Консультация.ppt
- Количество слайдов: 130
Патология иммунной системы. Механизмы иммунологического повреждения тканей. Гиперчувствительности.
Стадии истинных аллергических реакций • 1. Иммунная - от момента первичного контакта иммунной системы с аллергеном до развития сенсибилизации. • 2. Патохимическая включается при повторном контакте (или пролонгированной первичной встрече )иммунной системы со специфическим аллергеном, характеризуется высвобождением большого количества биологически активных веществ. • 3. Патофизиологическая –нарушение функций и целостности клеток и тканей организма. Характеризуется острым воспалением-несколько минут; может прогрессировать в позднюю фазу воспаления-неск. часов или в хроническую реакциюнеск. дней или лет.
ГНТ-1, реагиновый тип ( развивается как правило у атопиков) Последовательность событий: • Внедрение АГ, выработка на них АТ класса Е. • Связывание Ig. E с рецепторами к ним на поверхности тучных клеток и базофилов. • Повторное попадание АГ в организм, связывание их с Ig. E, фиксированными на клетках. • Дегрануляция тучных клеток. • Развитие патофизиологической стадии под действием содержимого гранул(10 -15 мин). • Отложенная -поздняя фаза ГНТ 1 (через 2 -6 час. после контакта с АГ). Обусловлена активностью нейтрофилов, тромбоцитов, и эозинофилов, привлекаемых в очаг воспаления продуктами дегрануляции т. к.
Период полужизни свободных Ig E сыворотке несколько суток , однако он может очень долго (до 12 мес. ) сохраняться на поверхности т. к. и базофилов , соединяясь с высокоаффинными Fc. ER. Здесь они защищены от сывороточных протеаз. • • Аллерген связывается с Ig. E на поверхости т. к. и базофилов, вызывает их попарное сшивание Это служит источником активирующих сигналов. Результат этого – слияние мембран гранул и плазматической , выброс содержимого гранул наружу. Дегрануляция осуществляется за несколько секунд, клетка сохраняет жизнеспособность
Медиаторы тучных клеток и их функции • Гистамин • Тромбоциты активирующий фактор; лейкотриены C 4, D 4, T 4; нейтральные протеазы, активирующие комплемент и кинины; простогландин D 2 • Лейкотриены C 4, D 4, E 4, гистамин, простогландины, ТАФ • Цитокины ФНО, лейкотриен C 4, эозинофил- и нейтрофилхемотаксические факторы (биохимически не определены), ТАФ • Вазодилятатор (местное расширение сосудов) • Увеличение проницаемости сосудов (сокращение эндотелиальных клеток, отек, лейкоцитарный экссудат, геморрагии –волдыри) • Сокращение гладкой мускулатуры (бронхов) • Клеточная инфильтрация
Тучные клетки примыкают к кровеносным сосудам и нервам, где их медиаторы оказывают основное влияние. • Тучные клетки могут быть активированы без участия Ig. E и рецепторов. • Активаторы тучных клеток: ИЛ 8, С 3 а, С 5 а, лекарства-нестероидные противовоспалительные средства, кодеин, морфин и физические стимулы-холод, тепло, травма. • Подобная активация относится к анафилактоидным реакциям(псевдоаллергиям).
Локализованная ГНТ -1. • Все виды животных отличаются: распределением тучных клеток, составом медиаторов в их гранулах, распределением рецепторов к гистамину в тканях-мишенях. • Этой разницей объясняется разнообразный спектр болезней у разных видов животных. • Проявлений аллергических реакций определяется не природой аллергена, а местом развертывания процесса. которое зависит от места внедрения АГ и локализации сенсибилизированных тучных клеток, содержания их гранул (видоспецифично). • Пищевая аллергия у собак и кошек наиболее часто проявляется как кожная болезнь, а не болезнь ЖКТ. • Аллергический ринит- респираторное проявление ГНТ 1 часто проявляется у жвачных, прогрессирует от острого до хронического воспаления.
Анафилаксия - системная ГНТ -1. • Анафиликсия –это острое системная реакция на АГ, вызванная активацией тучных клеток, приводящей к шоковому состоянию многих систем органов. • Наиболее часто вызывают аллергены : лекарственные препаратыантибиотики на основе пенициллина, вакцины, яд жалящих насекомых, гетерологичная сыворотка. • • Главной мишенью являются кровеносные сосуды и гладкая мускулатура, т. к. содержат большое количество рецепторов к гистамину. Для большинства видов главными шоковыми органами являются респираторный тракт (жвачные, цыплята, человек) , респираторный тракт и кишечник ( лошади, свиньи, кошки); общим клиническими признаком является отек легких , кашель , диспное, эмфизема, диарея. • У людей шоковый орган – легкие , вовлекаются клетки сердца миокардиальная анафилаксия. • У собак главным шоковым органом является печень- тяжелый печеночный застой.
Примеры ГНТ-1 Многие инфекционные и неинфекционные болезни вызывают . продукцию Ig. E и развитие атопии • Локальная: бронхиальная астма, поллиноз, атопический дерматит, атопические заболевания жкт, аллергический ринит, конъюктивит, отек Квинке (лица и шеи), • Системная (анафилаксия): крапивница , анафилактический шок.
ГНТ-2 цитотоксический. Участвуют антитела Ig. G , Ig. M. Антигены: • Эндогенного характера: • Нормальные клеточные или тканевые АГ • Экзогенного характера: • Лекарственные препараты или микробные протеины, адсорбированные на клетке
Когда АГ- клеточный поверхностный рецептор • Тогда АТ могут активировать или блокировать активацию клеток вместо цитотоксичности. • Патогенез многих аутоиммунных болезней основан на появлении антирецепторных АТ или АТ против поверхностных клеточных АГ
Болезни животных, в основе которых лежит ГНТ -2 самая большая группа болезней • Аутоиммунная гемолитическая анемия. • Неонатальный изоэритролизис. • Аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура. Механизм: АГ группы крови на эритроцитах или АГ на тромбоцитах (интегрины) + АТ, опсонизация и фагоцитоз эритроцитов, тромбоцитов. Клиническое проявление: гемолиз, анемия, кровотечение.
2 свойства эритроцитов делает их уникально чувствительными к ГНТ - 2: • 1. На их поверхности содержится комплекс АГ группы крови, которые могут быть мишенями для АТ ( предсуществующих или образующихся в результате иммунного ответа) при трансфузиях или гемолитических болезнях новорожденных. • Поверхностные АГ эритроцитов (гликолипиды, гликопротеины) могут адсорбировать субстанции различной природы: лекарственные препараты и АГ микробов или опухолей. Эритроциты становятся прямыми или непрямыми мишенями для ГНТ 2.
Болезни животных , в основе которых лежит ГНТ-2 • Пузырчатка. Механизм: АГ – белки межклеточного матрикса эпидермальных клеток (эпидермальный кадгерин – десмоглеин 1, 3), АТ-опосредованная активация протеаз, нарушение межклеточной адгезии. Клинические проявления: болезни кожи. Буллезный пемфигоид. Механизм: АГ – коллаген 17 типа внутри гемидесмосом. АТ против базальных клеток. Клинические признаки: субэпидермальные визикулы, характеризующиеся трещинами базальной мембраны.
Болезни животных , в основе которых лежит ГНТ-2 • Васкулит. • Механизм: вызван АТ-ами к протеинам гранул активированных нейтрофилов в зоне воспаления. • Клинические признаки: васкулит.
Болезни животных , в основе которых лежит ГНТ-2 • Миастения гравис. Механизм: Ат к ацетилхолиновым рецепторам. Нервные импульсы не проводятся. Клинические признаки: мышечная слабость, паралич. Злокачественная анемия. Механизм: нейтрализация АТ-ами фактора париетальных клеток желудка, уменьшение абсорбции витамина В 12 Клинические признаки: Нарушение эритропоэза, анемия.
. ГНТ-2 на лекарственные средства Эритроциты могут быть разрушены 3 путями при лекарственной аллергии : • 1. Лекарства взаимодействуют с АТ напрямую и активируют комплемент. Эритроциты разрушаются комплементом в результате эффекта случайного присутствия. • 2. Некоторые лекарства могут связываться с поверхностью эритроцитов( пенициллин, L-допа, аминосалициловая кислота, фенацетин). Клетки видоизменяются, распознаются как чужие, разрушаются. Развивается гемолитическая анемия. • 3. Лекарства (цефалоспорины) могут модифицировать мембраны эритроцитов таким образом, что клетки пассивно абсорбируют АТ и удаляются фагоцитами. • Бактериальные АГ(ЛПС), вирусы (инфекционной анемии лошадей, Алеутской болезни норок), риккетсии(Anaplasma), простейшие (трипаносомы и бабезии) вызывают подобные реакции.
ГНТ- 3 ( антиген растворимый, АТ- Ig. G, Ig. M). Иммунокомплексная аллергия. • • • В норме И. К. растворяются комплементом и выводятся через почки. Они могут удалятся МФ, но, если их функция нарушена, МФ не справляются с нагрузкой При дефиците комплемента и небольшом избытке АГ существует склонность к формированию нерастворимых И. К. То же происходит, если АТ не могут фиксировать комплемент (Ig. A). И. К. откладываются на сосудистой стенке и на тех структурах, которые несут Fc. R – на базальных мембранах , в том числе почечных.
Отложение И. К. может происходить в тканях – локализованная ГНТ- 3 и быть генерализованным процессом. Места отложения иммунных комплексов: Легкие и кожа Синовиальные мембраны Почечные клубочки Кровеносные сосуды
Генерализованная ГНТ- 3 • Сывороточная болезнь. Экспозиция большого количества АГ (гетерологичной сыворотки) • В ГНТ 3 вовлекаются два основных типа клеток: нейтрофилы и МФ, несущие Fc. R, клетки активируются и продуцируют провоспалительные цитокины, дегранулируют, протеолитические ферменты разрушают ткани. • Тромбоциты высвобождают вазоактивные амины.
Болезни в основе которых лежит ГНТ-3: • Голубой глаз у пород собак маленького размера. При заражении или вакцинации живой аденовирусной (тип 1) вакциной. В роговой оболочке инфильтрация нейтрофилов и комплекс АГ вируса+АТ, развивается в течении 1 -3 недель. Рассасывается после удаления вируса. • Постстафилококковая ГЗТ. АГ клеточной стенки стафилококков. Дерматит. • Постстрептококковая ГЗТ. АГ – М-протеин. Гломерулонефрит, пурпура(мелкопятнистые капиллярные кровоизлияния) • Острый гломерулонефрит. АГ бактериальные, паразитарные, вирусные, опухолевые. Нефрит. • Реактивный артрит. АГ бактериальные, Острый артрит. • Ревматоидный артрит. АГ –Ig. G. Эрозивный полиартрит.
Алеутская болезнь норок. АГ вирусный. Гломерулонефрит, васкулит. • Хроническая обструктивная болезнь легких. АГ грибные споры, пыль. Бронхиолит. • Системная красная волчанка. АГ- ДНК, нуклеопротеины и др. . Артрит, васкулит, гломерулонефрит.
ГЗТ проявляется в нескольких формах: • • • Контактной гиперчувствительности. Лекарственной ГЗТ. Образование инфекционных гранулем.
ГЗТ- клеточно-опосредованная гиперчувствительность( 24 -48 час. ) • Не зависит от АТ • Предварительная сенсибилизация. С подачи АГ ДК Лангерганса и МФ в л. у. Т 0 -л пролиферируют и дифференцируются в Т-х1 • При повторном внедрении АГ в соответствующий участок поступают сенсибилизированные Т-х1 и выделяют цитокины: ИЛ 2, ИФγ, ФНОα, ГМ-КСФ. • Цитокины привлекают в данное место МФ, активируясь они выделяют свои цитокины: ИЛ 1, 6, 12, ФНОα-привлечение нейтрофилов, развитие иммунного воспаления.
ГЗТ включается при: • 1. При недостаточности гуморального механизма (при внутриклеточном расположении возбудителя- микобактерии, бруцеллы и т. д. • 2. Когда в роли АГ выступают чужеродные клетки (нек. бактерии, простейшие, грибы, пересаженные клетки и органы), либо клетки собственных тканей с измененными АГ( соединение аллергенагаптена с белками кожи и разв. контактного дерматита).
Примеры ГЗТ: • Болезни • Туберкулез • Аллергический контактный дерматит • Ревматоидный артрит • Болезнь Йохана • Аллотрансплантация • Возвратный увеит лошадей • • • Специфичность Т-л Антигены микобакт. Гаптены • Неизв. АГ, возможно синовиальный, коллаген 2 типа, роль ГНТ-3? • • АГ М. paratuberculosis (гранулематозный энтерит) Молекулы МНС Неизвестна
Примеры ГЗТ: • Болезни • Туберкулез • Аллергический контактный дерматит • Ревматоидный артрит • Болезнь Йохана • Аллотрансплантация • Возвратный увеит лошадей • • • Специфичность Т-л Антигены микобакт. Гаптены • Неизв. АГ, возможно синовиальный, коллаген 2 типа, роль ГНТ-3? • • АГ М. paratuberculosis (гранулематозный энтерит) Молекулы МНС Неизвестна
Аутоиммунные процессы Аксиома иммунологии – запрет на аутоиммунитет. Ареактивность в отношении организма хозяина объясняется селекционноклональной теорией Ф. Н. Бернета • Центральная толерантность Ключевая роль в формировании толерантности принадлежит отрицательной селекции Т-л в тимусе. • В-л также подвегаются отрицательной селекции(механизмы не установлены ) • Периферическая толерантность. В кровотоке присутствуют аутореактивные Т-л ( некоторых аутологичных АГ в тимусе нет). Они элиминируются в периферических лимфоидных органах путем индукции анергии.
Аутоиммунными называют заболевания, основой патогенеза которых служит развитие самоподдерживающегося иммунного ответа на собственные АГ , что приводит к повреждению клеток, содержащих ауто –АГ. Черты аутоиммунных заболеваний.
2. Клиническую картину заболевания во многом определяет природа аутоантигена. При его органоспецифичности объектом поражения становится орган. При широкой распространенности АГ в организме развивается системный процесс.
Механизмы аутоиммунитета.
Механизмы включения аутоиммунных процессов. • 1. Нарушение изоляции «иммунологически привилегированных» органов и тканей(ЦНС, внутренние среды глаза, внутренние части семенников, фолликулы щитовидной железы). • В норме от них не поступают иммунологически значимые сигналы, этих АГ нет в тимусе. К ним не вырабатывается аутотолерантность.
Симпатическая офтальмия. • Для индукции аутоиммунного процесса требуется иммунизация «забарьерным» АГ, развивается гиперактивация воспалительных ТХ 1. • Гуморальное звено иммунной реакции срабатывает беспрепятственно : ауто. АТ , индуцированные в результате травмы одного глаза, находят второй , не встречая барьеров.
Механизмы включения аутоиммунных процессов. • 2. В норме большинство клеток организма не экспрессируют молекулы МНС 2 класса. Когда это происходит, они становятся потенциальной мишенью для собственной иммунной системы.
• • • Пример-инсулинзависимый сахарный диабет, тиреотоксикоз, аутоиммунный гепатит. Причины необычной экспрессии данных молекул не установлены (может вызвать ИФγ продукт Т-х1) Неясно каково происхождение пептидов, представляемых молекулами МНС 2 класса. По известным правилам Мол. МНС 2 класса не презентируют эндо АГ.
Механизмы включения аутоиммунных механизмов. • 3. Бактериальные антигены имеют АГ детерминанты перекрестно реагирующие с нормальными Аг клеток организма, так называемая АГ мимикрия. • Индукция костимулирующих молекул на АПК, представляющих собственный АГ.
Механизмы включения аутоиммунных процессов. • 4. Структура собственных белков организма может быть модифицирована присоединением гаптенов (лекарственные вещества). • Формируется иммунный ответ на гаптены+собственные АГ. • Возрастает вероятность перекрестного распознавания рецепторами Т-л и В-л аутоэпитопов.
Механизмы включения аутоиммунных процессов. • 5. Патология регуляции иммунного ответа. Неполная элиминация аутореактивных клонов лимфоцитов. Причиной может быть функциональная недостаточность ДК, осуществляющих выбраковку аутоиммунных клонов. • Блокада Fas-зависимого апоптоза, аутореактивных клонов.
Механизмы включения аутоиммунных процессов. • 6. Аутоиммунные клоны элиминируются неполностью. Их активность сдерживается супрессорными Т- и Вл. Недостаточность этих клеток(генетические дефекты , ионизирующая радиация)-причина бесконтрольного рамножения аутореактивных клеток. • Кратковременный иммунный прорыв закрепляется из -за самоподдерживающего характера заболевания(причины не ясны). • Поликлональная активация лимфоцитов под действием суперантигенов(бактериальных эндотоксинов). Этот прорыв также каким-то образом закрепляется.
Механизмы включения аутоиммунных процессов. 7. Увеличение активности популяции В 1(СД 5)-продуцентов естественных АТ.
Иммунологические механизмы аутоиммунных поражений. • Аутоиммунные процессы гуморального типа. • Накопление ауто-АТ (Ig. G). Именно они вовлекают в реакцию комплемент и клеточные факторы- МФ, ЕК. • Патогенное действие ауто-АТ реализуется в рамках механизмов ГНТ цитотоксического и иммунокомплексного типов. Имеет место вариант стимулирующего действия АТ при тиреотоксикозе и ингибирующего при миастении.
Иммунологические механизмы аутоиммунных поражений. • Процессы клеточного типа. • Более тяжелые и менее чувствительные к лечению. • Развертываются по двум вариантам в зависимости от активирующихся клеток: СД 8 -киллеры или Т-х1 СД 4 –продуценты цитокинов. • В первом случае включается цитотоксический механизм поражения (инсулинзависимый сах. диабет). • Во втором- ГЗТ (рассеянный склероз, ревматоидный артрит). Основной механизм поражения связан с МФ.
Аутоиммунные процессы клеточного типа. • Цитотоксический механизм вызывает более локализованный и менее деструктивный тип поражения. Последствия связаны с уникальностью поражаемых клеток (сах. диабет). • При ГЗТ вовлекаются значительные массивы тканей и приводят к более выраженным повреждениям (ревматоидный артрит).
Примеры аутоиммунных заболеваний животных. • Системная красная волчанка описана у людей, нечеловекообразных приматов, мышей, лошадей, собак, кошек, змей и игуан. В отличае от людей, где болезнь преобладает у женщини , у животных не обнаружена четкая связь с полом(у собак чаще страдают самцы). У собак существуют породы с наиболее частым проявлением этой болезни: пудель, ирландский сеттер, бигль, афганская борзая, германский шефферд и др.
Системная красная волчанка. • Этиология не установлена. • Ауто. АГ: ядерные 4 -х категорий: ДНК, гистоны, негистоновые протеины , связанные с ДНК, ядерные АГ. Кардиолипин, коллаген, АГ цитоплазмы раств , компоненты цитоскелета, мембранные АГ клеток крови, включая лимфоциты. • Основа заболевания-поражение соединительной ткани с отложением коллагена, васкулитами. • В формировании патологии принимают участие как гуморальные так и клеточные механизмы(СД 4: СД 8=6, при норме =2 у собак) • Иммунопатология связана с отложением иммунных комплексов как правило в почках, коже, соед. ткани.
Ревматоидный артрит. • Характеризуется присутствием ревматоидного фактора- анти. Ig. G антитела класса М, АТ к коллагену, гистону, ДНК , компонентам цитоскелета. • Главный фактор поражения Т-л механизм. Они инициируют локальное воспаление в суставной полости с вовлечением МФ , их цитокинов.
Тяжелая миастения (миастения гравис). • Характеризуется нарушением передачи нервного импульса в мышцы и мышечной слабостью, вплоть до нарушения работы диафрагмы. • Заболевание обусловлено накоплением АТ к ацетилхолиновым рецепторам и конкурирующих с ацетилхолоном • В процесс часто вовлекается тимус: гирертрофия органа, развитие тимомы, атрофия тимуса.
Инсулинзависимый сахарный диабет (тип 1). • Самое частое аутоиммунное заболевание. • Объект поражения – β-клетки островков Лангерганса, продуцирующие инсулин. • Природа ауто-АГ не выяснена. Основной кандидат – внутриклеточная декарбоксилаза глутаминовой кислоты и белок р40. • Основной механизм иммунного поражения – клеточный, обусловленный активностью СД 8 лимфоцитов
Диагностика аутоиммунных болезней • Лимфоцитарный тиреоидит. Ауто. АТ против тиреоглобулинов. Т 3, Т 4 и тиреоидной пероксидазы. • - ГЗТ к экстракту щитовидной жедезы. • - Биопсия щ. ж. , гистология: инфильтрация плазматическими клетками, лимфоцитами. • -Признаки гипотиреоидизма. (Ожирение, гипоактивны, фрагментарная потеря волос). • -радиоиммунный тест на Т 3, Т 4 и ТТГ. • -ИФА, непрямая иммунофлюорисценция для выявления ауто. АТ. • Иммунопатология надпочечников. • -Ауто. АТ против митохондрий и микросом клеток железы. Аутоиммунный полиневрит собак. -Ауто. АТ против гликолипидов периферических нервов. И т. д.
Противоопухолевый иммунитет.
Опухолевые АГ – это протеины, гликолипиды, полисахариды, экспрессируемые на поверхности опухолевых клеток. Они делятся на опухолеспецифические АГ и опухолеассоциированные АГ. • Антигены 1 типа присутствуют только на • Антигены 1 типа могут быть и опухолевых клетках, специфичными общие для многих для каждой отдельной опухолей, даже опухоли - это различного тканевого трансплантационные происхождения. антигены. Это Т- антигены ( англ. • Возможна tumor - опухоль). одновременная • Это лучшие кандидаты экспрессия для противоопухолевой трансплантационных и терапии. Т- антигенов.
Опухолеспецифические Т- антигены имеют вирусное происхождение. Данные антигены обнаруживаются на клетках опухолей, вызванных вирусами. • ДНК-вирусы индуцируют ядерные и мембранные антигены, не являющиеся компонентами вирусов , они принадлежат клетке. Мембранные АГ относятся к сильным протективным АГ. • РНК - вирусы (в. лейкоза и саркомы). Помимо мембранных клеточных АГ, обеспечивают наличие в опухолевой клетке АГ самих вирусных частиц. Общие антигены ДНК-, и РНКвирусов вызывают сильный гуморальный и клеточный ответ, способный обеспечить защиту против опухолей.
Онкогенные вирусы Ретровирусы. Опухоли • Вирус опухоли молочной железы мышей, вирус саркомы –лейкоза птиц, ретикулоэндотелиальны й вирус птиц, вирус лейкемии и саркомы мышей, вирус лейкемии кошек, вирус лейкоза КРС, вирус лейкемии и саркомы приматов, вирус иммунодефицита кошек и др. • Аденокарценома молочной железы. • Саркомы, карценомы , лимфомы, лейкемии. • Лейкемии, лимфомы • Фибросаркома, лейкемия. • Лимфома.
Онкогенные вирусы Гепаднавирус Опухоли • Вирус гепатита группы В • Гепатоклеточная карценома(приматы, гры зуны, утки). Паповавирус. Полиома, SV 40, папилло • Карциномы. Саркомы, папилломы ма (мыши, приматы, многие виды) • Саркомы • Аденовирус • Лимфопролиферативны • Герпесвирус е болезни(б. Марека у птиц), лимфомы, лейкеми и • Фибромы, папилломы
Специфические (трансплантационные )опухолевые антигены строго индивидуальны. Они различны у разных индивидуумов и в разных опухолях одного и того же индивидуума. • Изоантигены трансплантационного типа. Их существование связывают с высокой мутабельностью генов АГ гистосовместимости. При неэффективности иммунологического надзора, накапливаются клетки, синтезирующие несвойственные данному организму АГ -изоантигены. • Эмбриональные антигены. В процессе канцерогенеза клетки многих тканей подвергаются дедифференцировке, приобретая эмбриональный тип строения. Такие антигены исчезают до или сразу после рождения, в норме никогда не появляются, толерантность к ним отсутствует. Могут индуцировать слабый иммунный ответ против опухоли.
Опухолеспецифические АГ: Эмбриональные АГ. Избыток АГ. • Опухоль в ЖКТ продуцируют гликопротеин – канцироэмбриональный АГ (CEA, CD 66 e) – рак толстой и прямой кишки. • α-фетопротеин продуцируют клетки гепатомы. PSA –синтезируется в норме эпителием простаты. При карциноме простаты у людей наблюдают повышение его уровня в крови – как показателя чрезмерной активности простаты.
Опухолеассоциированные АГ • Присутствуют и на опухолевых и на нормальных клетках.
Опухолеассоциированные антигены. • Гетероорганные антигены. Нельзя отнести к чужеродным для данного организма, т. к, помимо опухоли, они присутствуют в каких -либо других нормальных тканях. • В опухоли находятся большинство антигенов, типичных для нормальных тканей данного гистологического типа: видоспецифические, органоспецифические антигены, гетероантигены ( т. е. общие с АГ других видов живых существ). • Для многих форм злокачественных опухолей характерно АГ-ное упрощение, связанное с утратой определенных функций раковыми клетками.
Формы иммунного ответа организма на опухоль. Доказано наличие обеих форм иммунного ответа на опухоль: гуморального с появлением АТ и клеточного с накоплением цитолитических клеток. • Роль АТ двулика: • Роль клеточного защитное и ответа однаэффект усиления разрушение роста опухоли. опухолевых клеток. АТ, соединяясь с АГИммунные лимфоциты детерминантами распознают опухолевых клеток , не антигенные могут оказывать детерминанты вредное влияние, но опухолевых клеток и экранируют клетки от уничтожают их. цитолитического действия.
Феномен усиления опухолевого роста. • Причины неэффективности АТ не вполне ясны: непонятно, почему АТ не опсонизируют опухолевые клетки, способствуя их фагоцитозу и киллингу NКиллерами. • Неспособность АТ вызывать комплементзависимый цитолиз понятна - на соматических клетках синтезируются факторы контроля комплемента, препятствующие цитолизу. Это СD 55 и СD 59. Они заякорены в мембране –блокируют фиксацию С 2, способствуют диссоциации С 4 в и С 3 в с помощью СR 1/F 1, подавляют связывание и полимеризацию С 9.
Противоопухолевые эффекторные механизмы
Иммунодиагностика. 1. Опухолевые маркерные АГ (слущиваются с поверхности опухолевых клеток)) попадают в кровяное русло. Их наличие и концентрация коррелируют с наличием и ростом злокачественной опухоли; позволяют атравматичным методом выявлять опухоль и проводить мониторинг противоопухолевого лечения. 2. Используют АТ к опухолеспецифическим АГ, т. к. они позволяют выявить повышенное количество АГ или его присутствие в необычном месте.
Иммунодиагностика. • In vitro -непрямой • In vivo иммунопероксидазны Используют й метод. С помощью радиоактивно противоопухолевых АТ меченные АТ к можно определять опухолеассоцииров клеточное анным АГ. происхождение неидентифицированны Метод менее х опухолей, выявлять чувствителен, чем микрометастазы в методы компьютерной к. м. , спж, лимфоидных томографии и ЯМР. органах при Должны быть гистологическом различные АТ к обследовании разным типам биоптата. опухолей.
Пассивная иммунотерапия опухолей с применением ЛАК-клеток и цитокинов. • Лимфокин -активированные киллерные клетки (ЛАК ). При культивации in vitro Т-л в присутствии ИЛ-2 клетки приобретают высокую цитотоксическую активность к широкому спектру опухолевых мишеней. • Для терапии опухолей используют многие цитокины: ИФ – α и-γ, оказывают цитостатическое действие и усиливают экспрессию АГ МНС класса 1 и 2 ; ИЛ-4, 2, активирует Т-клетки и НК- клетки; ФНО-α, усиливает адгезию опухолевых клеток, активирует МФ и лимфоциты.
Пассивная иммунотерапия моноклональными антителами имеет некоторые перспективы. • Моноклональные АТ могут использоваться как в виде чистых препаратов , так и в виде конъюгатов: с лекарствами, токсинами, цитокинами или изотопами. • Ограничения: 1. Как правило АТ слабо проникают в массивные опухоли. 2. АТ связываются с другими клетками в том числе и с нормальными экспрессирующими АГ-мишени, возможно связывание с Fcрецепторами. • АТ обладают иммуногенностью и могут быть «атакованы» иммунной системой. Гуманизированные АТ, мини-АТ( наноантитела)
Наноантитела, их происхождение. • На слайде справа изображен Ig. G 2, Ig. G 3 верблюда , которые состоят только из тяжелых цепей и в них отсутствует СН 1. За счет этого удлиняется шарнирный участок и АТ этого класса могут связываться со многими АГ. Активные центры таких АТ и называются наноантителами. Это самые маленькие структуры, которые могут связываться с эпитопами на АГ. Имеют большие перспективы для использования в практике.
Активная иммунотерапия остается пока большей частью на стадии экспериментальной разработки. • 1. Профилактические вакцины из опухолевых клеток, клеточных экстрактов, очищенных или рекомбинантных антигенов предотвращали развитие опухоли. Намного менее удачными оказались попытки вызвать регрессию развившихся опухолей. • 2. ДНК-вакцины против родственных АГ у иных видов. • 3. Иммунизация против онкогенных вирусовпредотвращение инфекций, вызываемых потенциально онкогенными вирусами(вирус болезни Марека, вирус лейкемии кошек…)
Лимфопролиферативные заболевания-группа злокачественных заболеваний, основой которых является малигнизация ( озлокачествление) и бесконтрольная пролиферация лимфоцитов. К ним относятся лимфолейкозы и лимфомы. Лимфопролиферативные процессы значительно чаще затрагивают В-л , чем Тл, практически не известны NК-клеточные лейкозы и лимфомы. Для В-клеточных поражений в большей степени характерно участие юных и промежуточных клеточных форм.
При всех заболеваниях указанной группы (особенно при лейкозах) развивается тотальный иммунодефицит. • В пролиферацию вовлекаются лимфоциты конкретных типов и стадий развития. В-клеточные лимфомы локализуются в лимфоидных органах, Т - клеточные в коже. • В основе лимфопролиферативных процессов часто лежат хромосомные перестройки или встраивание вирусных генов в геном клетки. • Хотя функции малигнизированных лимфоцитов часто сохраняется, в связи с моноклональной природой пролиферации при этих заболеваниях ослабляется эффективность иммунной защиты.
Иммуносупрессия лимфоидными опухолями. Опухоль, тип клеток. • Лейкемия кошек (Т-л) • Болезнь Марека (Т-л) • Птичий лимфоидный лейкоз (В-л) Иммуносупрессия. Механизмы. Лимфопения. Увеличение чувствительности к инфекциям, не отвечает на митогены. (Супрессорный вирусный белок pl 5 E, клетки-супрессоры) Не отвечает на митогены, депрессия CTL и синтеза иммуноглобулина G (супрессия МФ). Увеличение чувствительности к ифекциям. (Супрессия лимфоцитов)
Иммуносупрессия лимфоидными опухолями. • Лейкоз КРС (В-л) • Подавление сывороточного иммуноглобулина М ( Растворимый супрессорный фактор) • Миелома (В-л) • Лимфосаркома лошадей (Т-л) • Увеличение чувствительности к инфекциям (растворимый супресорный фактор) • Увеличение чувствительности к инфекциям (Опухоль супрессивных клеток)
Противоинфекционный иммунитет.
Избегание вирусами иммунного ответа. Вирусы различных семейств обладают разными стратегиями выживания в организме хозяина. • РНК –овые вирусы имеют очень маленький геном, им приходится «экономить» на генах, ответственных за подавление иммунитета хозяина поэтому протеины РНКовых вирусов многофункциональны. • ДНК-овые вирусы имеют большие геномы и могут себе позволить посвятить много различных генов , обеспечивающих избегание иммунного ответа. У поксвирусов и герпесвирусов 50% генома посвящено иммунорегуляторным генам.
Типы изменчивости антигенов микроорганизмов и противоинфекционный иммунитет.
Типы изменчивости антигенов микроорганизмов и противоинфекционный иммунитет.
Адсорбция – взаимодействие вируса со специфическими рецепторами на поверхности клетки хозяина. Рецепторы имеют собственные физиологические , часто иммунные функции. • Вирус бешенства – рецептор для ацетилхолина , нейротрансмиттер. • Вирус Эпштейн-Барр (инфекционный мононуклеоз)рецептор для С 3. • Риновирусы – интегрины. • Вирус Западного Нила – хемокиновый рецептор ССR 5 • ВИЧ – СД 4 – главный, ССR 4, ССR 5 – корецепторы • Некоторые вирусы используют промежуточные молекулы. Вирус+АТ связываются с клеткой через Fc. R, это способствует эндоцитозу вируса и поражению клетки. Комплемент может выполнять подобную роль. ( вирус инфекционного перитонита кошек, вирус Алеутской болезни норок, вирус Африканской чумы свиней и ВИЧ)
Врожденный и адаптивный иммунитет против вирусов. • • Интерфероны Лизоцим Ферменты кишечника и желчи Коллектины конглютинин, маннозасвязывающий лектин, сурфактанты (SP-A? SPB)+гликопротеины вируса Дефензины лейкоцитов и эпителиальных клеток- на вирусы и вирусинфицированные клетки. Преждевременный апоптоз вирусинфицированных клеток. НК • • • АТ к вирусу: Блокируют адсорбцию на клеткимишени; Стимулируют фагоцитоз вирусов; Комплемент-опосредованный виролиз; Аггрегация вирусов - снижение числа инфекционных единиц; АЗКЦ вирусинфицированных клеток; АТ не разрушают вирус, при расщеплении иммунного комплекса высвобождаются инфекционные вирусы. Т-к (СТL)
Адаптивный иммунитет АТ. • АТ направлены против белков внеклеточных вирионов и против вирусных АГ, экспрессированных на инфицированной клетке. Нейтрализующие АТ принадлежат к классам: Ig G, Ig. M, Ig. A Ig. E играет протективную роль. Люди с иммунодефицитом этого класса страдают тяжелыми респираторными инфекциями.
Клеточный иммунитет. Наиболее важен для контроля вирусных болезней, уничтожение пораженных клеток лишает вирус возможности распространения. • • • Обычно Т-л дефицитные люди устойчивы к большинству бактериальных инфекций, но высокочувствительны к вирусным 1. СТL болезням. 2. СТL могут уничтожать внутриклеточный вирус без киллинга инфицированной клетки. Этот эффект опосредован ИФγ ФНОα Т-л. Цитокины активируют 2 пути уничтожения вируса: А. В результате первого элиминируется вирусный нуклеокапсид, включая геном. В. Второй путь дестабилизирует вирусную РНК. 3. Некоторые вирусные АГ - суперантигены, (в. бешенства) которые взаимодействуют с Vβ-цепью СД 8 Т-л, вызывая их поликлональную активацию. Взаимодействуя с Т-х, вирусы (бешенства) могут переключать ответ на Т-х2 клетки, активируя гуморальный иммунный ответ.
172 Цитотоксический Т-лимфоцит (СTL) Fas-лиганд Хелперная клетка типа Th 1 Цитокин Хелперная клетка типа Th 2 СD 154 Цитоткины СD 40 СD 154 СD 40 Патогены и их продукты Инфицированные вирусом клетки Патогены, токсины Патогены В-клетки Макрофаги Киллинг инфицированной клетки Нейтрализация антителами и АТ-зависимые эффекты Киллинг фагоцитированного патогена CTL СTL IFNγ Мф Клетка-мишень Plc
Клеточный иммунитет. • 4. МФ развивают антивирусную активность. Вирусы поглощаются эндоцитозом и разрушаются. Если вирусы нецитопатогенные, они могут существовать внутри МФ, и развивается персистентная инфекция. В этих условиях, чтобы элиминировать вирус, МФ должны быть активированы ИФγ. • Например, МФ птиц, иммунизированных против оспы птиц, обладают высоким антивирусным эффектом против вируса болезни Ньюкастла, внутриклеточной Salmonella enterica gallinarum.
Иммунологическая память. • Продолжительность иммунологической памяти к вирусным инфекциям значительно варьирует. • АТ против вирусов могут персистировать много лет в отсутствии вирусов. • СТL погибают вскоре после элиминации вируса из-за риска персистентной цитотоксичности. • Тм могут персистировать много лет.
Иммуносупрессия , индуцируемая инфекционными и инвазионными агентами. Вирусиндуцируемая иммуносуперссия связана с: 1. Гибелью иммунокомпетентных клеток. 2. Уменьшением их пролиферации 3. Нарушением мембраны. 4. Изменением циркуляции. 5. Понижением экспрессии рецепторов. 6. Неспособностью к антигенной презентации. 7. Антигенная презентация «неуполномоченными» клетками 8. Нарушением продукции растворимых медиаторов и др.
Иммуносупрессия , обусловленная вирусами – важный фактор , вызывающий персистентные инфекции, ведущие к хроническим заболеваниям и к формированию опухолей. Вирусы препятствуют развитию иммунного ответа несколькими путями: • 1. Непосредственно лизируют лимфоидные клетки (вирус кори, вирус чумы собак). • 2. Инфицируют лимфоциты и различными путями нарушают их функции ( вирус лейкоза КРС). • 3. Продуцируют вирусные субстанции, которые непосредственно препятствуют антигенному распознаванию или клеточной кооперации (вирус лейкемии кошек) • 4. Индуцируют иммуносупрессию образованием большого количества иммунных комплексов (вирус инфекционного перитонита кошек)
Повреждения, вызываемые иммунным ответом на вирусную инфекцию • Появление аутоантител. Механизм – поликлональная активация лимфоцитов или комбинирование вируса с АГ хозяина, образование новых АГ, идентичных с АГ хозяина. • АТ могут способствовать усилению проникновения вирусов в клетку. : поглощение фагоцитами ИК, освобождение вируса, репликация его. • Прикрепление АТ к вирус инфицированным клеткам хозяина не позволяет лимфоцитам распознавать вирусные АГ, наступает подавление клеточного иммунитета. • Иммунные комплексы могут стать причиной развития хронических заболеваний ( гломерулонефрит, васкулиты и т. д. ) • Специфические противовирусные клеточные реакции сопровождаются повреждением тканей хозяина. Рассматривается как ГНТ 2.
Пример : чума собак. ГНТ 2 и аутоиммунный процесс. • При энцефалитах нейроны подвергаются демиелинизации в результате антивирусного иммунного ответа (цитотоксический эффект). • МФ поглощают иммунные комплексы и инфицированные клетки. • В результате МФ высвобождают оксиданты и др. токсические продукты. • Последние повреждают близлежащие клетки особенно олигодендроглию и вызывают демиелинизацию. • Энцефалиты старых собак, возможно, осложнение после чумы. • АТ против миелина появляются в течение болезни. Аутоиммунная атака служит причиной энцефалита. Однако, их уровень не отражает тяжесть заболевания. • Сыпь часто ассоциирована с вирусными болезнями. Причины комплексные, в том числе и ГНТ 2, 3 и ГЗТ.
ГНТ 3 (Иммунокомплексная) • Инфекционная анемия лошадей, Алеутская болезнь норок, лейкемия кошек, аденовирусная инфекция собак (инфекционный гепатит собак), вирусная диарея КРС, инфекционный перитонит кошек. • При продолжительной виремии образующиеся иммунные комплексы оседают на эндотелии сосудов и в клубочках почек, вызывая васкулит и мембранопролиферативный гломерулонефрит. • При инфекционном гепатите собак иммунные комплексы вызывают увеит ( «голубой глаз» ) и фокальный гломерулонефрит. • «Голубой глаз» развивается природной инфекции и при вакцинации живой аттенуированной аденовирусной-1 вакциной. • Увеит – это результат образования иммунных комплексов в передней камере глаза и в роговице с активацией комплемента с последующей аккумуляцией нейтрофилов. Нейтрофилы высвобождают ферменты и оксиданты, повреждающие эпителиальные клетки роговицы.
Алеутская болезнь норок. (Парвовирусная инфекция). Алеутская норка особенно чувствительна к этому вирусу. Патогенез заболевания: • 1. Синдром Чедиак-Хигаши. • 2. Иммунокомплексные повреждения- гломерулонефрит и артериит, где обнаружены Ig. G, С 3 и вирусный АГ. • 3. Медленно прогрессирующее лимфопролиферативное заболевание – плазмоцитоз –поликлональная или моноклональная гаммапатия. Вирус трансформирует В-л, чрезмерная пролиферация и дифференциация. • 4. Аутоиммунная патология. АТ к собственным Ig (ревматоидный фактор) и к ДНК. • 5. Анемия инфицированных норок. Эритроциты абсорбируют иммунные комплексы из плазмы. Такие эритроциты удаляются из циркуляции МФ. • Циклофосфамид или азатиоприн предотвращает развитие многих повреждений и продлевает жизнь. • Вакцинация инактивированным вирусом увеличивает тяжесть инфекции. .
Противобактериальный иммунитет • Микроорганизмы, попавшие в организм млекопитающих не стремятся нанести организму хозяина смертельный удар. • Болезнь или даже смерть животного может значительно снизить выживаемость бактерий как популяции.
Развитие болезни зависит от: • • 1. Состояния иммунной системы организма хозяина. 2. Наличия поврежденных тканей. 3. Локализации бактерий в организме животных. 4. Вирулентности бактерий. • Только тогда, когда баланс между иммунной системой организма и вирулентностью бактерий нарушается, развивается инфекционная болезнь с возможным летальным исходом.
Запуск начальных этапов адаптивного иммунного ответа зависит от структуры и дозы самого антигена, от путей его проникновения. • Развитию клеточного Тх1 ответа способствуют: высокие или очень низкие дозы антигена, проникновение его через кожные барьеры, наличие в его составе гидрофобных групп, представление его МФ и дендритными клетками. • Развитию гуморального Тх2 ответа способствуют: средние дозы антигена, пероральное или интраназальное проникновение его, презентация антигена Вклетками.
Существует 5 механизмов защиты от микробной агрессии. • 1. Нейтрализация токсинов или ферментов бактерий антителами. • 2. Киллинг бактерий антителами и комплементом. АТ не только маркируют бактерии для разрушения, но и напрямую их убивают. Так, АТ против E. coli бактериостатики-нарушают синтез энтерохилина тем самым ингибируют использование железа бактериямит. АТ могут нарушать поверхностные белки бактерий и генерировать оксиданты. • 3. Опсонизация бактерий антителами и комплеменом, их фагоцитоз и разрушение. • 4. Разрушение внутриклеточных бактерий активированными макрофагами. • 5. Прямой киллинг бактерий CTL и NK. Вклад каждого механизма зависит от вида бактерий и от патогенеза болезни.
Иммунитет к токсигенным бактериям. Clostridium spp. , Bacillus antracis и др. • Состоит в элиминации бактерий(что трудно сделать в некротических тканях) , но в первую очередь, в нейтрализации токсина. • Нейтрализация токсина происходит когда АТ предотвращают его связывание с рецепторами на клеткахмишенях. • Процесс нейтрализации состоит в конкуренции между рецепторами и АТ за молекулу токсина. Если токсин связывается с рецептором, АТ не могут разрушить этот комплекс.
Иммунитет к инвазивным бактериям (внеклеточным). • Активация комплемента по альтернативному и лектиновому пути с образованием С 3 в - опсонинов • АТ к поверхностным АГ (О АГ) бактерий – это не только опсонины, но и активаторы классического пути активации комплемента и дополнительные источники С 3 в. • АТ против К-АГ (капсула) бактерий нейтрализуют ее антифагоцитарную активность. • АТ против пилей или адгезивных АГ (E. coli) К 88 (F 4), K 99(F 5) влияют на экспрессию пилей и даже могут вызвать делецию генов, кодирующих адгезивные АГ в плазмидах. Патогенность таких бактерий теряется.
БТШ. • Увеличивается содержание с 1. 5 до 15% общего белка в стрессированных E. coli (под действием фагоцитоза, респираторного взрыва). Это БТШ 90, 70 и 60. • БТШ высокоантигенны по нескольким причинам: • Синтезируются в изобилии, • Без труда презентируются АПК. • Иммунная система обладает необычно большим количеством клеток способных реагировать на БТШ. Тгамма-дельта предпочтительно распознают бактериальные БТШ.
Иммунитет к внутриклеточным бактериям. B. abortus, M. tuberculosis, C. jajuni, R. equi, L. monocytogenes, C. pseudotuberculosis и др. • Могут успешно развиваться внутри МФ, избегая переваривания всеми известными способами. • Бактерии могут манипулировать цитокиновым ответом , заставляя Т-л синтезировать ИЛ 6 и ИЛ 10 и подавлять клеточный иммунный ответ. • ИЛ 10 ингибирует активность МФ, синтез окислителей, презентацию АГ, снижая экспрессию молекул МНС 2 класса.
Активированные МФ – основные эффекторные клетки против внутриклеточных бактерий. Их ответ неспецифичен, они способны разрушать многие обычно резистентные бактерии. • ИФγ вместе с ФНОα(цитокины Т х1) значительно увеличивают продукцию NO и NO 2 – в МФ. • Экспериментально установлено, что МФ животных переболевших, например, листериозом, развивают высокую устойчивость к M. Tuberculosis. • Появление активированных МФ часто связано с проявлениями ГЗТ ответа при в-к введении АГ. • СД 8 лизируют пораженные внутриклеточными бактериями клетки без участия молекул МНС 1 кл.
Убитые бактериальные вакцины не развивают протективный иммунитет против внутриклеточных бактерий. Протективными служат только живые вакцины. • Живые бактерии стимулируют Т-х1 продуцировать ИФ гамма или ФНО альфа. • АГ убитых бактерий стимулируют Т-х2 продуцировать ИЛ 4 или ИЛ 1. • Общее правило: если при определенной бактериальной болезни убитые вакцины не создают протективный иммунитет и уровень специфических АТ не связан с устойчивостью к болезни и развивается ГНТ, значит клеточно-опосредованный иммунитет играет основную роль в протективном иммунитете и в этом случае предпочтительнее использовать живые вакцины.
Патогенез бактериальных болезней зависит от направленности иммунного ответа. Течение и тяжесть бактериальной инфекции определяется типом иммунного ответа (клеточный или гуморальный). • Лепра у людей протекает в 2 -х формах: туберкулоидная и лепроматозная. • Туберкулоидная форма характеризуется интенсивным клеточноопосредованным иммунным ответом (Т-х1, ИФ гамма). В очагах поврежденных тканей содержится небольшое количество возбудителя. • Лепроматозная – высокий титр АТ к возбудителю, низкий клеточный ответ (Т-х2, ИЛ 4, 10), в очагах поражения большое количество возбудителя. Прогноз небдагоприятный.
Осложнения при иммунном ответе на бактерии: гиперчувствительности. • • • ГНТ 1 наблюдается иногда при вакцинации против копытной гнили овец, но в этом случае предполагают предварительное поражение овец. ГНТ 2(цитотоксический)-анемия при сальмонеллезе. ЛПС разрушенных сальмонелл адсорбируется на эритроцитах, в результате иммунного ответа эритроциты разрушаются. Подобная анемия наблюдается при лептоспирозе. Механизм не установлен. ГНТ 3 (иммунокомплексный) – артрит при роже свиней или при болезни Йохона (М. avium spp. Paratuberculosis). Бактерии локализуются в суставе, здесь формируется им. ком. , воспаление сустава. Геморрагическая пурпура у лошадей в случае повреждений иммунными комплексами при инфекции S. equi. ГЗТ-образование гранулем, предотвращающих распространение патогена. Если гранулемы образуются в жизненно важных органах(легких, кровеносных сосудах) ущерб может быть ощутимым.
Осложнения при антибактериальном иммунитете. Иммуносупрессия, вызываемая бактериями • Механизм недостаточно изучен. При хронических микобактериальных болезнях отмечается состояние анергии, при этом лимфоциты не подвергаются трансформации, увеличивается число клеток-супрессоров. • Повреждения , вызываемые АТ к эпитопам , общим для возбудителя и тканевых белков хозяина. • Белки теплового шока (БТШ) вызывают развитие аутоиммунных заболеваний. Это стрессовые белки, экспрессируются на возбудителях и клетках хозяина, антигенно родственны. .
Особенности антигенов микроорганизмов. • • • У вирусов белки и гликопротеины оболочки являются типичными тимусзависимыми антигенами. В случае бактериальных антигенов преобладают тимуснезависимые антигены (ТНА). ТНА 1 -го типа (бак. липополисахариды )обходятся без участия Т-л из-за своей митогенности, АГ 2 -го типа (бак. полисахариды) не могут подключить Т-л т. к. отсутствует белковый компонент. Ответ на оба типа ТНА проявляется в образовании Ig. M, Ig. G 2 -нейтрализующая и комплементсвязывающая активность. ТНА 1 типа находятся на грани поликлональной стимуляции, синтеза малых количеств АТ разной специфичности. Создается опасность аутоиммунных поцессов. ТНА облегчают развитие иммунного ответа, но и определяют несовершенство этого ответа: отсутствие переключения изотипов, усиленного мутагенеза , низкий аффинитет антител, их ограниченная эффекторная активность, отсутствие иммунологической памяти. При взаимодействии ТНА с В-лимфоцитами легко индуцируется анергия.
Суперантигены. • Антигены микробов присоединяются как бы сбоку молекул МНС и ТСR, т. е. без предварительного процессинга в АПК. Они блокируют специфический иммунный ответ и стимулируют ложную реакцию распознавания АГ. • Суперантигены вызывают поликлональную активацию лимфоцитов, гиперпродукцию цитокинов, способствующих развитию воспаления, деструкции тканей и гибели Т-л. • Суперантигенами являются энтеротоксины стафилококков, токсин синдрома токсического шока, суперантигены стрептококков, некоторых вирусов. • В результате действия суперантигенов на Т-л и вызываемая ими гиперпродукция цитокинов определяется общая симптоматика инфекционных заболеваний.
Адаптивный противобактериальный иммунитет. Иммунный ответ на слизистых оболочках. • Основной класс антител Ig A. Используя механизм трансцитоза, они проходят через эпителиальные клетки слизистых, обогащаясь секреторным компонентом-защита от протеолиза. В результате - способность взаимодействовать с микроорганизмами и паразитами как в стенке слизистой оболочки , так и в полости. Ig A нейтрализует и опсонизирует указанные микроорганизмы.
201 Секретор -ный Ig. A Энтероцит Poly-Ig рецепто р Ig. A-секретирующая клетка Ig. A
Иммунный ответ на слизистых оболочках. Интраэпителиальные Т-л γδ. • Распознают АГ напрямую с помощью ТСR без участия АПК. Вариабельность их рецепторов велика, но распознают ограниченный круг молекул. Механизм действия состоит в цитолизе инфицированных клеток.
Иммунный ответ на слизистых оболочках. Популиция В 1 -л. • Аналогом Т-л γδ в брюшной и плевральной полостях служат СD 5 -В 1 -л. Распознают основные АГ патогенов, обладают специфичностью, служат факторами первой линии защиты. Их функция – выработка полиспецифические Ig. M (основная популяция) , подготавливающих микробные клетки к комплементзависимому цитолизу и нейтрализовать их активность • В 1 –л через свои молекулы CD 1 взаимодействуют с Т-л γδ или с двойными негативными Т-л αβ.
Иммунитет при микозах. • Первичные микозы-поражение кожи или др. поверхностей. Microsporum spp. , Candida spp. • Первичные микозы, вызываемые диморфными грибами – поражение респираторного тракта. Histoplasma cupsulatum, blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis. Вторичные инфекции, вызываемые оппортунистическими грибами у иммунодефицитныхъ особей. Mucorales ( Rhizopus spp. , Vucor spp. Absidia spp. )
Первичные инфекции. Основной защитный механизм Тх1 ответ. • Врожденный иммунитет: активация комплемента по АП, адгезия нейтрофилов, поглощение гиф и псевдогиф. • РАМРы грибов взаимодействуют через TLR 2 или дектин 1 (поверхностный клеточный лектин), включает синтез ИЛ 23. • ИЛ 23 активирует ТХ 17, синтез ИЛ 17, активация нейтрофилов, эндотелиальных клеток, развитие острого воспаления. • Дрожжи вызывают продукцию ИЛ 12 и Тх1 ответ. • Нейтрофилы осуществляют внеклеточный цитолиз, освобождая ферменты наружу. . • МФ и НК могут поглощать и разрушать маленькие фрагменты грибов и споры.
Противопаразитарный иммунитет. • В разрушении паразитов как одноклеточных, так и многоклеточных играет комплемент ( лизис и опсонизация). • Мелкие и внутриклеточные паразиты могут уничтожаться активированными макрофагами путем фагоцитоза. МФ, эозинофилы (главный основной белок и нейротоксин) нейтрофилы и НК-клетки способны вести контактный цитолиз пораженной паразитами клетки. • АТ усиливают механизмы фагоцитоза, запускают механизм активации комплемента по К. П. на поверхности паразита. АТ нейтрализуют токсины, выделяемые гельминтами, стерически блокируют рецепторы мелких паразитов. • Цитотоксические Т-клетки осущ. контактный киллинг клеток. • В процессе паразитарных болезней часто развиваются аллергические и аутоиммунные заболевания(реакции немедленного типа). • Гельминты обладают уникальной способностью переключать иммунный ответ на Тх2 и вызывать продукцию Ig. E.
ВАКЦИНОЛОГИЯ • Эффект вакцинации обусловлен наличием иммунологической памяти: долгоживущими Т- и В-клетками памяти. • Вторичный иммунный ответ характеризуется большей эффективностью защиты организма: при повторном попадании АГ в организм реакции их нейтрализации и элиминации развиваются очень быстро. Это связано с : 1. Стартовая численность специфичных к АГ клонов многокротно выше. 2. Активация клеток памяти сокращена. • Титры Ig. M- АТ при вторичном иммунном ответе не изменяются, более специфичный Ig. G-ответ(Ig. A) развивается интенсивнее. • Невосприимчивость после вакцинации- это количественный показатель. Любой иммунитет можно прорвать массовыми дозами возбудителя и тем легче.
Основными молекулами, вызывающими формирование специфической невосприимчивости к инфекционной болезни, являются протективные антигены возбудителя. • Протективные антигены - это молекулярные структуры возбудителя, которые при введении в организм способны индуцировать невосприимчивость к повторному инфицированию. Чаще под протективностью понимают именно иммуногенность. • Под вакцинами понимают биологические препараты, которые при введении в организм. индуцируют первичный иммунный ответ и формируют длительное состояние повышенной специфической устойчивости к определенной инфекции.
Типы вакцин. Живые вакцины. • Протективный антиген находится в составе живых микроорганизмов и постоянно ими продуцируется. При развитии вакцинального процесса различают: стадию приживления вакцинного штамма, его расселение и элиминации из организма. • Для вакцинного штамма характерна остаточная вирулентность. В случае ее отсутствия штамм не смог бы приживаться в организме хозяина и вызывать формирование иммунного ответа. • Имеют место патогенетические реакции.
Живые вакцины. • Достоинство: иммуногенность выше, чем в других группах вакцин. Количество, локализация и способ представления антигена самые естественные и оптимальные. • Недостатки: имеют место вакцинно-ассоциированные заболевания. • Высокая реактогенность и аллергизирующая активность, связанная с остаточной вирулентностью и длительной персистенцией штамма и балластными компонентами в паразитической клетке. • Трудности диагностики.
Убитые( корпускулярные) вакцины. Если микробная клетка или вирион раздроблены на несколько крупных субъединиц- убитые субъединичные вакцины. • К созданию этого типа вакцин обращались, когда не удавалось получить подходящего аттенуированного штамма или он обладал высокой остаточной вирулентностью. • Протективные антигены входят в состав убитых микроорганизмов, но они не воспроизводятся в организме, а поступают всего несколько раз. Вводят только парентерально. • В силу такого неестественного пути и динамики поступления , формирующийся иммунный ответ и иммунологическая память ниже, чем у живых вакцин. • Эффективность данных вакцин зависит от структуры протективного антигена, Они должны быть высокоантигенными. • Чаще индуцируют иммунный ответ гуморального типа. • Вводят в дозах в десятки и сотни раз превышающих дозы в живых вакцинах.
Убитые вакцины. • Недостатки: высокая токсичность, реактогенность, аллергизирующая активность. • Меньшая иммуногенность. ж • Кратковременность создаваемого иммунитета. • Достоинства: быстрота развития реакции. Антитела появляются на 6 -7 день, максимально накапливаются на 15 -20 день • Безопасность.
Молекулярные (химические) вакцины. • Протективные антигены используются в них в виде отдельных растворимых молекул, получаемых биохимическими методами. Вместе с очисткой антигенов теряется их протективная активность. • Иммунизирующая способность слабее, чем у живых вакцин, нуждается в усилении. Методы усиления: применение адъювантов, конъюгация на полимерных носителях, изменение структуры носителя антигенов, если они слабоантигенны. • Быстрое развитие иммунного ответа, пик ответа на 12 -17 сутки и быстрое угасание. • Дотоинства: низкая токсичность, малая аллергизирующая активность, возможность увеличения иммунизирующих доз. • Недостаток: навысокая иммуногенность.
Ассоциированные вакцины- это препараты, создающие иммунную устойчивость сразу к нескольким инфекционным болезням. • Источником протективных антигенов служат как живые так и убитые микроорганизмы. Протективные антигены могут быть и в молекулярной форме. • Живые вакцины комбинируют с живыми , а убитые друг с другом и с молекулярными. • Вопрос конструирования - совместимость антигенов Идеально : одни антигены должны стимулировать иммунный ответ на другие антигены или хотя бы его не подавлять. • Недостаток - некоторое снижение эффективности по сравнению с моновакцинами.
ДНК-вакцины • Основа- ДНК возбудителя или плазмиды, кодирующие эпитопы протективных антигенов. • Такая ДНК проникает в клетку хозяина и встраивается в ее геном, клетка синтезирует на своей поверхности эпитоп возбудителя в составе молекул МНС • Развивается и клеточный и гуморальный иммунный ответ. Существует опасность их применения, эти вакцины считаются очень перспективными.
Мукозальные вакцины (mucosa)слизистая оболочка • Обладают способностью проникать через слизистую оболочку пищеварительного тракта. • Приживаются и размножаются в организме хозяина как всякие живые вакцины. • Формируют иммунитет гуморального типа, стимулируя выработку. Ig. A , Ig. G, супрессируя клеточный ответ на данный АГ. • Использование убитых или молекулярных вакцин приводит к состоянию толерантности к заданным АГ.
Вакцины, содержащие молекулы МНС. • Это молекулярные конструкции, у которых эпитопы протективных эпитопов встроены в комплекс молекул гистосовместимости. • Индуцируют сильный клеточный ответ • Сюда же относятся конъюгаты протективных АГ с молекулами, обеспечивающими доставку и их присоединение к продуктам генов МНС. Роль таких молекул выполняют моноклональные АТ к молекулам МНС 1 и 2 класса.
Антиидиотипические вакцины. • Антиидиотипические АТ направленны против специфических АГсвязывающих центров и выступают в качестве «зеркального отражения» АГ • Они способны вызывать синтез АТ, которые могли бы связываться с нативным АГ. • Это направление остается больше теоретическим и обещающим. • Детерминантами АТ могут быть не только антигенспецифические гипервариабельные области, но и другие фрагменты АТ. Это приводит к развитию аутоиммунных и аллергических заболеваний.
Вакцины из растений. • Гены, кодирующие протективные АГ, встраиваются в геном растений-генетическая инженерия. • Такое трансгенное растение синтезирует в своем составе протективные АГ возбудителей. • Эти АГ можно выделить, очистить и использовать как обычные молекулярные вакцины. • Можно использовать их в качестве мукозальных вакцин для перорального применения.
Вакцины нового направления. • Вакцины – активатороы врожденного иммунитета, элементами которых являются лиганды (патоген-ассоциированные молекулярные структуры микроорганизмов), активирующие факторы врожденного иммунитета • Современные представления о природе врожденною иммунитета и механизмы его действия позволяют высказать предположение о том, что активация этого сегмента иммунной системы с помощью препаратов, несущих патоген-ассоциированные молекулярные структуры микроорганизмов, поведет к формированию быстрой и неспецифической защиты против любого патогена. •
С точки зрения молекулярной и клеточной иммунологии вакцина должна удовлетворять следующим требованиям: • 1. Вакцина должна активировать, вспомогательные клетки (макрофаги, дендритные клетки, клетки лангерганса), участвующие в процессинге и презентации антигена. • 2. Должна содержать эпитопы для Т- и В-клеток, обеспечивающие необходимое соотношение гуморального и клеточного иммунитета. • З. Должна легко подвергаться процессированию, ее эпитопы должны обладать способностью взаимодейстыовать с антигенами гистосовместимости класса 1 и (или) II. • 4. Должна индуцировать образование регуляторных клеток (Тхелперов), зффекторных клеток (киллероа, Т-эффекторов гзт, антителообразующих клеток) и клеток иммунологической памяти. •