Окислительный Стресс Гипоксическая гипоксия Гипобарическая гипоксия

Окислительный Стресс Гипоксическая гипоксия Гипобарическая гипоксия Гипероксия

Гипоксическая гипоксия l. I Этап l II Этап активация ПОЛ

I этап стресс-ответа: l Неполное восстановление О 2 до Н 20 идет с выделением 150 ккал, что недост и — l снижению синтеза АТФ, ! Гемолиз Э; l Активация основного сенсора гипоксии: l HIF-1 и транскрипция им генов l HIF-1, -2(EPAS), -3 -- TFs –b. HLH (helix-loop- helix)-PAS-сем-ва— l В ДНК: bp. HRE (5’-ACGTG-3’) l HIF-1 = HIF-1α +HIF-1β

Доменная структура факторов, индуцированных гипоксией (HIF-1) человека

Кислород-зависимая регуляция стабилизации и трансактивации HIF-1

Стабильность HIF-1 при гипоксии и последующая его трансактивация осуществляется в процессах l его посттрансляционной модификации by: l гидроксилирование- ! чувств к О 2, l Ацетилирование- !! стабильность, l Фосфорилирование МАРК-ми (р42/44)- - увеличивает транскр акт; l Убиквитинизацию (при нормоксии) с послед разрушением в протеасомном механизме

Гены-мишени для HIF-1: функция Продукт гена-мишени Эритропоэз/метаболиз EPO, Transferrin(Tf), Tf-R, м железа Ceruloplasmin, Angiogenesis VEGF, Endocrine Gland- derived VEGF (EG-VEGF), Leptin, TGFβ Сосудистый тонус e. NOS, ET 1, ADM, ARβ 1, Heme oxygenase-1 Метаболизм матрикса MMPs, PA-R, PAIs, (Heparanase –cancer, GF) Collag. prolyl hydroxylase

Эритропоэтин (гликопротеин, 160 АК) l Синтезируется ауто- и паракринно в органах гематопоэза, почках (клетки интерстиция, фибробласты) и клетках мозга. l Рецепторы на клетках эндотелия, нейроцитах l в cortex, Hpc, Am, cbl, l N. caudatus, Hypothalamus

Внутриклеточный сигналинг Epo/Epo. R

Функции эритропоэтина в мозге l Нейропротекция от гипоксии (улучшение когнитивных функций), l Способствует регенерации ацх-х нейронов Septum после Х fornix; l Дифф-ка ДА-нейронов из предшественников и их ж/обеспечение(подавляет апоптоз и секрецию провоспалительных ЦК); l После гипоксии Эро активирует дифф-ку стволовых клеток и экспрессию BDNF. l Ангиогенез и защита ГЭБ от повышения проницаемости под влиянием VEGF, l НТФ-я: активирует холин ацетилтрансферазу в нейронах ядер Septum; l Снижает миграцию лц-в через ЕС, уменьшает секрецию IL-6, TNF, MSP-1.

р53 l N-конец молекулы участвует в трансактивации своих генов-мишеней l С-конец (с 330 до 390 АК) –репрессор транскрипции генов-мишеней, т. к. связывается с ТАТА-Вох Binding Protein(ТВР), подавляет активность комплекса TFIID и TFIIID] (конкурент – аденовирусный белок 13 S E 1 A). l Тем самым частично подавляется активность РНК- полимеразы II и РНК-поли III; l р53 подавляет активность ТФ: HIF-1, ER, TR, STAT 5, Spi 1; l Генов: c-jun, c-fos, b-actin, mdr 1, р53, Bcl 2, Rel. A, Hsp 70, MAP 4 но не МСН 1.

Системная гипоксия увеличивает фагоцитоз м/o перитониальными макрофагами in vivo

Экспрессия нейроглобина (Ngb) и миоглобина у Danio rerio в глазу, мозге и сердце через 48 час нормоксии и гипоксии

Гипобарическая гипоксия