Острые Лейкозы Полицитемия Острый Лейкоз Острый лейкоз

Острые Лейкозы Полицитемия

Острый Лейкоз Острый лейкоз (ОЛ) - это заболевание из группы гемобластозов, злокачественная опухоль кроветворной ткани, исходящая из костного мозга, . патоморфологическим субстратом которой являются лейкозные клетки, соответствующие родоначальным элементам одного из ростков кроветворения. Естественная заболеваемость лейкозами составляет 150 -200 случаев в год на 1 млн человек, причем наблюдаются два пика заболеваемости: в 3 -4 года и в 60 -69 лет, мужчины болеют чаще, чем женщины.

Острый Лейкоз Факторами, способствующими развитию острых лейкозов, являются: . хронические аномалии; облучение; токсичные влияния вследствие загрязнения окружающей среды и лекарственной терапии; предшествующие заболевания кроветворения (миелодисплазии, рефрактерные анемии, пароксизмальная ночная гемоглобинурия и т. д. ).

Патогенез Острых лейкозов Стволовая клетка по современной теории кроветворения является родоначальным полипотентным элементом кроветворения. Это 1 -й недифференцированный класс клеток. Выход стволовой клетки в пролиферацию и дифференцировку, дифференциация по линии лимфо- или миелопоэза осуществляется случайно. Следующий, 2 -й класс - это частично дифференцированные клетки, предшественники лимфо- и меелопоэза, 3 -й класс унипотентные клетки-предшественники. Эти три класса являются морфологически нераспознаваемыми. Далее следует три класса морфологически распознаваемых клеток: 4 -й класс бластные клетки (миелобласты, лимфобласты, эритробласты, тромбоцитобласты) из которых образуется 5 -й класс: созревающие клетки: проииелоциты, ретикулоциты и из них 6 -й класс зрелых клеток крови.

Патогенез Острых лейкозов Лейкозогенный агент (вирус, мутация) может поразить одну из клетокпредшественников гемопоэза, что является пусковым моментом для образования клона лейкозных клеток. Чаще всего мутация происходит на уровне стволовой клетки. Поэтому критерием диагноза острого лейкоза является бластная трансформация кроветворения. При наличии в костном мозге 30 -40% бластных клеток диагноз острого лейкоза считается подтвержденным, если же это 10 -25%, то это острый малопроцентный лейкоз. В соответствии с современными представлениями о разделении кроветворения на миелоидное и лимфоидное на уровне класса полипотентных клеток-предшественников все формы острых лейкозов делятся на две группы: острые нелимфобластные лейкозы (ОНЛЛ), чаще встречающиеся у взрослых, и острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ) - у детей.

Классификация острых лейкозов Острый Нелимфобластный Лейкоз острый миелобластный лейкоз (ОМЛ); острый миеломонобластный лейкоз (ОММЛ); острый монобластный лейкоз (ОМн. Л); острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ); острый эритромиелоз (ОЭЛ); острый мегакариобластный лейкоз (ОМк. Л). Острый Лимфобластный Лейкоз острый Т-бластный лейкоз; острый О-бластный лейкоз; острый В-бластный лейкоз; острый недифференцированный лейкоз (ОНЛ);

Синдромы острого лейкоза Клиническое проявление острого лейкоза является следствием пролиферации и накопления злокачественных лейкозных бластных клеток, количественно превышающих условный пороговый рубеж (более 1000 млрд), за которым истощаются компенсаторные возможности организма. Клиника складывается из четырех основных синдромов: гиперпластического, геморрагического, анемического и интоксикационного. 1 Проявлениями гиперпластического синдрома при остром лейкозе являются: умеренное и безболезненное увеличение лимфоузлов, печени и селезенки, гиперплазия миндалин, что часто вызывает затрудненность и болезненность при дыхании и глотании, при увеличении лимфоузлов средостения развивается одышка.

Синдромы острого лейкоза 2 Лейкозная гиперплазия и инфильтрация костного мозга приводят к угнетению нормального кроветворения, в результате чего развиваются анемия и тромбоцитопения. У 20 % больных отмечается тяжелая анемия (уровень Hb ниже 60 г/л, Ег меньше 1 -1, 2 х1012, тромбоцитопения ниже 50 х10/л), что говорит о быстром прогрессировании процесса или запоздалой диагностике. Интенсивность геморрагических проявлений у больных зависит от степени и выраженности тромбоцитопении. (Геморрагический синдром )Гемморагии могут быть мелкоточечными или мелкопятнистыми одиночными высыпаниями на коже и слизистых, а могут проявляться в виде обширных кровоизлияний и профузных кровотечений. Интоксикационный синдром проявляется нарастающей слабостью, повышенной утомляемостью, заторможенностью или, наоборот, повышенной возбудимостью, нарушением сна, тяжестью в голове, снижением аппетита, тахикардией, повышением температуры тела.

Изменения со стороны периферической крови • Картина крови при острых лейкозах характеризуется изменением числа Еr (анемия), Тr (тромбоцитопения), а также изменением числа Le от 0, 1 х109/л до 100 х109/л с преобладанием форм с лейкопеническим или сублейкемическим числом Le. Клеточный состав миелограммы и клеточный состав гемограммы часто бывает мономорфным, представленным в основном бластными клетками. Зрелые гранулоциты выявляются в виде единичных палочкоядерных или сегментоядерных нейтрофилов. Между бластными и зрелыми клетками почти нет промежуточных форм, что отражает провал в кроветворении: так называемое лейкемическое зияние, характерное для ОЛ.

Стадии острого лейкоза: • . Острый лейкоз характеризуется стадийностью течения. Первая атака заболевания (1 -я стадия) - это стадия развернутых клинических проявлений, первый острый период, охватывающий время от первых клинических симптомов заболевания до получения эффекта от начатого лечения (индукционной терапии). Ремиссия (2 -я стадия) - это нивелирование патологических проявлений процесса под воздействием противолейкозной (цитостатической) терапии. Различают полные и неполные ремиссии. Ремиссия - это полная нормализация клинической симптоматики (длительностью не менее 1 месяца) анализ пунктата костного мозга и анализов крови с наличием в миелограмме не более 5% бластных клеток и не более 30% лимфоцитов. Неполная ремиссия - это нормализация клиникогематологических показателей, но в костномозговом пунктате еще есть бластные клетки (не более 20%).

Стадии острого лейкоза: • Рецидив заболевания (3 -я стадия) обусловлена возвратом лейкозного процесса к прежним показателям в результате выхода остаточной лейкозной клеточной популяции из-под контролирующего действия проводимой поддерживающей и противорецедивной терапии. Рецидив часто характеризуется клинической симптоматикой, аналогичной начальному периоду острого лейкоза, однако интенсивность и скорость развития ее более выражены и труднее поддаются терапевтическому воздействию. В костном мозге идет нарастание бластных клеток, в крови идет снижение Нb, Tr, Le, увеличение числа лимфоцитов и незрелых клеточных форм. Стадия выздоровления (4 -я стадия) - когда стойкая ремиссия продолжается более 5 -и лет и можно прекратить противолейкозное лечение, но больные должны находиться всю жизнь под наблюдением гематолога. Терминальная стадия - это завершающий этап опухолевой прогрессии при полном истощении нормального кроветворения, резистентности к цитостатической терапии и бесперспективности терапевтического лечения. Такие больные погибают. .

Диагностика острого лейкоза • Перечень диагностических процедур, позволяющих поставить диагноз острого лейкоза: Динамическое (еженедельное) исследование крови (преобладание бластных клеток, наличие лейкемического зияния). Стернальная пункция (более 30 % бластных клеток в костном мозге, нарушение нормальных клеточных соотношений в миелограмме, уменьшение или отсутствие мегакариоцитов) каждые 2 -4 недели. Исследование костного мозга, полученное с помощью трепанобиопсии (диффузная или крупноочаговая бластная инфильтрация при нарушении нормального соотношения ростков кроветворения, угнетении нормального гемопоэза, рассасывание кости) - 1 раз в 2 -3 месяца следует ее повторять.

Диагностика острого лейкоза • Цитохимические маркерные реакции: для ОЛЛ - ШИК-реакция на гликоген; для ОМЛ - реакция на миелопероксидазу и липиды с суданом черным В; для ОМн. Л - реакция на неспецефическую эсперазу с а-нафтилацетатом. С помощью авторадиографических методов с меткой тритий-тимидином можно опред 2 елить отличия лейкозной клеточной популяции от нормальной: асинхронизм процессов пролиферации и дифференцировки вследствие нарушения или, чаще, блокады дифференцировки; большая продолжительность жизни; удлинение генерационного времени (времени митотического цикла) вдвое - до 48 84 часов вместо суток без значительного расширения периода синтеза ДНК — S фазы (14 -20 часов, норма 12 -14 часов); наличие в лейкозном клоне двух клеточных популяций: пролиферирующей и непролиферирующей. Рост патологической ткани - это результат взаимодействия этих двух компонентов.

Общие принципы лечения острогых лейкозов Основным методом лечения острых лейкозов является полихимиотерапия - • сочетание нескольких различных по механизму действия цитостатических препаратов в определенной комбинации. Принципы полихимиотерапии: 1. ударный метод введения препаратов; 2. цикличность применения препаратов; 3. интенсивность лечения; 4. сочетание цитостатических препаратов.

Общие принципы лечения острых лейкозов Все химиопрепараты делятся на две основные группы: • 1 -я группа - это химические агенты специфически действующие на клеточный цикл (циклоспецифические), действующие в одной или нескольких фазах митоза. 2 -я группа - это химические вещества, действие которых проявляется независимо от цикла (нециклоспецифические). Первый этап цитостатической терапии - индукция ремиссии.

Общие принципы лечения острых лейкозов Все химиопрепараты делятся на две основные группы: • 1 -я группа - это химические агенты специфически действующие на клеточный цикл (циклоспецифические), действующие в одной или нескольких фазах митоза. 2 -я группа - это химические вещества, действие которых проявляется независимо от цикла (нециклоспецифические). Первый этап цитостатической терапии - индукция ремиссии.

Общие принципы лечения острых лейкозов Комбинация ВАМП: по 5 восьмидневных курсов – терапия острых лимфобластных лейкозов (ОЛЛ). • • Она включает в себя препараты: Винкристин 1, 5 мг/м 2 в/в 1 раз в неделю с 1 -го или 3 -го дня. Аметоптерин (метотрексат) 20 мг/м 21 раз в 4 дня внутривенно. в-Меркаптопурин - 100 мг/м 2 ежедневно. Преднизолон - 40 мг/м 2 ежедневно. Можно давать препараты: Цитозин арабиназид - 110 мг/м 2 в/в капельно в течение 5 -12 часов 2 раза в день в сочетании тиогуанином - 90 мг/м 2 в течение 5 -и дней с интервалом в 30 дней. Схема для лечения ОННЛ: « 7+3» цитозар + рубомицин - два препарата.

Общие принципы лечения острых лейкозов • Комбинация ВРП: Винкристин -2 мг на 1 м 2 в неделю. Рубомицин - 80 мг на 1 м 2 в неделю. Преднизолон - 40 мг на 1 м 2 в неделю. Для терапии миелолейкозов используют схему ЦАМП: Циклофосфан - 120 мг на 1 м 2. Аметоптерин - 20 мг на 1 м 2. в-Меркаптопурин - 60 мг на 1 м 2 1 раз в день. Преднизолон - 40 мг на 1 м 2.

Стратегия и цели лечения острых лейкозов • Наилучший эффект – излечение (или полные ремиссии) в 80% случаев наблюдаются при терапии цитозинаробиназидом 100 мг/м 2 в сочетании с даунорубицином – 45 мг/м 2 в течение 3 -х дней подряд с последующим переходом на обычные комплексы. Следующая стадия лечения - консолидация ремиссий, когда при наличии уменьшения бластных клеток при трепанобиопсии костного мозга необходимо закрепление ремиссии с более полной эрадикацией (устранением) лейкозных клеток и сдерживающего влияния на «дремлющую» лейкозную субпопуляцию. Третий этап - профилактика нейролейкозов - проводится как у больных ОЛЛ, так и ОМЛ. Четвертый этап - лечение в период ремиссии в поддерживающей дозе цитостатиков (Цитозин арабиназид - 30 мг в неделю или 5 -и дневными курсами с интервалом в 25 дней, тиогуанин - 40 мг/м 2).

Лечение осложнений острых лейкозов • Лечение осложнений Если есть снижение уровня Er, то вводится эритроцитная масса, при снижении уровня Tr вводится тромбоцитная масса, при снижении уровня Le вводится лейкоцитная масса, в случае присоединения инфекции назначается антибиотикотерапия: неомицин (канамицин) - 800 мг, рифампицин- 300 мг, полимексин - 200 мг, в разовых дозах. Нистатин - 1 млн. ед. Назначается ферментная терапия - α-аспарогиназа (при ОЛЛ), витаминотерапия, усиление иммунитета больных (иммунотерапия) и хирургическое лечение - трансплантация костного мозга.

Прогноз • Прогноз зависит от возраста больных. При остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) прогностически благоприятным является возраст от 5 до 10 лет (стойкая ремиссия почти в 100% случаев), выздоровление в 80% случаев. При остром миелобластном лейкозе (ОМЛ) у больных до 30 лет стойкая ремиссия (ремиссия более 5 лет) при адекватном лечении возникает у 95% больных. Выздоровление наступает у 20% больных.

Полицитемия (Болезнь Вакеза) Полицитемия, впервые описанная в начале XIX столетия, характеризуется увеличением числа эритроцитов, уровня гемоглобина и общего объема эритроцитов (ООЭ). Существует две основные формы полицитемии - истинная и относительная. Масса эритроцитов увеличивается только при истинных полицитемиях. Это явление наблюдается в двух ситуациях: при первичной истинной полицитемии и при вторичной полицитемии. Последняя обычно возникает в результате повышения активности эритропоэтина, что может быть следствием как соответствующей физиологической реакции на сниженное насыщение крови кислородом, так и неадекватной продукции гормонов. При относительной полицитемии масса эритроцитов не превышает нормальный уровень, а увеличение ООЭ является следствием аномального снижения объема плазмы или же увеличения числа эритроцитов и снижения объема плазмы в пределах нормальных значений этих параметров

Классификация полицитемий Истинная полицитемия первичная (болезнь Вакеза) вторичная хроническое заболевание легких заболевание почек - например, опухоли, кисты (единичные или множественные), гидронефроз опухоли - например, гемангиома мозжечка, фиброма матки другие причины - например, подъем на высоту, аномальные гемоглобины, курение Относительная полицитемия (называется также ложной, стрессовой, псевдоцитемией, синдромом Гайсбека)

Классификация полицитемий Истинная полицитемия (Болезнь Вакеза) - хроническое прогрессирующее миелопролиферативное заболевание, которое характеризуется абсолютным увеличением массы эритроцитов; у 2/3 больных наблюдается также увеличение числа лейкоцитов и тромбоцитов.

Истинная полицитемия Этиология Заболевание возникает в результате мутации полипотентной стволовой клетки. Исследования костного мозга in vitro, а также изучение вариантов глюкозо-6 -фосфатдегидрогеназы у женщин, больных истинной полицитемией, указывают на присутствие при этом заболевании двух популяций эритроидных клеток-предшественников. Клетки одной из популяций автономны и пролиферируют даже в отсутствие эритропоэтина, тогда как другая популяция ведет себя нормально, оставаясь эритропоэтинзависимой. Таким образом, первая популяция скорее всего представляет собой автономный мутантный клон [Adamson, 1970; Golde, 1977]. Уровни эритропоэтина в моче и плазме больных истинной полицитемией колеблются от нормальных величин до нуля, увеличиваясь соответствующим образом после кровопускания. Низкие уровни эритропоэтина обусловлены ингибицией его выработки по типу обратной связи вследствие увеличения эритроцитарной массы.

Истинная полицитемия Клинические проявления Симптомы этой болезни обусловлены отчасти избыточной продукцией эритроцитов и тромбоцитов, что приводит к увеличению вязкости крови и сосудистым тромбозам, а отчасти увеличением объема циркулирующей крови, которое приводит к повышению кровенаполнения различных органов. Заболевание развивается очень медленно, что диагноз может быть поставлен случайно при обследовании пациента по поводу совсем другого заболевания Симптомы часто неспецифичны, например головная боль, головокружения, шум в ушах, рассеянность, раздражительность, ухудшение зрения, их легко можно объяснить преклонным возрастом или другими, чаще встречающимися у пожилых заболеваниями. Однако полицитемия может быть заподозрена по внешнему виду пациента - красный цвет кожи и слизистых оболочек с цианотичным оттенком в холодную погоду, телеангиэктазии на лице, гиперемия склер и сетчатки. Селезенка в большинстве случаев умеренно увеличена, печень, как правило, увеличена незначительно. Иногда отмечается болезненность в области грудины.

Клинические проявления Истинная полицитемия Основные признаки болезни проявляются при возникновении тромбозов или, что бывает реже, кровотечений. Чаще всего поражаются сосуды центральной нервной системы, что приводит к возникновению транзиторных ишемических нарушений, цереброваскулярных катастроф и наруше зрения в виде скотомы, диплопии и временной слепоты. В результате поражения сердечно-сосудист системы могут возникать одышка при физической нагрузке, стенокардия и инфаркт миокарда. Поражения периферических сосудов проявляются эритромелалгией, артериальными и венозными тромбозами, феном Рейно и даже гангреной. При нарушении кровоснабжения желудочнокишечного тракта возникают изменения пищеварения, метеоризм, а у 1 из 10 больных - пептически язвы. Тромбоз системы портальных вен приводит к портальной гипертензии и кровотечениям из варикозных вен пищевода. Примерно у 1 из 10 больных, обычно мужчин, обнаруживаются клинические признаки подагры, то как гиперурикемия наблюдается у 1/3 всех больных и обусловлена усиленным синтезом и разрушен нуклеопротеидов. Частота этих осложнений возрастает по мере увеличения длительности заболеван В почках могут образовываться камни, а в суставах - подагрические отложения. В семейном анамн таких больных подагра отмечается редко. Примерно 2/3 больных страдают генерализованным зудом, который возникает, по-видимому, в результате выделения гистамина из базофильных гранулоцитов. Особенно мучителен зуд кистей ру стоп, он усиливается после мытья и в теплой постели.

Истинная полицитемия Лабораторные данные Число эритроцитов увеличено до 6, 5 -7, 5· 1012/л. Уровень гемоглобина повышен до 180 -240 г/л. ООЭ обычно выше 0, 52. Поскольку на основании измерения гемоглобина, ООЭ и числа эритроцитов точно рассчитать массу эритроцитов невозможно, ее следует измерять прямым способом с применением радионуклидной метки. Масса эритроцитов, превышающая 36 мл/кг у мужчин и 32 мл/кг у женщин указывает на наличие полицитемии. В мазке периферической крови эритроциты имеют нормальную морфологию, однако из-за часто встречающегося дефицита железа, обусловленного повторными кровопусканиями или кровоточивостью, может наблюдаться микроцитоз. Число лейкоцитов увеличено до 12 -30· 109/л примерно у 2/3 больных, более высокий лейкоцитоз встречается на поздних стадиях болезни. Иногда наблюдается незначительный сдвиг лейкоцитарной формулы влево, изредка в периферической крови обнаруживаются метамиелоциты, миелоциты или даже клетки более ранних стадий. Активность щелочной фосфатазы лейкоцитов (ЩФЛ) увеличена. У 70 -90 % больных активность ЩФЛ достигает 100 -350, однако в некоторых случаях, особенно на ранних стадиях болезни, она остается в пределах нормы.

Истинная полицитемия Лабораторные данные Содержание тромбоцитов в момент постановки диагноза повышено у 65 % больных и достигает 400 -800· 109/л. Очень редко наблюдаются и гораздо более высокие величины. Иногда обнаруживаются морфологические и функциональные аномалии. Тромбоциты могут быть увеличены в размерах и иметь причудливую форму; иногда наблюдаются фрагменты мегакариоцитов. Функциональные нарушения тромбоцитов, вероятно, являются основной причиной геморрагических осложнений, встречающихся при этой болезни. Содержание витамина Bj 2 в сыворотке и ее способность связывать этот витамин часто повышены. Костный мозг гиперплазирован. Эритропоэз нормобластный. Края нормобластов могут быть зазубрены, а цитоплазма вакуолизирована, что особенно часто встречается у пациентов, леченных кровопусканиями, и свидетельствует о дефиците железа. Выявляемое методами окраски свободное железо может совершенно отсутствовать. Иногда обнаруживается гиперплазия и предшественников гранулоцитарного ряда, а также увеличение числа мегакариоцитов. Основные гематологические признаки истинной полицитемии суммированы в таблице.

• Гематологические изменения при истинной полицитемии Мужчины Женщины Гемоглобин >180 г/л > 170 г/л ООЭ Эритроциты Лейкоциты Тромбоциты >0, 55 > 6, 5 -10*12 12 - 30 - 10*9 400 -800 10*9 >0, 52 > 6, 0 -10*12 12 - 30 - 10*9 400 -800 10*9

Полицитемия • Течение и прогноз В течении заболевания различают три фазы. В начальной фазе, длящейся несколько лет, симптомы отсутствуют или выражены слабо. В следующей эритремической фазе развиваются классические симптомы и основные осложнения. Именно в этой фазе, которая также может продолжаться несколько лет, умирает большая часть больных. Затем наступает третья фаза, характеризующаяся возникновением миелосклероза или реже - лейкоза. Частота лейкозов выше среди больных, получавших алкилирующие препараты, и, возможно, также у леченных радиоактивным фосфором. Срок выживаемости при адекватном лечении значительно удлинился, особенно это касается молодых пациентов. Средняя продолжительность жизни от момента постановки диагноза составляет 13 лет. Основной причиной смерти остаются сосудистые осложнения. Независимо от вида терапии прогноз наиболее неблагоприятен у больных пожилого возраста, а также в случаях возникновения тяжелых осложнений.

Лечение Полицитемия Целью лечения является уменьшение вероятности возникновения сосудистых осложнений путем снижения ООЭ и поддержания его на оптимальном уровне, а также борьбы с сопутствующим • тромбоцитозом. Существующие способы достижения этой цели противоречивы и будут оставаться таковыми до тех пор, пока не удастся решить вопрос о том, что в картине заболеваний обусловлено самим его течением, а что является следствием ранее проводившегося лечения. Быстрое симптоматическое улучшение достигается в результате кровопускания. Эту процедуру у больных пожилого возраста следует проводить с большой осторожностью, помня о том, что такие больные часто страдают цереброваскулярными и сердечно-сосудистыми болезнями. Рекомендуется дважды в неделю удалять по 200 -300 мл крови до тех пор, пока ООЭ не снизится до желаемого уровня. Поскольку риск возникновения сосудистых поражений сохраняется и при незначительном увеличении ООЭ, следует добиваться снижения этого показателя до 0, 45. В тех случаях, когда уменьшение объема крови представляется опасным, вместо удаленной крови можно ввести равный объем высокомолекулярного декстрана. Проведя начальный курс лечения, необходимо наблюдать за скоростью роста ООЭ. Если она невелика, и больной лишь изредка нуждается в кровопусканиях, то вплоть до возникновения проблем, связанных с тромбоцитемией, никакого иного лечения не требуется. Следует иметь в виду, что кровопускания приводят к развитию железодефицитной анемии, которая сама по себе сопровождается соответствующими симптомами и увеличением содержания тромбоцитов.

Полицитемия Поддерживать на необходимом уровне количество эритроцитов с помощью кровопусканий удается не всегда, поскольку они не подавляют продукцию этих клеток в костном мозге. В таких • случаях приходится прибегать к миелодепрессивной терапии. К сожалению, проведение лекарственной терапии у пожилых может быть связано со значительными трудностями практического порядка, а также с проблемами, касающимися соблюдения больными назначенного лечения. В связи с этим желательно начинать лечение с внутривенного введения 32 Р в дозе 185 - 259 МБк. Для достижения максимального эффекта такого лечения требуется от 2 до 3 мес, поэтому в этот промежуточный период необходимо бывает делать кровопускания. Иногда для достижения полной ремиссии спустя 3 мес приходится вводить вторую, меньшую, дозу 32 Р. Лечение с помощью 32 P позволяет удовлетворительно контролировать состояние более чем 75 % больных, а ремиссия может продолжаться 2 года или даже дольше.

Полицитемия Применение радиоактивного фосфора является методом выбора при лечении пожилых пациентов, однако больных, длительно находящихся в лечебных учреждениях закрытого типа, можно лечить и алкилирующими препаратами; в этих условиях проще решать проблемы, связанные с соблюдением назначенного лечения и наблюдением за состоянием больного. Используют разные препараты, в том числе миелосан, хлорбутин и циклофосфан, причем препаратом выбора является хлорбутин, поскольку он вызывает меньше побочных эффектов. • Миелосан способен снижать уровень тромбоцитов, благодаря чему его целесообразно применять у больных с выраженным тромбоцитозом. Его вводят в дозах 4 -6 мг/сут до тех пор, пока содержание лейкоцитов и (или) тромбоцитов не снизится на 50 %. После этого дозу уменьшают вдвое, а затем, при падении числа тромбоцитов до 250 -109/л или лейкоцитов до 10· 109/л, миелосан вообще отменяют. ООЭ снижается медленнее, поэтому в начале курса химиотерапии необходимо проводить регулярные кровопускания. Миелосан может вызывать необратимые повреждения стволовых клеток и как следствие этого - стойкую тяжелую нейтропению и тромбоцитопению, поэтому его следует применять с большой осторожностью. Лечение миелосаном сопровождается большой смертностью. Достигнутая ремиссия может длиться несколько месяцев и даже лет. Курс миелосана не должен быть слишком длительным, иначе могут возникнуть необратимые панцитопения, кожная пигментация и пневмофиброз. Мельфалан в первые 5 дней назначают в дозе 4 -8 мг, затем дозу снижают до 2 мг трижды в неделю в течение 4 нед. Если спустя 1 мес от начала лечения уровни лейкоцитов и тромбоцитов остаются высокими, месячный курс повторяют, и такую терапию продолжают до нормализации уровней тромбоцитов и лейкоцитов. При лечении мельфаланом рецидив часто возникает в течение 5 -6 мес, т. е. гораздо быстрее, чем после лечения миелосаном. Хлорбутин используют в дозе 2 -4 мг/сут, продолжая курс до нормализации содержания клеток крови. Больным с симптомами гиперурикемии назначают аллопуринол в дозе 300 мг/сут. Его следует также назначить с профилактической целью после лечения 32 Р или химиотерапии. .

Вторичная полицитемия Вторичные полицитемии обычно являются следствием повышения активности эритропоэтина, что в свою очередь обусловлено либо соответствующей реакцией на сниженное насыщение крови • кислородом, либо неадекватно высокой продукцией этого гормона. Причины этих явлений • довольно многочисленны (табл. 47), однако большинство из них очень редко встречается у пожилых. Наиболее частой причиной возникновения вторичной полицитемии у лиц старших возрастных групп является хроническое заболевание легких. Однако полицитемия возникает не во всех случаях хронической гипоксии. У многих больных с заболеванием легких и снижением парциального давления кислорода в артериальной крови ООЭ находится в пределах нормы, причем у большинства из них повышен уровень эритропоэтина. Удовлетворительного объяснения этому факту нет. Высказывалось предположение, что эритропоэз может быть снижен вследствие хронической инфекции. Спленомегалия отсутствует. Показано, что кровопускание способствует улучшению состояния больных с хроническим легочным заболеванием, имеющих чрезвычайно высокий ООЭ (выше 0, 70). Вместе с тем лечение должно определяться причиной, обусловившей развитие вторичной полицитемии. Семейная полицитемия встречается редко и обычно обусловлена присутствием аномального гемоглобина с высоким аффинитетом к кислороду. Нормальная величина Р 5 о составляет 3, 3 - 3, 6 к. Па. Для аномальных гемоглобинов этот показатель равняется примерно 1, 6 к. Па.

• Типичные Истинная признаки полицитем истинной иия полиците мии, вторично й • полиците мии при гипоксии и относите льной полиците мии Признаки Вторичная полицитем ия Относительная Гранулоци тоз Есть Отсутству ет Отсутствует Спленоме галия Есть Отсутству ет Отсутствует Масса эритроцит ов Увеличена Нормальна Насыщени е артериаль ной крови О 2 Нормальн ое Сниженно е или нормальн ое Нормальное Тромбоци Есть Отсутствует Вторичная полицитемия

Хронический миелолейкоз Патогенез • На уровне клетки-предшественницы происходит транслокация t(9; 22), что приводит к появлению так называемой филадельфийской хромосомы и экспресии мутантного гена bcr-abl, кодирующего белок р210, обладающий свойствами тирозинкиназы. Экспансия Рп-позитивных клеток в костном мозге, периферической крови и экстрамедуллярных областях объяснима не столько их высокой пролиферативной активностью, сколько расширением пула гранулоцитарных предшественников, утерявших чувствительность к регуляторным стимулам и изменениям микроокружения. Это приводит к их диссеминации, нарушению продукции цитокинов и подавлению нормального гемопоэза. Период полужизни гранулоцита при ХМЛ превышает таковой нормального гранулоцита в 10 раз. Транслокация t(9; 22) является диагностической для ХМЛ. При её отсутствии заболевание, характеризующееся клиническими, морфологическими и цитохимическими признаками ХМЛ, определяется как атипичный хронический миелолейкоз.

Хронический миелолейкоз т В течении хронического миелолейкоза выделяют три фазы: - Медленная, или хроническая, фаза • обычно продолжается приблизительно 3 года. Фаза акселерации длится 1 -1, 5 года. При соответствующем лечении можно вернуть заболевание хроническую фазу. Финальная фаза - фаза быстрой акселерации или бластного криза (3 -6 мес), которая обычно заканчивается смертью. Несмотря на поражение всех ростков костного мозга, основным пролиферирующим ростком, характеризующимся безграничным ростом в хронической фазе хронического миелолейкоза, является гранулоцитарный. Повышенная продукция мегакариоцитов и эритрокариоцитов мене выражена, её наблюдают реже. Хроническому миелолейкозу свойственен главным образом лейкемический вариант течения. В хронической фазе количество лейкоцитов в периферической крови варьирует от 20 до 500× 109/л левым сдвигом лейкоцитарной формулы до миелоцитов, промиелоцитов и единичных миелобластов. Сумма промиелоцитов и миелобластов менее 15%. Важный гематологический признак, появляющийся уже на ранних этапах болезни, - увеличение содержания базофилов, а также эозинофилов разной степени зрелости (базофильно-эозинофильная ассоциация). Если количество незрелых форм (миелоцитов, метамиелоцитов) невелико (10 -15% общего количества гранулоцитов), необходимо проводить дифференциальную диагностику с лейкемоидной реакцие миелоидного типа.

Стадии хронического миелолейкоза Хроническая фаза хронического миелолейкоза характеризуется гиперплазией красного костного мозга. Отмечают выраженное преобладание гранулоцитопоэза (лейкоэритробластическое т соотношение более 4: 1). Среди гранулоцитов преобладают молодые формы - миелобласты, • промиелоциты, миелоциты. В ранней стадии заболевания возможно сочетанное увеличение содержания эозинофилов и базофилов. Постепенно развивается угнетение эритропоэза. Количество мегакариоцитов в начале заболевания нормальное или даже повышенное. Морфология гранулоцитов при хроническом миелолейкозе имеет следующие особенности: часто выявляют либо обильную, либо очень скудную зернистость промиелоцитов и миелоиитов; цитоплазма нередко имеет признаки незрелости, отличаясь базофилией; иногда прослеживается диспропорция в развитии ядра и цитоплазмы очень характерен анизоцитоз. Созревание клеток гранулопоэза нормаль ное. Резко снижено содержание щелочной фосфатазы в большинств зрелых лейкоцитов. Анемия не относится к типичным признакам первой фазы развития заболевания и в большинстве случаев развивается при проецировании процесса. Тем не менее иногда уже с самого начала отмечают субнормальные показатели концентрации гемоглобина. Анемия нормоцитарная, нормохромная. В происхождении анемии нельзя исключить влияния гиперплазированной селезёнки, а также скрыто протекающего гемолиза. Количество тромбоцито норме или чаще повышенное на протяжении большего периода заболевания, тромбоцитопения наступает в финальной фазе или в результате лечения химиопрепаратами. Мегакариоциты малодольчатые до одноядерных микроформ, их количество увеличено.

Стадии хронического миелолейкоза т Фаза акселерации хронического миелолейкоза характеризуется тем, что с • помощью прежней терапии уже не удаётся поддерживать стабильными клинико гематологические показатели: появляется тенденция к постепенному увеличению количества лейкоцитов; снижаясь при увеличении дозы лечебного препарата, лейкоцитоз очень быстро нарастает при её уменьшении. Увеличивается содержание миелоцитов и метамиелоцитов в крови, иногда появляются единичные промиелоциты и бластные клетки, нередко отмечают гипертромбоцитоз (количество тромбоцитов может возрастать до 1500 -2000× 109/л и выше). В финальной фазе хронический миелолейкоз приобретает черты злокачественной опухоли - моноклоновая опухоль превращается в поликлоновую: появляется новая клеточная популяция (бластные элементы или большое количество базофилов, моноцитов), которая постепенно приобретает черты всё большего атипизма (увеличение размеров и уродливость ядер), происходит угнетение функционально нормальных ростков кроветворения, выход патологического кроветворения за пределы красного костного мозга.

Стадии хронического миелолейкоза т Финальная фаза Как проявление закономерности опухолевой прогрессии, в • финальной фазе заболевания развивается так называемый бластный криз по типу острого лейкоза с характерной для последнего «бластной» картиной крови и костного мозга: более 20% бластов в крови и красном костном мозге, суммарное содержание бластов и промиелоцитов превышает 30% в периферической крови и 50% в костном мозге. Клиническая картина заболевания носит черты острого лейкоза. Развиваются глубокая анемия, тромбоцитопения. Снижается содержание мегакариоцитов в костном мозге. В периферической крови появляются в большом количестве бластные клетки, в основном миелобласты атипичной формы, но могут быть и монобласты, ритронормобласты, недифференцируемые бласты и даже лимфобласты. Принадлежность клеток к тому или иному ряду устанавливают методом ммунофенотипирования, приблизительно треть кризов - лимфобластные.

Стадии хронического миелолейкоза т Финальная фаза Редко наблюдаемые Ph'-негативные (ювенильные) формы • хронического миелолейкоза имеют аналогичную симптоматику, но отличаются более тяжелм и быстро прогрессирующим течением, наличием выраженного моноцитарного компонента. Характерны спленомегалия, экстрамедуллярные лейкемические инфильтраты. Факторы неблагоприятного прогноза: содержание бластов в периферийной крови более 1%, в костном мозге - более 5%; базофилов и эозинофилов (в сумме) в периферической крови - более 15%; увеличение селезенки более 6 см ниже реберной дуги; содержание тромбоцитов более 700 х109/л; возраст старше 45 лет; аберрация кариотипа (кроме Рh'-хромосомы). Важнейшие факторы прогноза - повышение количества бластов I периферической крови и спленомегалия.

Хронический миелолейкоз т Диагноз хронического миелолейкоза подтверждают следующие признаки: миелоидная гиперплазия; • наличие аномальной хромосомы-маркёра (филадельфийская хромосома) в опухолевых клетках и низкая активность щелочной фосфатазы гранулоцитов периферической крови.

Лечение хронического миелолейкоза т Лечение при хроническом миелолейкозе начинают после установления диагноза и • обычно проводят амбулаторно. При отсутствии симптомов хронического миелолейкоза на фоне стабильного лейкоцитоза, не превышающего 40 -50 - 109/л, применяют гидроксимочевину или бусульфан до достижения содержания лейкоцитов в крови 20*109/л. По мере прогрессирования хронического миелолейкоза показаны гидроксимочевина (гидрэа, литалир), а-ИФН. При значительной спленомегалии проводят облучение селезёнки. При выраженной симптоматике хронического миелолейкоза используют комбинации препаратов, применяемых при острых лейкозах: винкристин и преднизолон, цитарабин (цитозар) и даунорубицин (рубомицина гидрохлорид). В начале терминальной стадии иногда эффективен митобронитол (миелобромол). В настоящее время для терапии хронического миелолейкоза предложен новый препарат — блокатор мутантной тирозинкиназы (р210) — Гливека (STI-571). При бластном кризе ХМЛ и при Ph-позитивных ОЛЛ дозу увеличивают. Применение препарата приводит к полной ремиссии заболевания без эрадикации опухолевого клона. Трансплантация стволовых клеток крови или красного костного мозга, проводимая больным моложе 50 лет в I стадии заболевания, в 70% случаев приводит к выздоровлению.

Прогноз при хроническом миелолейкозе т • При проведении химиотерапии средняя продолжительность жизни составляет 3— 4 года. Смерть при хроническом миелолейкозе наступает обычно в период бластного криза от инфекционных осложнений и геморрагического синдрома. Продолжительность жизни с момента появления признаков бластного криза редко превышает 12 мес. На прогноз влияет наличие филадельфийской хромосомы (прогностически неблагоприятно) и чувствительность заболевания к терапии (благоприятно). Использование а-ИФН существенно повышает эффект лечения

Критерии ремиссии при ХМЛ Критерии Характеристика т Гематологические • Полная ремиссия — констатируется только при N размерах селезенки Содержание лейкоцитов менее 10 Х 10*9 Hb лейкоцитарная формула, тромбоциты -N Частичная ремиссия Содержание лейкоцитов более 10 Х 10*9 Цитогенетические Содержание клеток костного мозга с транслокацией t (9; 22) при метафазном анализе Полная ремиссия 0% Частичная ремиссия < 35% Минимальный ответ 36 -85% Отсутствие ответа 86 -100% Молекулярные Обнаружение транскриптов гена BCR- ABL 1 методом ПЦР с обратной транскрипцией Полная ремиссия Нет