ПРАДАКСА Внедрение метода антикоагулянтной терапии

ПРАДАКСА Внедрение метода антикоагулянтной терапии без инъекций и необходимости в мониторинге Дабигатрана этексилат Новое в антикоагулянтной терапии

Защита от венозных тромбоэмболий(ВТ Реальная необходимость в защите от ВТЭ после обширных ортопедических операций Э)

ВТЭ как причина смерти в европейском сообществе ВТЭ (смертей/год) 543, 454 Другие заболевания (смертей/год) • СПИД 5, 860 • Рак молочной железы 86, 831 • Рак предстательной железы 63, 636 • ДТП 53, 599 ВТЭ = венозные тромбоэмболические осложнения

Тромбоэмболия легочной артерии(ТЭЛА) – угрожающее жизни осложнение тромбоза глубоких вен(ТГВ) ТЭЛА = тромбоэмболия легочной артерии ТГВ = тромбоз глубоких вен

Тяжелые осложнения ТГВ: постромботический синдром, язва на ноге

Примерный риск ТГВ у пациентов, находящихся в стационаре Группа пациентов ТГВ (%) Терапия 10– 20 Общая хирургия 15– 40 Инсульт 20– 50 ПЗТС, ПЗКС 40– 60 Тяжелая травма 40– 80 Повреждение спинного мозга 60– 80 Пациенты отделений интенсивной терапии 10– 80 ПЗТС = полная замена тазобедренного сустава ПЗКС = полная замена коленного сустава Geerts WH et al, Chest 2008; 133(6 Suppl): 381 S-453 S

При обширных ортопедических операциях без применения профилактики существует серьезный риск венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭ)1 Без проведения профилактики после обширных ортопедических операций симптомные и бессимптомные тромбозы глубоких вен (ТГВ) у пациентов диагностируются до 60% случаев 1 РИСК ТГВ ПОСЛЕ ОБШИРНЫХ ОРТОПЕДИЧЕСКИХ ОПЕРАЦИЙ БЕЗ ПРОВЕДЕНИЯ ПРОФИЛАКТИКИ ТГВ до 60% ТГВ не развиваются 1. Geerts WH et al. Chest 2004; 126: 338– 400.

Частота ВТЭ после обширных хирургических операций без проведения профилактики ТГВ (%) ТЭЛА (%) Процедуры Всего Проксимальные Всего Фатальные ПЗТС 42– 57 18– 36 0. 9– 28 0. 1– 2. 0 ПЗКС 41– 85 5– 22 1. 5– 10 0. 1– 1. 7 На основании данных, полученных при обязательном применении венографии в клинических исследованиях, опубликованных в период с 1980 по 2002 год. Geerts WH et al, Chest 2008; 133(6 Suppl): 381 S-453 S

Симптомная ВТЭ (15– 60%) Бессимптомная ВТЭ (40– 85%) 1. В настоящее время нет способов, позволяющих определить, у которого из пациентов, подвергающихся ортопедическим операциям, разовьется ТЭЛА. 2. Тромбопрофилактика рекомендуется всем пациентам, подвергающимся обширным

Обоснование для проведения тромбопрофилактики У пациентов, находящихся в стационаре и не получающих ни один из видов тромбопрофилактики, ВТЭ - это: -Второе по частоте осложнение - Вторая по частоте причина удлинения сроков пребывания в стационаре -Третья по частоте причина увеличения числа летальных исходов и расходов на лечение Тромбоэмболия легочной артерии – наиболее частая предотвратимая Geerts WH et al, Chest 2008; 133(6 Suppl): 381 S-453 S причина госпитальной летальности.

Методы тромбопрофилактики Механические методы тромбопрофилактики Фармакологическая профилактика

Фармакологическая тромбопрофилактика 1. Аспирин 2. Антагонисты витамина К (АВК) 3. Низкие дозы нефракционированого гепарина (НФГ) 4. Низкомолекулярные гепарины (НМГ) 5. Фондапаринукс

Нерешенные задачи антикоагулянтной терапии -Пероральная терапия в фиксированных дозах -Быстрое развитие эффекта -Отсутствие взаимодействий с лекарственными препаратами -Большая терапевтическая широта -Отсутствие потребности в мониторинге

ПРАДАКСА: дабигатран этексилат Механизм действия и основные характеристики

Прадакса® : пероральный прямой ингибитор тромбина, который не требует контроля терапии Тромбин является ключевым компонентом процесса коагуляции 1, 2 Внутренний путь Внешний путь Антитромбин (контактный) (тканевой фактор) Xa Инактивированный Xa Антитромбин Кофактор гепарина II Инактивированный тромбин Протромбин Тромбин (IIa) Прадакса дабигатрана этексилат Фибриноген Фибрин “Учитывая уникальную роль тромбина в коагуляционном каскаде, его ингибирование является ключом к успешной антитромботической фармакотерапии. ” 2 1. Di Nisio et al. NEJM 2005; 353: 1028 -1040. 2. Gurm HS et al. Am Heart J 2005; 149: S 43–S 53.

Новый пероральный антикоагулянт: дабигатрана этексилат Основные характеристики: Перероральный (удобный) режим применения один раз в день. Отсутствие необходимости в титровании дозы. Быстрое развитие эффекта (пиковая плазменная концентрация достигается через 1 -3 часа после приема). Быстрое окончание эффекта (период полувыведения 12 -17 часов). Предсказуемое и воспроизводимое соотношение ФК/ФД* Выведение с почками на 80% (необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата у пациентов с нарушением функции почек) Отсутствие взаимодействий с пищевыми * PK/PD = pharmacokinetics and pharmacodynamics низкий потенциал of Clinical Pharmacology 2007, продуктами и Stangier J et al British Journal DOI: 10. 1111/j. 1365 -2125. 2007. 02899. Sorbera LA et al лекарственных взаимодействий (не of the Future 2005; 30 (9): Dabigatran etexilate is currently in clinical development and not yet approved for clinical use. Dabigatran/Dabigatran Etexilate Drugs 877 -885. Belch S et al. DMB 2007; doi: 10. 1124/dmb. 107. 019083

Прадакса® : пероральный прямой ингибитор тромбина, который не требует контроля Прадакса® ингибирует как свободный, так и связанный с кровяным сгустком тромбин, обеспечивая эффективное ингибирование свертывания крови 1 Прадакса® характеризуется предсказуемым и стабильным фармакокинетическим профилем 2, 3 Прадакса®, таким образом, может назначаться в фиксированной пероральной дозе и не требует мониторинга 4 Прадакса : обеспечивает предсказуемую и стабильную ® защиту от ВТЭ 5, 6 1. Di Nisio et al. NEJM 2005; 353: 1028 -1040. 2. Eriksson BI et al. J Thromb Haemost 2004; 2: 1573– 1580. 3. Stangier J et al. Br J Clin Pharm 2007; 64: 292– 303. 4. Прадакса® (дабигатрана этексилат). Краткая характеристика продукта. 5. Eriksson BI et al. J Thromb Haemost 2007, в печати. 6. Eriksson BI et al. Lancet 2007; 370: 949– 956.

Клиническая эффективность

Сравнимая с эноксапарином защита от ВТЭ после полной замены коленного сустава 1 Прадакса® характеризуется такой же эффективностью, как и эноксапарин с точки зрения профилактики тяжелых ВТЭ и летальности, связанной с ВТЭ, (лечение в течение 6– 10 дней)1 ПАЦИЕНТЫ (%) С ТЯЖЕЛЫМИ ВТЭ * И ЛЕТАЛЬНЫМИ ИСХОДАМИ, СВЯЗАННЫМИ С ВТЭ, В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ 4. 0 3. 5% 95% ДИ, 1. 9– 5. 1 Данные из источника 1. 3. 5 *Тяжелые ВТЭ определяются 3. 0 2. 6% как проксимальные тромбозы глубоких вен (ТГВ) и 95% ДИ, 1. 2– 3. 9 Пациенты (%) тромбоэмболия легочной 2. 5 артерии (ТЭЛА). †Пероральный 2. 0 прием дозы один раз в день, начиная с половинной дозы 1. 5 через 1 -4 часа после операции, в течение 6– 10 дней. 1. 0 ‡Подкожно 40 мг один раз в день, начиная с вечера 0. 5 накануне операции, в течение 6 0. 0 – 10 дней. Контрольное обследование у пациентов Прадакса® 220 мг† Эноксапарин 40 мг‡ проводилось через 3 месяца n=506 n=511 после операции. Различия между Прадакса® и эноксапарином были статистически не достоверными (p=0 , 38) 1 1. Eriksson BI et al. J Thromb Haemost 2007; в печати.

Сравнимая с эноксапарином защита от ВТЭ после полной замены тазобедренного сустава ® 1 Прадакса характеризуется такой же эффективностью, как и эноксапарин с точки зрения профилактики тяжелых ВТЭ и летальности, связанной с ВТЭ, (продленная профилактика: лечение в течение 28 – 35 дней)1 ПАЦИЕНТЫ (%) С ТЯЖЕЛЫМИ ВТЭ * И ЛЕТАЛЬНЫМИ ИСХОДАМИ, СВЯЗАННЫМИ С ВТЭ, В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ Данные из источника 1. 4. 5 3, 9% *Тяжелые ВТЭ определяются 95% ДИ, 2. 7– 5. 2 как проксимальные тромбозы 4. 0 3, 1% глубоких вен (ТГВ) и 3. 5 95% ДИ, 2. 0– 4. 2 тромбоэмболия легочной Пациенты (%) 3. 0 артерии (ТЭЛА). †Пероральный прием дозы один раз в день, 2. 5 начиная с половинной дозы 2. 0 через 1 -4 часа после операции, 1. 5 в течение 28 – 35 дней. ‡Подкожно 40 мг один раз в 1. 0 день, начиная с вечера 0. 5 накануне операции, в течение 0. 0 28 – 35 дней. Прадакса® 220 мг† Эноксапарин 40 мг‡ n=909 n=917 Различия между Прадакса® и эноксапарином были статистически не достоверными (p=0 , 33 )1 1. Eriksson BI et al. Lancet 2007; 370: 949– 956. 2. Eriksson BI et al. J Thromb Haemost 2007; в печати.

БЕЗОПАСНОСТЬ 1. Eriksson BI et al. J Thromb Haemost 2007; в печати. 2. Eriksson BI et al. Lancet 2007; 370: 949– 956.

Низкий риск серьезных кровотечений 1, 2 Одинаковая частота и тяжесть тяжелых кровотечений по сравнению с эноксапарином 1, 2 ПАЦИЕНТЫ (%) С ТЯЖЕЛЫМИ ГЕМОРРАГИЧЕСКИМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ, ВОЗНИКШИМИ В ПРОЦЕССЕ ПЕРИОДА ЛЕЧЕНИЯ В ДВУХ РАНДОМИЗИРОВАННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ III ФАЗЫ 2. 0 1, 8% 1. 8 1. 6 1, 5% Пациенты (%) 1. 4 1. 2 1. 0 0. 8 Данные из источника 3. 0. 6 0. 4 0. 2 0. 0 Прадакса® 220 мг Эноксапарин 40 мг n=1825 n=1848 Для всех геморрагических осложнений различия между Прадакса® и эноксапарином не были статистически достоверными 1, 2 1. Eriksson BI et al. J Thromb Haemost 2007; в печати. 2. Eriksson BI et al. Lancet 2007; 370: 949– 956. 3. Прадакса® (дабигатрана этесилат). Краткая характеристика продукта.

По данным клинических исследований препарат хорошо переносится Низкая суммарная частота побочных эффектов, связанных с приемом препарата, сходная с эноксапарином 1 ПАЦИЕНТЫ С ПОБОЧНЫМИ ЭФФЕКТАМИ (%), СВЯЗАННЫМИ С ПРИЕМОМ ПРЕПАРАТА, КОТОРЫЕ БЫЛИ ВЫЯВЛЕНЫ ИССЛЕДОВАТЕЛЯМИ В ДВУХ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ III ФАЗЫ 12. 0 9, 6% 10. 0 9, 2% Пациенты (%) 8. 0 6. 0 Данные из источника 1. Различия статистически не 4. 0 значимы. 2. 0 0. 0 Прадакса® 220 мг Эноксапарин 40 мг n=1825 n=1848 1. Данные в файле.

Клинические исследования продолжаются….

Программа клинических исследований RE-VOLUTION Клинические исследования по тромбоэмболическим осложнениям Крупномасштабная программа клинических исследований по применению дабигатрана этексилата у > 34 000 пациентов в качестве потенциального перорального антикоагулянта для профилактики и лечения тяжелых тромбоэмболических осложнений

Задачи программы RE-VOLUTION Установление клинических преимуществ и безопасности дабигатрана в III-ей фазе клинических исследований, включающих: – более 8, 000 пациентов, получавших препарат в течение короткого времени – более 20, 000 пациентов, получавших препарат в течение длительного времени – Эти исследования позволяют получить обширную клиническую базу данных, необходимую для процедур регистрации препарата и последующего применения дабигатрана в клинической практике

Программа клинических исследований RE-VOLUTIONTM Первичная профилактика ВТЭ Первичная профилактика ВТЭ у пациентов, подвергающихся операциям по замене Исследование по профилактике тромбоэмболических тазобедренного/ко осложнений после операций на коленном осложнений после операций на ленного сустава суставе тазобедренном суставе Более 8000 пациентов Исследование по профилактике тромбоэмболических осложнений после операций на коленном суставе COMPLETED ВТЭ = венозные тромбоэмболические

Потенциальные показания к применению в будущем Лечение острых ВТЭ Продолжаются дальнейшие исследования в рамках программы RE-VOLUTION: Исследование по лечению венозных тромбоэмболических осложнений RE-COVER: лечение Вторичная профилактика ВТЭ острых ВТЭ RE-MEDY : Вторичная профилактика ВТЭ Исследование по вторичной профилактике венозных тромбоэмболических осложнений Исследование по вторичной профилактике венозных тромбоэмболических осложнений RE-LY : Профилактика Профилактик инсульта при а инсульта при Вторичная профилактика сердечно-сосудистых фибрилляции предсердий фибрилляции предсердий осложнений у пациентов с ОКС (завершено) RE-DEEM : острый коронарный синдром Исследование по профилактике инсульта при фибрилляции Исследование при остром коронарном синдроме предсердий 28

Способ применения

Удобная пероральная форма дозирования для приема один раз в сутки 1 Операции по замене коленного сустава* День операции Дни 2– 10 110 мг Один раз в день 110 мг через 1 -4 часа после операции Суммарная доза 220 мг Операции по замене тазобедренного сустава* День операции Дни 2– 35† 110 мг Один раз в день 110 мг через 1 -4 часа после операции 220 mg total daily dose *Пациентам с почечной недостаточностью средней тяжести (клиренс креатинина 30 -50 мл/мин) следует назначать уменьшенную дозу препарата – 1 х 75 мг через 1 -4 часа после операции, затем по 2 х 75 мг в течение 10 дней после операции по замене коленного сустава и в течение 28 -35 дней после замены тазобедренного сустава. †Рекомендуемая длительность профилактики составляет 28– 35 дней. 2 1. Прадакса®(дабигатрана этексилат). Краткая характеристика продукта. 2. Geerts WH et al. Chest 2004; 126: 338– 400.

Прадакса® облегчает лечение вне стационара и продленную профилактику Не требуется контроль терапии Удобная пероральная форма дозирования для приема один раз в сутки В результате возможности перорального применения удается избежать проблем, cвязанных с инъекциями Фиксированная доза вне Прадакса®: удобная и эффективная защита от зависимости условиях стационара, так и вне пола ВТЭ, как в от возраста, веса, и этнической принадлежности стационара

ПРАДАКСА в антикоагулянтной терапии

Новое в антикоагулянтной терапии Эффективная защита от ВТЭ после полной замены коленного или тазобедренного сустава, сходная с эноксапарином 1, 2 Низкая частота и степень тяжести серьезных геморрагических осложнений, сходная с эноксапарином 1, 2 Низкая общая частота побочных эффектов, связанных с приемом препарата, сравнивая с таковой для эноксапарина 3 Предсказуемый и стабильный эффект – Не требуется контроль терапии, низкий риск лекарственных взаимодействий – Удобная пероральная форма дозирования для приема один раз в сутки 4 – Облегчает лечение вне стационара и продленную профилактику Прадакса : удобная и эффективная защита от ® ВТЭ, как в условиях стационара, так и вне стационара 1. Eriksson BI et al. J Thromb Haemost 2007; в печати. 2. Eriksson BI et al. Lancet 2007; 370: 949– 956. 3. Данные в файле. 4. Прадакса® (дабигатрана этексилатi). Краткая характеристика продукта.

Нерешенные задачи антикоагулянтной терапии Дабигатрана этексилат - ПРАДАКСА Пероральная терапия в фиксированных дозах + Быстрое развитие эффекта + Отсутствие взаимодействий с пищевыми продуктами и лекарственными препаратами + Большая терапевтическая широта + Отсутствие потребности в мониторинге +

ПРАДАКСА - Это внедрение эффективного и безопасного метода антикоагулянтной терапии без инъекций и необходимости в мониторинге Дабигатрана этексилат Новое в антикоагулянтной терапии

Роль тромбина в процессе коагуляции – Тромбин является основным участником процесса образования тромбов – Он отвечает за превращение фибриногена в фибрин – основной этап формирования тромба (кровяного сгустка) – Тромбин является самым мощным стимулятором активации тромбоцитов – Даже небольшие количества тромбина могут стимулировать образование факторов свертывания крови, которые обуславливают синтез дополнительных количеств тромбина

Прямое обратимое ингибирование тромбина Широко признанный подход к антикоагулянтной терапии, эффективность которого была доказана в многочисленных исследованиях и результатами клинического опыта!

Антикоагулянты Эффекты всех антикоагулянтов реализуются за счет прямого или непрямого ингибирования тромбина благодаря: 1) Уменьшению продукции тромбина и/или 2) Ингибированию продукции тромбина (напрямую или опосредованно) – Антагонисты витамина К, НМГ и НФГ нарушают образование тромбина или опосредованно ингибируют активность тромбина (НФГ) – Блокирование синтеза тромбина достигается за счет ингибирования других факторов свертывания крови, таких как: - Фактор Xa, фактор IXa, комплекс фактора VIIa/тканевого фактора – НМГ и НФГ ингибируют тромбин при помощи посредника Такой подход – непрямое ингибирование тромбина, приводит к снижению продукции тромбина, но не нейтрализует полностью эффекты уже образовавшегося свободного тромбина и тем более не приводит к воздействию на тромбин, связанный с тромбом (и,

Прямое ингибирование тромбина – ПИТ специфическим образом блокируют как свободный, так и связанный с кровяным сгустком тромбин, а также образовавшийся свободный тромбин (в том числе и тромбин, сформировавшийся на искусственных поверхностях), а также тромбин, который может образоваться при участии других механизмов, помимо коагуляционного каскада – Образовавшийся тромбин может стимулировать факторы свертывания крови, которые поддерживают дополнительную продукцию тромбина – Эффекты, связанные с пропуском дозы, могут иметь потенциально большее значение применении непрямых ингибиторов тромбина – Например, одна молекула фактора Ха обеспечивает образование примерно 1000 молекул тромбина, которые невозможно блокировать при помощи следующих доз ингибитора фактора Xа

Прямое ингибирование тромбина – Прямые ингибиторы тромбина (ПИТ) связываются непосредственно с тромбином, за счет чего достигается прямое ингибирование его активности – ПИТ можно классифицировать на обратимые и необратимые – Дабигатрана этексилат является обратимым, пероральным, прямым ингибитором тромбина, обладающим высокой специфичностью и селективностью по отношению к его мишени – тромбину

Прямое ингибирование тромбина – ПИТ блокируют прокоагулянтные эффекты тромбина, включая: – Превращение фибриногена в фибрин под действием тромбина – Активацию тромбоцитов под действием тромбина – Активацию факторов свертывания крови V, VIII и XI под действием тромбина – Высокая специфичность и селективность ПИТ означает, что их эффекты ограничены только тромбином, что обеспечивает: – Линейное взаимоотношение дозы и эффекта – Предсказуемый антикоагулянтный ответ – Отсутствие необходимости в титровании или контроле дозы

Прямое ингибирование тромбина – ПИТ эффективно предотвращают образование тромбов, как на моделях венозных, так и на моделях артериальных тромбозов – Являясь обратимым ПИТ, дабигатрана этексилат диссоциирует от тромбина, сохраняя небольшие количества свободного активного тромбина, которые необходимы для обеспечения нормальных процессов гемостаза.