ответ - продолжить LABA n стало лучше, но контроль не достигнут продолжить LABA и увеличить дозу и. ГКС до 800 мкг/сут. n нет ответа - отменить LABA и увеличить и. ГКС до 800 мкг/сут. Если контроль все еще неадекватный дополнительно назначаются антагонисты лейкотриенов или теофиллин SR. 71

ШАГ 4: ПОСТОЯННО НЕДОСТАТОЧНЫЙ КОНТРОЛЬ увеличить дозу и. ГКС до 2000 мкг/сут. l назначаются дополнительные средства: антагонисты лейкотриенов, теофиллин SR, β-агонисты внутрь. l BTS, 2003 72

ШАГ 5: ПОСТОЯННЫЙ ИЛИ ЧАСТЫЙ ПРИЕМ ГКС ВНУТРЬ l прием минимального количества таблитированных ГКС. При этом больной продолжает получать: n и. ГКС 2000 мкг/сут. и n дополнительные средства: антагонисты лейкотриенов, теофиллин SR, β-агонисты внутрь. BTS, 2003 73

ГИБКОЕ ДОЗИРОВАНИЕ Потребность в ингаляциях β-агонистов – важный показатель эффективности лечения. l ↑ потребности – быстрое ↑ дозы и. ГКС и LABA. l ↓ потребности – быстрое ↓ дозы и. ГКС и LABA. l 1 препарат. l 74

75

76

ОБОСТРЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

ОБОСТРЕНИЕ БА l l Кислород цель терапии – уровень Sa. O 2 > 90% ГКС внутрь Сальбутамол +/- сульфат магнезии - ингаляции Тяжелое (угрожающее жизни) обострение: адреналин ВВ n сальбутамол + ипратропиум n ИВЛ n сульфат магнезии ВВ n GINA, 2002 78

СПЕЙСЕР или НЕБУЛАЙЗЕР? Нет различий в эффективности лечения обострений БА (А). Cochrane Review (июнь 2001): 16 РКИ (686 детей и 375 взрослых). 79

САЛЬБУТАМОЛ l l l Оптимальная доза – неизвестна! В РКИ режим дозирования от 4 -х до 10 -ти ингаляций в час. Рекомендации GINA: 1 доза – каждые 20 минут: по 200 мкг через АДИ + спейсер или n по 2, 5 мг через небулайзер. n l Сальбутамол на изотоническом растворе сульфата магнезии (уровень А); 80

ИПРАТРОПИУМ БРОМИД l l одновременное назначение с сальбутамолом увеличивает бронходилятацию (А) многократное назначение снижает риск госпитализации (В): В среднем NNT = 12 95% CI [8, 32] n У больных с тяжелой астмой NNT = 7 95% CI [5, 20] n – для сравнения: n ГКС (в первый час) NNT = 8 Cochrane Review (май 2001) – 8 РКИ 81

ГКС l l эффективность ВНУТЬ = ВВ (А). дозы системных ГКС от 60 (40) до 80 мг (в пересчете на метилпреднизолон) или от 300 до 400 мг гидрокортизона в день являются адекватными для госпитализированных пациентов (В). продолжительность лечения 10 -14 дней у взрослых и 3 -5 дней у детей (D). не было получено доказательств преимуществ постепенного снижения доз пероральных ГКС (B). GINA, 2002 82

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ ХОБЛ

АСТМА и ХОБЛ 84

ХОБЛ l l любое лечение – симптоматическое! легкое течение: n n n l бронхолитики любых групп и. ГКС у чувствительных к ним лиц комбинированные препараты (1 РКИ) ГКС внутрь и антибиотики при обострении вакцинация от гриппа и респираторных инфекций более тяжелое течение: тоже + кислород. GOLD, 2000 85

БРОНХОЛИТИКИ У БОЛЬНЫХ ХОБЛ l l Прием бронхолитиков не предотвращает прогрессирование заболевания и не влияет на прогноз (В). Для лечения ХОБЛ могут использоваться бронхолитики всех фармакологических групп (А): n n n l Максимальные дозы SABA. Ипратропиум бромид и тиотропиум бромид. Пролонгированные теофиллины. При ХОБЛ бронхорасширяющие ЛС могут назначаться как по потребности, так и регулярно (А). GOLD, 2000 86