Обзор клинической программы RE-VOLUTION RE-VOLUTION – Обзор

Скачать презентацию Обзор клинической программы RE-VOLUTION  RE-VOLUTION – Обзор Скачать презентацию Обзор клинической программы RE-VOLUTION RE-VOLUTION – Обзор

re-novate_re-model_issledovaniya_v_ortopedii.ppt

  • Размер: 2.9 Mегабайта
  • Количество слайдов: 49

Описание презентации Обзор клинической программы RE-VOLUTION RE-VOLUTION – Обзор по слайдам

Обзор клинической программы RE-VOLUTION Обзор клинической программы RE-VOLUTION

RE-VOLUTION – Обзор клинической программы Включено более 34 000 пациентов Вторичная профилактика кардиальных осложнений у пациентовRE-VOLUTION – Обзор клинической программы Включено более 34 000 пациентов Вторичная профилактика кардиальных осложнений у пациентов с ОКС* Профилактика инсульта у пациента с фибрилляцией предсердий. Лечение ВТЭ Вторичная профилактика ВТЭПервичная профилактика ВТЭ * Фаза II

Введение Дабигатрана этексилат  – это новый пероральный, прямой ингибитор тромбина.  Он характеризуется: Предсказуемым антикоагулянтнымВведение Дабигатрана этексилат – это новый пероральный, прямой ингибитор тромбина. Он характеризуется: Предсказуемым антикоагулянтным эффектом 1 -3 Возможностью применения в фиксированной дозе Отсутствием необходимости в мониторинге терапии 1 -3 Он представляет собой пролекарство активного компонента дабигатрана, который напрямую связывается с тромбином с высокой афинностью и специфичностью 4 -5 1. Eriksson BI et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2004; 2: 1573– 1580 2. Eriksson BI et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2005; 3: 103– 111 3. Wallentin L et al. European Heart Journal 2005; 26(suppl): 482. 4. Stassen JM et al. 28 th Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis; Paris July 6 -12, 2001 5. Hauel NH et al. J Med Chem 2002; 45: 1757 —

Введение 1 Geerts WH et al. Chest 2004; 126: 338 -400;   2 Warwick DВведение 1 Geerts WH et al. Chest 2004; 126: 338 -400; 2 Warwick D et al. J Bone Joint Surg [Br] 2007; 89: 799 -807 ; 3 White RH et al. Arch Intn Med 1998; 158: 1525 -1531 Без проведения профилактики обширные хирургические операции связаны с высоким риском венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭ) Симптомные и бессимптомные тромбозы глубоких вен (ТГВ) после обширных ортопедических операций без проведения профилактики диагностируются до 60% случаев 1 У пациентов, подвергающихся операциям по полной замене тазобедренного сустава (ПЗТС), частота развития ТГВ несмотря на лечение антикоагулянтами в течение 5 -11 дней достигает 20%. 1 Среднее время до развития ВТЭ составляет 9, 7 дней после ПЗКС и 21, 5 дней после ПЗТС 2 По результатам анализа, который включал 43 645 пациентов, ВТЭ были диагностированы после выписки из стационара у 76% больных после замены тазобедренного сустава и у 47% после замены коленного сустава (ПЗКС) р<0, 001).

Введение 1 Eikelboom JW et al. Lancet 2001; 358: 9 -15;  2 Geerts WH etВведение 1 Eikelboom JW et al. Lancet 2001; 358: 9 -15; 2 Geerts WH et al. Chest 2004; 126: 338 -400 По результатам мета — анализа продленная профилактика (30 -42 дня) статистически значимо снижает частоту развития симптомных ВТЭ после ПЗТС 1 Рекомендации АССР (Американск ая колле гия торакальных врачей ) предлагают 2 : проводить антикоагулянтную профилактику в течение минимум 5 дней после ПЗТС проводить продленную профилактику в течение 28 -35 дней после ПЗТС Неудобства, связанные с инъекциями низкомолекулярного гепарина в домашних условиях, и узкая терапевтическая широта варфарина приводят к тому, что после выписки из стационара лечение оказывается неадекватным Для улучшения качества лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений требуются новые антикоагулянты

Сравнение дабигатрана этексилата и эноксапарина для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений после полной замены тазобедренного сустава: Сравнение дабигатрана этексилата и эноксапарина для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений после полной замены тазобедренного сустава: рандомизированное, двойное, слепое исследование на эквивалентную эффективность Eriksson BI et al Lancet 2007; 370: 949 -56 Исследование RE-NOVAT

Содержание Введение Дизайн Методы Пациенты Процедуры Статистический анализ Распределение пациентов Результаты Эффективность Безопасность Заключение Содержание Введение Дизайн Методы Пациенты Процедуры Статистический анализ Распределение пациентов Результаты Эффективность Безопасность Заключение

Дизайн исследования RE-NOVATE - рандомизированное, двойное, слепое исследование на эквивалентную эффективность Рандомизация Эноксапарин Начало вечером наканунеДизайн исследования RE-NOVATE — рандомизированное, двойное, слепое исследование на эквивалентную эффективность Рандомизация Эноксапарин Начало вечером накануне операции Начало через 1 -4 часа после операции 40 мг 1 р. /сут. 110 / 220 мг 1 р. /сут. Венография через 28 – 35 дней Наблюдени е в течение 12 -14 недель Дабигатран а этексилат R Дабигатрана этексилат и эноксапарин назначали в течение 28 -35 дней после операции Все результаты, связанные с эффективностью и безопасностью, оценивала центральная экспертная комиссия 75 / 150 мг 1 р. /сут. Eriksson BI et al Lancet 2007; 370: 949 —

Методы – пациенты Критерии включения:  Пациенты в возрасте от 18 лет и старше  МассаМетоды – пациенты Критерии включения: Пациенты в возрасте от 18 лет и старше Масса тела минимум 40 кг Пациенты, у которых планируется операция по односторонней полной замене тазобедренного сустава Критерии исключения : Геморрагические диатезы Острые внутричерепные кровоизлияния или геморрагический инсульт в анамнезе Обширные хирургические вмешательства, травмы, неконтролируемая артериальная гипертензия или ИМ в течение предыдущих 3 месяцев Кровотечения из ЖКТ или мочеполового тракта, или язвенная болезнь в течение предшествующих 6 месяцев Тяжелые заболевания печени Уровни АЛТ или АСТ больше 2 х. ВГН в течение предыдущего месяца Тяжелая почечная недостаточность (Cr. Cl<30 мл/мин) Использование НПВП длительного действия Беременность и лактация Аллергические реакции на радиофармпрепараты или гепарин Прогрессирующие злокачественные опухоли Eriksson BI et al Lancet 2007; 370: 949 —

Методы – процедуры Исследование RE-NOVATE проводилось в 115 центрах Европы, Австралии и Южной Африки Первичная конечнаяМетоды – процедуры Исследование RE-NOVATE проводилось в 115 центрах Европы, Австралии и Южной Африки Первичная конечная точка, характеризующая эффективность: Комбинированный показатель, включающий общее число тромбоэмболических осложнений (ВТЭ) (симптомные или выявлен н ые при венографии ТГВ или симптомная тромбоэмболия легочной артерии [ТЭЛА]) и летальность от любых причин в процессе лечения • Запланированные вторичные конечные точки, характеризующие эффективность : Комбинированный показатель, включающий тяжелые венозные тромбоэмболии (проксимальные ТГВ и ТЭЛА) и летальность, обусловленную тромбоэмболиями Проксимальные ТГВ Отдельные компоненты первичной конечной точки, характеризующей эффективность Eriksson BI et al Lancet 2007; 370: 949 —

Методы - процедуры Билатеральная венография проводилась в течение 24 часов последнего приема пероральной дозы исследуемого препаратаМетоды — процедуры Билатеральная венография проводилась в течение 24 часов последнего приема пероральной дозы исследуемого препарата Диагноз ТГВ подтверждали по выявлению стабильного дефекта заполнения в просвете сосуда минимум на двух венограммах Диагноз ТЭЛА подтверждали методами вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии, ангиографии легких, спиральной КТ грудной клетки или при аутопсии При наличии симптомных ТГВ диагноз подтверждали методом компрессионной ультрасонографии или венографии Результаты диагностических тестов оценивала независимая центральная экспертная комиссия, члены которой не знали о распределении пациентов по группам лечения * Eriksson BI et al Lancet 2007; 370: 949 -56* Амстердам, Голландия.

Методы - процедуры Первичная конечная точка, характеризующая  безопасность : Частота развития геморрагических осложнений в процессеМетоды — процедуры Первичная конечная точка, характеризующая безопасность : Частота развития геморрагических осложнений в процессе лечения Большие геморрагические осложнения, клинически значимые не большие кровотечения и минимальные геморрагические осложнения, включая кровотечения, возникшие во время или после хирургического вмешательства, в соответствии с общепринятыми рекомендациями Оценкой осложнений занималась независимая экспертная комиссия Особое внимание при оценке безопасности уделяли функции печени В процессе лечения и в период наблюдения регистрировали острые коронарные осложнения, оценка которых проводилась экспертной комиссией Eriksson BI et al Lancet 2007; 370: 949 —

Определение больших кровотечений * Фатальные кровотечения Кровотечения в жизненно важные органы Клинически значимое снижение уровня гемоглобинаОпределение больших кровотечений * Фатальные кровотечения Кровотечения в жизненно важные органы Клинически значимое снижение уровня гемоглобина более чем на 20 г/л Клинически значимое кровотечение, потребовавшее трансфузии двух или более доз эритроцитной массы или цельной крови Кровотечения, потребовавшие окончания лечения Кровотечения, потребовавшие повторного оперативного вмешательства Включая кровотечения из операционной раны *Определение соответствует рекомендациям Комитета по патентованным лекарственным препаратам. Вопросы к рассмотрению при проведении клинических исследований лекарственных препаратов для профилактики интра- и послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений. Лондон: Европейское агентство по оценке лекарственных препаратов, 29 июня 2000 год. Рекомендации № CPMP/EWP/707/

Методы – статистический анализ Основывались на предположении, что частота первичной конечной точки, характеризующей эффективность, одинакова вМетоды – статистический анализ Основывались на предположении, что частота первичной конечной точки, характеризующей эффективность, одинакова в трех группах Согласно расчетам, абсолютное различие в частоте между группами эноксапарина и плацебо составляет 32 -38% (95% ДИ 23, 2 -42, 6) На основании этого, пороговое значение для критерия не меньшей эффективности ( non-inferiority margin) при оценке различий в риске для первичной конечной точки, характеризующей эффективность, для обеих доз дабигатрана этексилата по сравнению с эноксапарином был установлен на уровне 7, 7%. На основании этого, для оценки различий в риске первичной конечной точки эффективности для обеих доз дабигатрана этексилата по сравнению с эноксапарином была выбрана граница эквивалентности 7, 7% ( non-inferiority margin) Eriksson BI et al Lancet 2007; 370: 949 —

Исследование по оценке не меньшей эффективности Преимущества дабигатрана Преимущества эноксапарина -7. 7 Абсолютное различие в частотеИсследование по оценке не меньшей эффективности Преимущества дабигатрана Преимущества эноксапарина -7. 7% Абсолютное различие в частоте событий. Эквивалентность 0% +7. 7% Ожидаемая первичная конечная точка, характеризующая эффективность : 16 — 20% Ошибка 1 типа : 2. 5% Дельта : 7. 7%Проверка гипотезы Не меньшая эффективность Преимущество

Распределение пациентов Дабигатрана этексилат Эноксапари н  40 мг  1 р. /сут. 150 мг 220Распределение пациентов Дабигатрана этексилат Эноксапари н 40 мг 1 р. /сут. 150 мг 220 мг Рандомизированные 1174 1158 1162 Пролеченные (популяция, в которой проводилась оценка безопасности) 1163 1146 1154 Пролеченные и прооперированные 1156 1137 1142 Досрочное окончание лечения 151 133 Пациенты, у которых возможно было провести оценку первичной конечной точки, характеризующей эффективность (%) 874 (74. 4) 880 (76. 1) 897 (77. 2) Eriksson BI et al Lancet 2007; 370: 949 —

Исходные характеристики Дабигатрана этексилат Эноксапар ин 40 мг  1 р. /сут. N=1154150 мг N=1163 220Исходные характеристики Дабигатрана этексилат Эноксапар ин 40 мг 1 р. /сут. N=1154150 мг N=1163 220 мг N=1146 Характеристики пациентов Возраст (средний) — годы 63. 4 64. 6 63. 8 Женщины — % 57 56 56 Все (средний) — кг 79 79 79 Анестезия * Общая — % 24 26 24 Назначение исследуемого препарата * Время до первого приема пероральной дозы † ( среднее ) – ч 3. 5 3. 3 3. 4 ‡ Длительность пребывания в стационаре § ( медиана ) – дни 9 9 9 Длительность лечения (медиана) — дни 33 32 33* Пролеченная и прооперированная популяция ; † После завершения операции ; ‡ Доза плацебо ; § Время от операции до выписки, данные были получены у 1136, 1155 и 1140 пациентов соответственно. Eriksson BI et al Lancet 2007; 370: 949 —

Первичная конечная точка,  характеризующая эффективность Конечная точка Дабигатрана этексилат Эноксапари н 40 мг  1Первичная конечная точка, характеризующая эффективность Конечная точка Дабигатрана этексилат Эноксапари н 40 мг 1 р. /сут. 150 мг 220 мг Общая частота ВТЭ и летальность от любых причин 75/874 (8. 6 %) 53/880 (6. 0 %) 60/897 (6. 7 %) Абсолютное различие в риске по сравнению с эноксапарином (95% ДИ ) 1. 9 % (-0. 6, 4. 4) -0. 7 % (-2. 9, 1. 6) — Значение Р для критерия не меньшей эффективности по сравнению с эноксапарином < 0. 0001 — Eriksson BI et al Lancet 2007; 370: 949 —

Общая частота ВТЭ или летальности от любых причин. Первичная конечная точка,  характеризующая эффективность. П аОбщая частота ВТЭ или летальности от любых причин. Первичная конечная точка, характеризующая эффективность. П а ц и е н ты (% ) Дабигатрана этексилат Eriksson BI et al Lancet 2007; 370: 949 -56 P<0. 0001 для критерия не меньшей эффективности Статистически значимых различий между обеими дозами дабигатрана этексилата и эноксапарином при сравнении профилактики ВТЭ и частоты летальных исходов от любых причин установлено не было

Первичная конечная точка,  характеризующая эффективность Различия в абсолютном риске  ( дабигатрана этексилат – эноксапаринПервичная конечная точка, характеризующая эффективность Различия в абсолютном риске ( дабигатрана этексилат – эноксапарин ) Преимущество дабигатрана этексилата Преимущество эноксапарина 220 мг 150 мг -0. 7 +1. 9 -6% -4% -2% 0 2% 4% 6% 8%+7. 7% -8% -7. 7% Эквивалентность Eriksson BI et al Lancet 2007; 370: 949 —

Вторичные конечные точки,  характеризующие эффективность Конечная точка Дабигатрана этексилат Эноксапари н 40 мг  1Вторичные конечные точки, характеризующие эффективность Конечная точка Дабигатрана этексилат Эноксапари н 40 мг 1 р. /сут. 150 мг 220 мг Общее число бессимптомных ТГВ 63/871 (7. 2%) 40/874 (4. 6%) 56/894 (6. 3%) Проксимальные 28/885 (3. 2%) 18/905 (2. 0%) 32/914 (3. 5%) Только дистальные 35/871 (4. 0%) 22/874 (2. 5%) 24/894 (2. 7%) Сиптомные ТГВ 9/1156 (0. 8%) 6/1137 (0. 5%) 1/1142 (0. 1%) Симптомная ТЭЛА 1/1156 (0. 1%) 5/1137 (0. 4%) 3/1142 (0. 3%) Смерть 3/1156 (0. 3%) 3/1137 (0. 3%) 0/1142 (0. 0%) Тяжелые ВТЭ и летальность, связанная с ВТЭ 38/888 (4. 3%) 28/909 (3. 1%) 36/917 (3. 9%)Eriksson BI et al Lancet 2007; 370: 949 —

Конечная точка, характеризующая эффективность. Event Rate () П а ц и е н т ы Конечная точка, характеризующая эффективность. Event Rate (%) П а ц и е н т ы (% ) Дабигатрана этексилат Тяжелые ВТЭ или летальность, связанная с ВТЭ Eriksson BI et al Lancet 2007; 370: 949 -56 Статистически значимых различий между двумя дозами дабигатрана этексилата по сравнению с эноксапарином в отношении тяжелых ВТЭ и летальности от причин, связанных с ВТЭ, выявлено не было

Большие кровотечения. Конечная точка, характеризующая безопасность – большие кровотечения. П а ц и е н тыБольшие кровотечения. Конечная точка, характеризующая безопасность – большие кровотечения. П а ц и е н ты (% ) Дабигатрана этексилат Статистически достоверных различий между двумя дозами дабигатрана по сравнению с эноксапарином в отношении геморрагических осложнений выявлено не было Eriksson BI et al Lancet 2007; 370: 949 —

Конечные точки, характеризующие безопасность – большие кровотечения * Конечная точка Дабигатрана этексилат Эноксапа рин 40 мгКонечные точки, характеризующие безопасность – большие кровотечения * Конечная точка Дабигатрана этексилат Эноксапа рин 40 мг 1 р. /сут. N=1154150 мг N=116 3 220 мг N=1146 Большие кровотечения (95% ДИ ) 15 (1. 3%) (0. 7, 2. 1) 23 (2. 0%) (1. 3, 3. 0) 18 (1. 6%) (0. 9, 2. 5) Фатальные — n 1 1 0 Кровоизлияния в жизненно важные органы — n 0 0 0 Потребовавшие повторной операции — n 3 2 3 Потребовавшие окончания применения исследуемого препарата — n 1 1 1 Клинически значимое снижение уровне Hb ≥ 2 г / дл — n 12 18 12 Клинически значимое кровотечение, потребовавшее трансфузии ≥ 2 доз — n 8 21 16 Eriksson BI et al Lancet 2007; 370: 949 -56*Включая кровотечения из послеоперационной раны Для всех геморрагических осложнений статистически значимых различий между обеими дозами дабигатрана этексилата и эноксапарином выявлено не было

В 51 из 56 случаев (91) большие кровотечения развились в области послеоперационной раны Большие кровотечения развилисьВ 51 из 56 случаев (91%) большие кровотечения развились в области послеоперационной раны Большие кровотечения развились до применения первой пероральной дозы препарата у 47% пациентов в группе, где дабигатрана этексилат назначался в дозе 150 мг, у 57% пациентов в группе, где назначалась доза 220 мг, и у 44% пациентов из группы эноксапарина. Конечная точка, характеризующая безопасность – большие кровотечения Eriksson BI et al Lancet 2007; 370: 949 —

Дополнительные конечные точки,  характеризующие безопасность Обе дозы дабигатрана характеризуются сходным профилем побочных эффектов по сравнениюДополнительные конечные точки, характеризующие безопасность Обе дозы дабигатрана характеризуются сходным профилем побочных эффектов по сравнению с эноксапарином Умеренное повышение уровней АЛТ (>3 х. ВГН*) после исходной оценки наблюдалось несколько чаще в группе эноксапарина по сравнению с обеими дозами дабигатрана этексилата Дабигатрана этексилат 150 мг 220 мг Эноксапарин Пациенты (%) 3% 3% 5% Eriksson BI et al Lancet 2007; 370: 949 -56 Дабигатрана этексилат Пациенты 150 мг 220 мг Эноксапарин В процессе лечения 8 5 9 Наблюдение ( после окончания лечения ) 0 0 3 Острые коронарные осложнения наблюдались у: *-верхняя граница нормы

Заключение : Было доказано, что дабигатрана этексилат является не менее эффективным по сравнению с эноксапарином приЗаключение : Было доказано, что дабигатрана этексилат является не менее эффективным по сравнению с эноксапарином при назначении в течение одинакового периода времени для снижения риска всех случаев ВТЭ и летальности от любых причин после операций по полной замене тазобедренного сустава Была показана низкая частота геморрагических осложнений, сходная с эноксапарином Было выявлено отсутствие различий в частоте повышения уровней печеночных ферментов по сравнению с эноксапарином Острые коронарные осложнения возникали редко, и частота их не отличалась от таковой применении эноксапарина, в частности, после окончания лечения Дабигатрана этексилат является новым эффективным, безопасным и удобным методом лечения как в условиях стационара, так и в амбулаторных условиях Eriksson BI et al Lancet 2007; 370: 949 -56 У пациентов после полной замены тазобедренного сустава, обе дозы перорального прямого ингибитора тромбина дабигатрана этексилата примени в среднем в течение 33 дней были такими же эффективными, как и назначение эноксапарина для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений и обладали сравнимым с эноксапарином профилем безопасности.

Сравнение дабигатрана этексилата и эноксапарина для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений после полной замены тазобедренного сустава: Сравнение дабигатрана этексилата и эноксапарина для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений после полной замены тазобедренного сустава: рандомизированное исследование RE-MODELИсследование RE-MODEL Eriksson BI et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007; 5 : 2178 -2185.

Содержание Введение Дизайн Методы Пациенты Процедуры Статистический анализ Распределение пациентов Результаты Эффективность Безопасность Заключение Содержание Введение Дизайн Методы Пациенты Процедуры Статистический анализ Распределение пациентов Результаты Эффективность Безопасность Заключение

Дизайн исследования RE-MODEL Рандомизац ия Эноксапарин 40 мг 1 р. /сутки. Начало за 12 часов доДизайн исследования RE-MODEL Рандомизац ия Эноксапарин 40 мг 1 р. /сутки. Начало за 12 часов до операции * Начало через 1 -4 часа после операции 75 / 150 мг 1 р. /сут. 110 / 220 мг 1 р. /сут. Венографи я на 6 -10 день Наблюден ие в течение 12 -14 недель Дабигатран а этексилат R 2101 рандомизированных пациента * Вечером накануне операции. Дабигатрана этексилат и эноксапарин назначали в течение 6 -10 дней после операции Все результаты, связанные с эффективностью и безопасностью, оценивала центральная экспертная комиссия Eriksson BI et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007; 5 : 2178 -2185.

Методы – пациенты Критерии включения:  Пациенты в возрасте от 18 лет и старше  МассаМетоды – пациенты Критерии включения: Пациенты в возрасте от 18 лет и старше Масса тела минимум 40 кг Пациенты, у которых планируется операция по односторонней полной замене коленного сустава Критерии исключения : Геморрагические диатезы Острые внутричерепные кровоизлияния или геморрагический инсульт в анамнезе Обширные хирургические вмешательства, травмы, неконтролируемая артериальная гипертензия или ИМ в течение предыдущих 3 месяцев Кровотечения из ЖКТ или мочеполового тракта, или язвенная болезнь в течение предшествующих 6 месяцев Тяжелые заболевания печени Уровни АЛТ или АСТ больше 2 х. ВГН в течение предыдущего месяца Тяжелая почечная недостаточность (Cr. Cl<30 мл/мин) Использование НПВП длительного действия Беременность и лактация Прогрессирующие злокачественные опухоли Eriksson BI et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007; 5 : 2178 -2185.

Методы – процедуры Исследование RE-MODEL проводилось в 105 центрах Европы, Австралии и Южной Африки Первичная конечнаяМетоды – процедуры Исследование RE-MODEL проводилось в 105 центрах Европы, Австралии и Южной Африки Первичная конечная точка, характеризующая эффективность: Комбинированный показатель, включающий общее число тромбоэмболических осложнений (ВТЭ) ( симптомные или выявленные при венографии ТГВ или симптомная тромбоэмболия легочной артерии [ТЭЛА]) и летальность от любых причин в процессе лечения • Запланированные вторичные конечные точки, характеризующие эффективность : Комбинированный показатель, включающий тяжелые венозные тромбоэмболии (проксимальные ТГВ и ТЭЛА) и летальность, обусловленную тромбоэмболиями Проксимальные ТГВ Общая частота ВТЭ и летальность от любых причин в процессе наблюдения Отдельные компоненты первичной конечной точки, характеризующей эффективность Eriksson BI et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007; 5 : 2178 -2185.

Методы - процедуры Билатеральная венография проводилась в течение 24 часов последнего приема пероральной дозы исследуемого препаратаМетоды — процедуры Билатеральная венография проводилась в течение 24 часов последнего приема пероральной дозы исследуемого препарата Диагноз ТГВ подтверждали по выявлению стабильного дефекта заполнения в просвете сосуда минимум на двух венограммах Диагноз ТЭЛА подтверждали методами вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии, ангиографии легких, спиральной КТ грудной клетки или при аутопсии При наличии симптомных ТГВ диагноз подтверждали методом компрессионной ультрасонографии или венографии Результаты диагностических тестов оценивала независимая центральная экспертная комиссия, члены которой не знали о распределении пациентов по группам лечения * Eriksson BI et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007; 5 : 2178 -2185. * Экспертная комиссия работала в г. Гетенбург, Швеция

Методы - процедуры Первичная конечная точка, характеризующая безопасность : Частота развития геморрагических осложнений в процессе леченияМетоды — процедуры Первичная конечная точка, характеризующая безопасность : Частота развития геморрагических осложнений в процессе лечения Большие кровотечения, клинически значимые небольшие кровотечения и минимальные геморрагические осложнения, включая кровотечения, возникшие во время или после хирургического вмешательства, в соответствии с общепринятыми рекомендациями Оценкой осложнений занималась независимая экспертная комиссия Особое внимание при оценке безопасности уделяли функции печени В процессе лечения и в период наблюдения регистрировали острые коронарные осложнения, оценка которых проводилась экспертной комиссией Eriksson BI et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007; 5 : 2178 —

Определение больших кровотечений * Фатальные кровотечения Кровотечения в жизненно важные органы Клинически значимое снижение уровня гемоглобинаОпределение больших кровотечений * Фатальные кровотечения Кровотечения в жизненно важные органы Клинически значимое снижение уровня гемоглобина более чем на 20 г/л Клинически значимое кровотечение, потребовавшее трансфузии двух или более доз эритроцитной массы или цельной крови Кровотечения, потребовавшие окончания лечения Кровотечения, потребовавшие повторного оперативного вмешательства Включая кровотечения из после операционной раны *Определение соответствует рекомендациям Комитета по патентованным лекарственным препаратам. Вопросы к рассмотрению при проведении клинических исследований лекарственных препаратов для профилактики интра- и послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений. Лондон: Европейское агентство по оценке лекарственных препаратов, 29 июня 2000 год. Рекомендации № CPMP/EWP/707/

Методы – статистический анализ Основывались на предположении, что частота первичной конечной точки, характеризующей эффективность, на 1Методы – статистический анализ Основывались на предположении, что частота первичной конечной точки, характеризующей эффективность, на 1% меньше применении дабигатрана этексилата по сравнению с эноксапарином Частота ВТЭ применении эноксапарина составляет 30 -48% На основании этого, для оценки первичной конечной точки эффективности для обеих доз дабигатрана этексилата по сравнению с эноксапарином была выбрана граница эквивалентности 9 , 2 % ( non-inferiority margin) Eriksson BI et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007; 5 : 2178 -2185.

Исследование по оценке не меньшей эффективности Преимущества дабигатрана Преимущества эноксапарина - 9. 2  Абсолютное различиеИсследование по оценке не меньшей эффективности Преимущества дабигатрана Преимущества эноксапарина — 9. 2 % Абсолютное различие в частоте событий. Эквивалентность 0% + 9. 2 % Ожидаемая первичная конечная точка, характеризующая эффективность : 30 — 48 % Ошибка 1 типа : 2. 5% Дельта : 9. 2 %Проверка гипотезы Не меньшая эффективность Преимущество

Распределение пациентов Дабигатрана этексилат Эноксапари н  40 мг  1 р. /сут. 150 мг 220Распределение пациентов Дабигатрана этексилат Эноксапари н 40 мг 1 р. /сут. 150 мг 220 мг Рандомизированные 708 694 699 Пролеченные (популяция, в которой проводилась оценка безопасности) 703 679 694 Пролеченные и прооперированные 696 675 685 Досрочное окончание лечения 526 (74. 3) 503 (72. 5) 512 (73. 2) Eriksson BI et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007; 5 : 2178 -2185.

Исходные характеристики Дабигатрана этексилат Эноксапар ин 40 мг 1 р. /сут. N=694150 мг N=703 220 мгИсходные характеристики Дабигатрана этексилат Эноксапар ин 40 мг 1 р. /сут. N=694150 мг N=703 220 мг N=679 Характеристики пациентов Возраст (средний) — годы 68 67 68 Женщины — % 64 65 69 Масса тела (средняя) — кг 83 82 82 Анестезия * Общая — % 24 22 22 Назначение исследуемого препарата * Время до первого приема пероральной дозы † ( среднее ) – ч 3. 3 3. 5 3. 6 Длительность ( медиана ) — дни 8 8 7* Пролеченные и прооперированные = популяция ITT, † Время от операции до назначения первой дозы дабигатрана этексилата после операции Eriksson BI et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007; 5 : 2178 -2185.

Первичная конечная точка,  характеризующая эффективность Конечная точка Дабигатрана этексилат Эноксапарин 40 мг  1 р.Первичная конечная точка, характеризующая эффективность Конечная точка Дабигатрана этексилат Эноксапарин 40 мг 1 р. /сут. 150 мг 220 мг Общая частота ВТЭ и летальность от любых причин 213/526 (40. 5%) 183/503 (36. 4%) 193/512 (37. 7%) Абсолютное различие в риске по сравнению с эноксапарином (95% ДИ ) 2. 8 % (-3. 1, 8. 7) -1. 3 % (-7. 6, 4. 6) — Значение Р для критерия не меньшей эффективности по сравнению с эноксапарином < 0. 017 < 0. 0003 — Eriksson BI et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007; 5 : 2178 -2185.

Первичная конечная точка,  характеризующая эффективность. П а ц и е н ты ( ) ДабигатранаПервичная конечная точка, характеризующая эффективность. П а ц и е н ты (% ) Дабигатрана этексилат Статистически значимых различий между обеими дозами дабигатрана этексилата и эноксапарином при сравнении профилактики ВТЭ и частоты летальных исходов от любых причин установлено не было Общая частота ВТЭ или летальности от любых причин P<0. 017 для критерия не меньшей эффективности P<0. 0003 для критерия не меньшей эффективности Eriksson BI et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007; 5 : 2178 -2185.

Первичная конечная точка,  характеризующая эффективность Различия в абсолютном риске  ( дабигатрана этексилат – эноксапаринПервичная конечная точка, характеризующая эффективность Различия в абсолютном риске ( дабигатрана этексилат – эноксапарин ) Преимущество дабигатрана этексилат а. Преимущество эноксапарина 220 мг 150 мг -1. 3 +2. 8 -6% -4% -2% 0 2% 4% 6% 8% +9. 2% -8%-9. 2% Эквивалентность -10% Eriksson BI et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007; 5 : 2178 -2185.

Вторичные конечные точки,  характеризующие эффективность Конечная точка Дабигатрана этексилат Эноксапари н 40 мг  1Вторичные конечные точки, характеризующие эффективность Конечная точка Дабигатрана этексилат Эноксапари н 40 мг 1 р. /сут. 150 мг 220 мг Общее число бессимптомных ТГВ 208/524 (39. 7%) 181/503 (36. 0%) 184/511 (36. 0%) Проксимальные 18/525 (3. 4%) 13/506 (2. 6%) 16/510 (3. 1%) Только дистальные 190/524 (36. 3%) 168/503 (33. 4%) 168/511 (32. 9%) Сиптомные ТГВ 3/696 (0. 4%) 1/675 (0. 1%) 8/685 (1. 2%) Симптомная ТЭЛА 1/696 (0. 1%) 0/675 (0. 0%) 1/685 (0. 1%) Смерть 1/696 (0. 1%) 1/675(0. 1%) 1/685 (0. 1%) Тяжелые ВТЭ и летальность, связанная с ВТЭ 20/527 (3. 8%) 13/506 (2. 6%) 18/511 (3. 5%) Eriksson BI et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007; 5 : 2178 -2185.

Конечная точка, характеризующая эффективность. П а ц и е н т ы  ( ) ДабигатранаКонечная точка, характеризующая эффективность. П а ц и е н т ы (% ) Дабигатрана этексилат Тяжелые ВТЭ или летальность, связанная с ВТЭ Статистически значимых различий между двумя дозами дабигатрана этексилата по сравнению с эноксапарином с точки зрения профилактики тяжелых ВТЭ и летальности от причин, связанных с ВТЭ, выявлено не было Eriksson BI et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007; 5 : 2178 -2185.

Симптомные ТГВВторичные конечные т о чки,  характеризующие эффективность. Пациенты () Дабигатрана этексилат Бессимптомная ТЭЛА P=0.Симптомные ТГВВторичные конечные т о чки, характеризующие эффективность. Пациенты (%) Дабигатрана этексилат Бессимптомная ТЭЛА P=0. 0385 по сравнению с эноксапарин * * Значение P было получено с использованием точного критерия Фишера Eriksson BI et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007; 5 : 2178 -2185.

Конечная точка, характеризующая безопасность. П а ц и е н ты  ( ) Дабигатрана этексилатКонечная точка, характеризующая безопасность. П а ц и е н ты (% ) Дабигатрана этексилат 25 из 28 (89%) тяжелых кровотечений были в местах послеоперационной раны Статистически достоверных различий между двумя дозами дабигатрана по сравнению с эноксапарином в отношении геморрагических осложнений выявлено не было Большие кровотечения Eriksson BI et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007; 5 : 2178 -2185.

Конечная точка Дабигатрана этексилат Эноксапари н 40 мг  1 р. /сут. N= 694150 мг N=Конечная точка Дабигатрана этексилат Эноксапари н 40 мг 1 р. /сут. N= 694150 мг N= 703 220 мг N= 679 Большие кровотечения Ŧ (95% ДИ ) 9 (1. 3%) (0. 6, 2. 4) 10 (1. 5%) (0. 7, 2. 7) 9 (1. 3%) (0. 6, 2. 4) Фатальные — n 0 0 0 Кровоизлияния в жизненно важные органы — n 1 † 0 0 Потребовавшие повторной операции — n 1 3 1 Потребовавшие окончания применения исследуемого препарата — n 0 2 0 Клинически значимое снижение уровне Hb ≥ 2 г / дл — n 7 7 7 Клинически значимое кровотечение, потребовавшее трансфузии ≥ 2 доз — n 6 8 5* Для всех геморрагических осложнений статистически значимых различий между обеими дозами дабигатрана этексилата и эноксапарином выявлено не было. Включая кровотечения из послеоперационной раны Ŧ 89% тяжелых кровотечений развились в области послеоперационной раны † лекарственный препарат не назначался. Конечные точки, характеризующие безопасность – большие кровотечения * Eriksson BI et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007; 5 : 2178 -2185.

Дополнительные конечные точки,  характеризующие безопасность Обе дозы дабигатрана этексилата характеризуются сходным профилем побочных эффектов поДополнительные конечные точки, характеризующие безопасность Обе дозы дабигатрана этексилата характеризуются сходным профилем побочных эффектов по сравнению с эноксапарином Умеренное повышение уровней АЛТ (>3 х. ВГН) после исходной оценки наблюдалось несколько чаще в группе эноксапарина по сравнению с обеими дозами дабигатрана этексилата Острые коронарные осложнения, оценка которых была проведена экспертной комиссией, наблюдались у : Дабигатрана этексилат 150 мг 220 мг Эноксапарин Пациенты (%) 3. 7% 2. 8% 4. 0% Дабигатрана этексилат Пациенты 150 мг 220 мг Эноксапарин В процессе лечения 7 3 4 Наблюдение ( после окончания лечения ) 1 0 2 Eriksson BI et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007; 5 : 2178 -2185.

Заключение:  Было доказано, что дабигатрана этексилат является не менее эффективным по сравнению с назначением эноксапаринаЗаключение: Было доказано, что дабигатрана этексилат является не менее эффективным по сравнению с назначением эноксапарина в дозе 40 мг 1 р. /сут. на ночь до операции для профилактики ВТЭ после полной замены коленного сустава Была показана низкая частота геморрагических осложнений, сходная с эноксапарином Было выявлено отсутствие различий в частоте повышения уровней печеночных ферментов по сравнению с эноксапарином Острые коронарные осложнения возникали редко, и частота их не отличалась от таковой применении эноксапарина, в частности, после окончания лечения Возможно пероральное применение дабигат р ана этексилата в фиксированных доза х без контроля антикоагулянтного эффекта Дабигатрана этексилат является хорошей альтернативой эноксапарину для профилактики ВТЭ после полной замены коленного сустава, которая характеризуется хорошей переносимостью У пациентов по c ле полной замены коленного сустава, обе дозы перорального прямого ингибитора тромбина дабигатрана этексилата примени в течение 6 -10 дней были такими же эффективными, как и назначение эноксапарина для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений и обладали сравнимым с эноксапарином профилем безопасности. Eriksson BI et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007; 5 : 2178 -2185.