ОСНОВНЫЕ ПОДХОДЫ ДЛЯ ПОСТРОЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ

ОСНОВНЫЕ ПОДХОДЫ ДЛЯ ПОСТРОЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ

Литература к лекции: 1. Дж. Джоуль, К. Миллс , Химия гетероциклических соединений. М. «Мир» , 2004. Глава 3, с. 81 -92. 2. Т. Джилкрист. Химия гетероциклических соединений. М. «Мир» , 1996. Глава 4, с. 78 -151. 3. Joule J. A. , Mills K. , Heterocyclic Chemistry , A John Wiley & Sons, Ltd. , Pub l. 2010. Part 6, pp. 107 -114. 4. Quin L. D. , Tyrell J. A. , Fundamentals of Heterocyclic Chemistry: Importance in Nature and in the Synthesis of Pharmaceuticals. A John Wiley & Sons, Ltd. , Pub l. 2010. Chapter 4, pp. 58 -97.

Общая классификация гетероциклических систем 1. Насыщенные и частично насыщенные; 2. Ароматические. А. По степени насыщенности Б. По размеру цикла 1. Трехчленные 2. Четырехчленные; 3. Пятичленные /ароматические и неароматические/; 4. Шестичленные /ароматические и неароматические/; 5. Семичленные; 6. Циклы с большим числом атомов, в т. ч. макроциклы

Насыщенные и частично насыщенные гетероциклические системы Трехчленные гетероциклы : N O H N S А з и р и н [ 2 H ] а з и р и н Э п о к с и д , э т и л е н о к с и д , о к с и р а н Э т и л е н и м и н , а з и р и д и н Э п и с у л ь ф и д , э т и л е н с у л ь ф и д , т и и р а н NN N HH N N HO OO Д и а з и р и н , 3 Н — д и а з и р и н Д и а з и р и д и н О к с а з и р и д и н Д и о к с и р а н. NNNH Азет3, 4 -Дигидроазет. Азетидин Четырехчленные гетероциклы: O O S S 2 Н — О к с е т а н 2 Н — Т и е т а н Пяти- и шестичленные гетероциклы: N N H N H N N H П и р р о л и н , 3 , 4 — д и г и д р о — 2 Н — п и р р о л П и р р о л и д и н 1 , 2 — Д и г и д р о п и р и д и н 1 , 4 — Д и г и д р о п и р и д и н П и п е р и д е и н , 2 , 3 , 4 , 5 — т е т р а г и д р о п и р и д и н П и п е р и д и н O O 2 , 3 — Д и г и д р о ф у р а н 2 Н — П и р а н 4 Н — П и р а н Т е т р а г и д р о п и р а н

Реакции, которые используют для построения гетероциклических систем 1. Реакции циклизации или реакции замыкания цикла Процессы, при которых замыкание цикла связано с образованием одной связи. 2. Реакции циклоприсоединения Процессы, связанные с формированием одновременно двух связей будущего цикла и не сопровождающиеся элиминированием малых молекул

Оптимальный план синтеза гетероциклической системы Ключевые задачи: 1. Выбрать одну из связей будущей циклической системы, образование которой наиболее удобно на стадии циклообразования; 2. Определить степень ненасыщенности образующегося циклического соединения и возможность его окисления; 3. Установить, на каком этапе , т. е. до, на или после стадии циклообразования, целесообразно ввести необходимые заместители в циклическую структуру.

Возможные подходы к конструированию целевой гетероциклической молекулы ( ретросинтетический анализ тиазольной системы ) N SR 3 R 1 R 2 S N HOR 2 R 3 R 1 XOR 2 R 3 N H 2 R 1 S+ N SR 3 R 1 R 2 S NR 2 R 3 C NCR 2 H 2 C+S X R 3 R 1=H

Схема синтеза 2, 5 -дигидротиазола из кетона, серы и аммиака при комнатной температуре Asonger F. , Offermanns H. , Angew. Chem. Int. Ed. , 1967 , 6 , 907. N S R 3 R 1 R 2 CHR 1 R 2 R 3 S NH 2 OR 3 R 2 R 3 CHR 1 R 2 R 1 SH OR 3 R 1 R 2 + NH R 3 CHR 1 R 2 O R 3 CHR 1 R 2 ++S 8 NH

Реакции замыкания цикла Наиболее важные типы реакций: 1. Нуклеофильное замещение при насыщенном атоме углерода; 2. Нуклеофильное присоединение к ненасыщенному атому углерода; 3. Нуклеофильное присоединение-элиминирование. Другие реакции, приводящие к замыканию цикла: 1. Внутримолекулярные радикальные циклизации; 2. Электроциклические реакции замыкания цикла с участием сопряженной π-электронной системы; 3. Реакции с участием карбенов и нитренов.

Возможные типы взаимодействий нуклеофил-электрофил. A X Y A B A X Y Примеры «строительных блоков» различного типа, которые используются в синтезах гетероциклических систем Реагенты с двумя электрофильными центрами R R OO O O R R R RO O R RR O R C NR R RO B r C l. X X = O , S , N R

Примеры «строительных блоков» различного типа, которые используются в синтезах гетероциклических систем Реагенты с двумя нуклеофильными центрами R N H 2 R N H O H H 2 N N H 2 X H 2 N N HX N H 2 X H X H X = O , S , N R Реагенты с нуклеофильными и электрофильными центрами N C C N R O O R R RO X H R O X = O , S , N R

Примеры нуклеофильно-электрофильных циклизаций R RO O R ‘ N H 2 — 2 H 2 O NR R R ‘+ H N N H 2 E t O O N 1 , 3 — d i — N u 1 , 3 — d i — E+ NN H N N H HH H H O O E t NN H 2 N O H N H 2 — E t O H а р о м а т и з а ц и я RR’ O Br NH 2 R 1 SN 2 +- HBr. R HN O R 2 R’ R 1 N R 1 HR’ R 2 R HO H N H R’R 1 RR 2 Пиррол -H 2 O ароматизация

Синтез бензоконденсированных гетероциклов: аннелирование гетероциклического кольца к бензольному Основные подходы: 1. Использование ди- орто -производных бензола; 2. Использование монозамещенных бензолов, в которых орто-положения реагируют как нуклеофилы (т. е. подвергаются электрофильной атаке). OH R O R’ O Br. O R’ O base + base OO R’ HOR H -2 H 2 O O R R’ O N H 2 N HR N HO R B r O H O R H R — H B r — H 2 O а р о м а т и з а ц и я 1 , 3 — d i — N u 1 , 2 — d i — E+ S E A r N H 2 CCC H O N H 2 C C R N H 2?

Варианты замыкания цикла при нуклеофильно-электрофильном взаимодействии /номенклатура А. Болдуина/X Y Z sp 3 X: экзо-тет X Y Z sp 2 X: экзо-триг X Y Z sp X: экзо-диг XY Z sp 2 Y: эндо-триг XY Z sp Y: эндо-диг Предпочтительная геометрия переходных состояний при нуклеофильной атаке. C X Y 1 8 0 o а CO Y 110 o б CN Y 120 o в CC Y 120 o г а. Tenud L. , Farooq S. , Seibl J. , Eschenmoser A. , Helv. Chim. Acta , 1970 , 53 , 2095. б. Burgi B. , Dunitz J. D. , Shefter E. , J. Am. Chem. Soc. , 1973 , 95 , 5065. в. Procter G. , Britton D. , Dunitz J. D. , Helv. Chim. Acta , 1981 , 64 , 471. г. Eisenstein O. , Procter G. , Dunitz J. D. , Helv. Chim. Acta , 1978 , 61 , 2538.

Синтез ароматических гетероциклических систем Реакции нуклеофильного присоединения по карбонильной группе – наиболее часто встречающийся тип взаимодействия при получении ароматических пяти- и шестичленных гетероциклов Нуклеофил: β — атом углерода енола , енолят — аниона или енамина. А. Образование связи углерод-углерод: Нуклеофил: анионный или нейтральный гетероатом. Б. Образование связи углерод-гетероатом

Типичные комбинации реагентов 1. Замыкание цикла в результате образования связи углерод-гетероатом. Скелет будущей молекулы присутствует в ациклическом предшественнике. 2. Замыкание цикла с образованием одной связи углерод-гетероатом и одной связи углерод-углерод. Основные подходы:

Как реализуются на практике эти подходы? Примеры синтезов пяти- и шестичленных ароматических гетероциклов 1. Образование связи углерод-гетероатом:

Как реализуются на практике эти подходы? Примеры синтезов пяти- и шестичленных ароматических гетероциклов 2. Образование связей углерод-углерод и углерод-гетероатом:

Электроциклические реакции в синтезе гетероциклических соединений Основные типы реакций: 1. 1, 3 -Диполярное циклоприсоединение; 2. Азареакция Дильса-Альдера. Общие комбинации, приводящие к образованию пятичленных гетероциклов с использованием реакции 1, 3 -диполярного циклоприсоединения: 1, 3 — Dipolar cycloaddition chemistry , Vols. 1 and 2, Ed. Padwa A. , Wiley — Interscience, 1984.

NH 2 C N Д и а з о м е т а н OO O О з о н R N N N А з и д R N N R ‘ OO А з о к с и N C C N P h H R O X X = O H , O R , R C HP h C N R O 2 C C O 2 R( C O 2 R )А л к и н ы А л к е н ы1 , 3 — Д и п о л и Д и п о л я р о ф и л ы Пример реакции 1, 3 -диполярного циклоприсоединения Nomura Y. , Takeuchi Y. , Tomoda S. , Ito M. M. , Bull. Chem. Soc. Jpn , 1981 , 54 ,