Нейротоксичность Епифанцев Александр Владимирович

Нейротоксичность Епифанцев Александр Владимирович

Проблема стремительной химизации всех сфер деятельности человека Начало XIX века – известно 80 синтетических агентов (справочник Гмелина) Начало XX века – известно 100 000 соединений (справочник Бейльштейна – 4 тома) Конец XX века – известно 10 000 соединений (справочник Бейльштейна – 240 томов) XXI век – ежегодно синтезируется около 500 000 – 700 000 новых веществ 2

~ 30 миллионов веществ ~ 1 -2 тысяч новых веществ синтезируется в мире каждый день ~ 40 -70 тысяч веществ воздействует на человека ежедневно Классификация веществ 1. По происхождению А. Естественного Б. Искусственного 1). Небиологического 2). Биологического - Неорганические - Яды животных - Органические - Яды растений - Бактериальные токсины 2. По способу использования человеком 1). Компоненты хим. синтеза и производства 2). Пестициды 3). Лекарства и пищевые добавки 4). Косметика 5). Растворители, красители, клеи 6). Топлива и масла 7). Побочные продукты, примеси и отходы 3. По условиям воздействия 1). Профессиональные токсиканты 2). Бытовые токсиканты 3). Вредные привычки и пристрастия 4). Загрязнители окружающей среды 5). Поражающие факторы спец. условий - Аварии и катастрофы 3 - Боевые отравляющие вещества и диверсионные яды

Токсикология фундаментальная наука, изучающая токсичность химических веществ и токсические процессы, развивающиеся в биосистемах. Токсичность имманентное свойство всех веществ, которое характеризует его способность наносить вред организму (биологической системе) немеханическим путем. 4

Токсический процесс - формирование и развитие реакций биосистемы на действие токсиканта, приводящее к ее повреждению (т. е. нарушению ее функций, жизнеспособности) или гибели. Проявления токсического процесса - внешние признаки токсического процесса, регистрируемые на различных уровнях организации биосистемы: - клеточном: - органном; - организменном; - популяционном. 5

Токсический процесс на уровне клетки (цитотоксичность) проявляется: - - обратимыми структурно-функциональными изменениями клетки ( изменение формы, размера, сродства к красителям, подвижности, количества органелл и пр. ); - преждевременной гибелью клетки (некроз, апоптоз); - мутациями (генотоксичность). Токсический процесс на уровне органа (органотоксичность) или системы проявляется – - функциональными реакциями ( миоз, тахикардия, гипотония, лейкоцитоз и пр. ); - заболеваниями органа (токсический гепатит, цирроз печени, гастрит, дистрофия и др. ) - неопластическими процессами. 6

Токсический процесс на уровне целостного организма проявляется: Интоксикации (отравления) – болезни химической этиологии (острые, подострые, хронические; легкие, средней степени, тяжелые, смертельные) Транзиторные токсические реакции – быстро проходящие, не угрожающие здоровью состояния, сопровождающиеся временным нарушением дееспособности (раздражение слизистых, седативно-наркотическое действие); Аллобиотические состояния – наступающее при воздействии химического фактора изменение реактивности организма к другим факторм: инфекционным, химическим, лучевым, психически нагрузкам (иммуносупрессия, аллергизация, фотосенсибилизация, толерантность, астения, преморбид); Специальные токсические процессы – беспороговые эффекты (канцерогенез, тератогенез и пр. ) 7

Токсический процесс на уровне популяции (экотоксичность) проявляется – - ростом заболеваемости, смертности, уменьшением рождаемости, ростом числа врожденных дефектов; - нарушением демографических характеристик популяции (соотношение полов, возрастов и пр. ) - падением средней продолжительности жизни членов популяции, их культурной деградацией. 8

Нейротоксичность - способность химических веществ, действуя на организм, вызывать нарушение структуры и/или функций нервной системы (присуща большинству известных ксенобиотиков) Нейротоксиканты- вещества, для которых порог чувствительности нервной системы (отдельных ее гистологических и анатомических образований) существенно ниже, чем других органов и тканей. Нейротоксиканты подразделяют на: 1. Вызывающие преимущественно функциональные нарушения со стороны центрального и периферического отделов нервной системы; 2. Вызывающие органические повреждения нервной системы. 9

Структура нервной системы человека (ЦНС и периферическая НС: - соматическая (моторная и сенсорная) и - вегетативная (парасимпатическая и симпатическая НС) 31 пара с/м нервов 10 12 пар ч/м нервов

Головной мозг человека ~1011 нейронов, (~ не делятся, в/кл регенерация, 90% АТФ - Э/Х градиент) ~1011 нейроглиальных клеток (макроглия: олигодендроциты, астроциты, Шванновские клетки, клетки-сателлиты, эпендимальные клетки, глия Бергмана, микроглия) Гемато-энцефалический барьер (П. Эрлих) Мозг - 2 -3% массы тела, но 15% общего кровотока, 20% потребляемого орг. кислорода и 25% глюкозы. НС обеспечивает: память, обучение, мышление, эмоции, поведение, а также моторные, сенсорные, регуляторные 11 и секреторные функции

Каждый нейрон имеет ~n * 104 синапсов В НС обнаружено: ~17 типов медиаторов - возбуждающие (деполяризация) - тормозные (гиперполяризация) ~60 типов пептидов - нейромодуляторов Нейроны моноергичны, но полицептивны - Синтез - Хранение, - Метаболизм - Высвобождение -Обратный захват нейромедиатора - Взаимодействие медиатора с рецептором - Сродство рецептора к нейромедиатору - Синтез, разрушение и распределение рецепторов в тканях - Механизмы сопряжения между рецептором и эффекторной системо. Й клеток 12

Причины уязвимости нервной системы для токсикантов 1. Особенности анатомии, кровоснабжения, энергетики и метаболизма нервной системы; 2. Многие вещества проникают через ГЭБ, а также действуют на нервные образования, не защищенные ГЭБ; 3. Токсиканты по разным механизмам нарушают поддержание электро-химического баланса в элементах нервной системы, необходимого для ее нормального функционирования; 4. Нервные клетки ~ не делятся, поэтому их гибель приводит к стойким последствиям; 5. Токсические повреждения нервной системы, полученные в раннем возрасте усиливаются по мере старения организма; 6. Даже незначительные нарушения структуры и функции нервной системы могут иметь пагубные последствия 13 для организма в целом.

Проявления острых и хронических нейротоксических процессов 1. Соматические расстройства (моторные и сенсорные); 2. Вегетативные расстройства; 3. Психические расстройства. Центральные нейротоксические эффекты Острые эффекты Хронические эффекты Головокружение; Нарушение настроения; Эйфория; Возбуждение; Депрессия; Галлюцинации; Бред; Раздражительность; Психомоторное возбуждение; Нарушения сна; Нарушение походки; Нарушения внимания; Нарушение координации Нарушение памяти; движений; Изменение личности; Нарушение сердечной Паркинсонизм; деятельности и дыхания; Экстрапирамидные и 14 Судороги; Сопор; Кома. мозжечковые знаки.

Периферические нейротоксические эффекты Острые эффекты Хронические эффекты Раздражение покровных тканей; Периферические нейропатии, Онемение конечностей; развивающиеся в проксимальном Парестезии; направлении; Нарушение тонуса мышц Нейропатии, сопровождающиеся (до полного паралича); поведенческими расстройствами; Нарушение тонуса гладкой Полинейропатии с вовлечением мускулатуры вн. органов; дистальных отделов нервов; Нарушение функции экзокринных Мультифокальные патологические желез; изменения; Нарушение сердечной Периферическая денервация. деятельности и дыхания. 15

Нейротоксиканты по механизму токсического действия подразделяют на: I. Вызывающие преимущественно функциональные нарушения со стороны центрального и периферического отделов нервной системы: 1. Блокаторы и активаторы ионных каналов Na+- каналы ( тетродотоксин, сакситоксин / батрахотоксин, аконитин, вератридин) К+- каналы (аминопиридин, новокаин и его аналоги, таллий / тетраэтиламмоний, пентилентетразол) Ca+-каналы (блокаторы кальциевых каналов) 2. Неэлектролиты 3. Синаптические яды II. Вызывающие органические повреждения нервной системы. 16

2. Неэлектролиты (неполярные ксенобиотики), накапливаются в липидном бислое биомембран такие как: галогенированные углеводороды, предельные углеводороды, спирты, эфиры и др. При этом изменяются свойства мембран: - удельный объем (толщина), - вязкость (текучесть), - проницаемость мембран для ионов. Это приводит к модификации физиологических функций мембран. На уровне организма такое действие неэлектролитов на нервную систему проявляется наркотическим действием. 17

3. Синаптические яды нарушают: 1. Синтез медиатора (ГАМК – гидразин, гептил), 2. Хранение медиатора (ингибиторы МАО, ЛСД, кокаин, амфетамины, фенамины, BZ) 3. Метаболизм медиатора (Ац. Х – ФОС, ФОВ), 4. Высвобождение медиатора (Ац. Х - ботулотоксин, ГАМК – тетанотоксин) 5. Обратный захват нейромедиатора (ЛСД, кокаин, амфетамины, фенамины) 6. Взаимодействие медиатора с рецептором Антагонисты (литики, блокаторы) Агонисты (миметики) 7. Сродство рецептора к нейромедиатору 8. Синтез, разрушение и распределение рецепторов в тканях 9. Механизмы сопряжения между рецептором и эффекторной системой клеток 18

6. Взаимодействие токсикантов с селективными рецепторами биомембран 1. Рецепторы, формирующие ионные Миметическое действие каналы (миметики, агонисты) Н-хр – 2 типа: Na+-канал (никотин, кураре) Конкурентные и ГАМК-р – 2 типа: Cl- -канал неконкурентные. (бициклофосфаты, норборнан, Обратимые и пиктороксин) необратимые Глицин-р: Cl- -канал (стрихнин) (тип связи) Na+-, K+-, Ca 2+ -каналы ( тетродотоксин, сакситоксин, таллий) 2. Рецепторы, связанные с G-белками Литическое действие М-хр – 4 типа (BZ, глипин) (литики, антагонисты, ά-, β- адренорецепторы – 9 типов блокаторы) Серотонин-р – 12 типов, Конкурентные и дофамин-р – 5 типов (LSD, псилоцибин) неконкурентные. 3. Рецепторы с тирозинкиназной Обратимые, активностью необратимые (тип связи) инсулин-р; гормон роста-р (диоксин) 19

II. Нейротоксиканты, вызывающие органические повреждения нервной системы – Токсические нейропатии хронические процессы, характеризующиеся формированием органических изменений различных отделов нейронов (тело нейрона, миелиновая оболочка, аксон и др. ) и возникающие при остром, подостром или хроническом воздействии токсикантов. Основные виды токсических нейропатий: - Токсические перикариальные нейронопатии (гибель тел нервных клеток) - Токсические миелинопатии (сегментарная демиелинизация) - Токсические дистальные аксонопатии 20 (аксональная дегенерация)

Токсические перикариальные нейронопатии – стойкие, плохо поддающиеся лечению состояния, возникающие в результате формирования различных повреждений в телах нейронов, приводящие к их гибели. Клинически: токсические неврастении, эритизм, стойкие астеноневротические и астеновегетативные синдромы, токсические неврозы и психозы, энцефалопатия, полиневриты и пр. Токсиканты, вызывающие повреждение перикариона нервных клеток ртуть метилртуть тетраэтилсвинец адриамицин алюминий винкристин сероуглерод 21 трихлорэтилен и др.

Токсические сегментарные миелинопатии – состояния, возникающие в результате поражений отростков Шванновских клеток (не перикариона) особенно волокон с большим диаметром и большими промежутками между перехватами Ранвье (чаще моторные расстройства), поэтому обратимы, в следствие ремиелинизации волокон. Признаки: - деструкция миелиновой оболочки; - вторичное повреждение нервного волокна; - снижение скорости проведения нервного импульса; - возможна регенерация. Клинически: Токсические полиневриты Токсиканты, вызывающие сегментарную демиелинизацию теллур триэтилолово оловоорганические соединения гексахлорфенол изониазид ацетилэтилтетраметилтетралин (АЭТТ) 22

Токсические дистальные аксонопатии – наиболее частая форма поражений периферического отдела НС, возникающая в результате скоплений нейрофиламентов в области перехватов Ранвье особенно волокон с большим диаметром (чаще моторные и чувствительные расстройства) Признаки: - дистальная дегенерация аксона - вторичная дегенерация миелиновой оболочки; - денервация мышечных групп - восстановление медленное и неполное вследствие медленной регенерации аксона (~ 1 мм в сутки) Клинически: Токсические полиневриты 23

Вещества, вызывающие токсические аксонопатии у человека Лекарства: амитриптилин; амфетамин; дисульфирам; винбластин; винкристин; изониазид; нитрофураны; пенициллин; хлорамфеникол; хлорохин цисплатин; Пестициды: ДДТ; динитрофенол; пентахлорфенол; полисульфид бария; диэльдрин; ФОИ (карбофос, дихлофос, лептофос и др. ) Производственные токсиканты: акриламид; бензол; гексан; гидразин; дихлорбензол; метилбромид; метилбутилкетон; мышьяк и его соединения; галогенированные бифенилы; свинец и его соединения сероуглерод; таллий; ТОКФ; тетрахлорэтан; трихлорэтилен; четыреххлористый углерод; этиленоксид. 24

Нейротоксиканты, вызывающие функциональные нарушения, по токсическому эффекту подразделяют на: 1. Вещества, нарушающие двигательную активность; 2. Психодислептики; 3. Физиканты. 25

1. Вещества, нарушающие двигательную активность: 1). Конвульсанты (судорожные агенты): Ац. Х – ФОВ, ФОС, карбаматы; ГАМК – гидразин, гептил; тетанотоксин; ГАМК-литики - бициклофосфаты, норборнан; Глицин – стрихнин, и др. 2). Треморгены: производные треморина и оксотреморина; 3). Вещества паралитического действия: Ац. Х – ботулотоксин, курарин, миорелаксанты; Na+- каналы - тетродотоксин, сакситоксин; 4). Иммобилизанты: производные фентанила – карфента суфентанил, лофентанил. 26

2. Психодислептики: 1). Вещества седативно-гипнотического действия: бензодиазепины, барбитураты, этанол, неэлектролиты и пр. ; 2). Галлюциногены, иллюзиогены: LSD, псилоцибин, сальворин, фенциклидин; (Альберт Хофман 19 апреля 1943 г. - День велосипедиста, 102 года. ) 3). Делириогены: BZ, атропин, скополамин; 4). Эйфориогены: каннабинолы, опиаты, кокаин; 27

3. Физиканты 1). Алгогены: капсаицин, резинеферотоксин, морфолид пелларгоновой кислоты, ингенолы. 2). Коллаптогены: канбисол, тетрагидроканнабинол; 3). Эметики: производные апоморфина, пептид YY, аминотетралины; 4). Диарейные агенты : стафилококковый энтеротоксин; 28

Отравляющие вещества нервно- паралитического действия 1. ОВ нервно-паралитического действия - фосфорор ОВ (эфиры фосфорной кислоты) (ФОС, лекарственные препараты) 2. Основные представители: Табун – GA, Зарин – GB, Зоман – GD, VX, GP (карбофос, хлорофос, тиофос; фосфакол, армин) 3. Агрегатное состояние - жидкости 4. Боевое состояние: аэрозоль, пар 5. Медико-тактическая характеристика очага химического поражения: очаг стойкий, быстрого и смертельного действия. 6. Пути поступления в организм – ч/раны и ожоги, ч/слизистые) 7. Механизм токсического действия (основной): необратимое конкурентное ингибирование ацетилхолинэстеразы, гиперактивация ходинергической медиаторной системы организма. 8. Первые симптомы интоксикации : миоз, гиперсаливация, локальный 29 гипергидроз кожи, миофибрилляции, загрудинный эффект.

Отравляющие вещества нервно- паралитического действия 9. Степени тяжести интоксикации: - легкая (миотическая, диспноэтическая, невротическая, гастроинтестинальная, кардиальная) - средняя (бронхоспастическая, психоневротическая) - тяжелая (судорожная) - крайне тяжелая (паралитическая) 10. Мероприятия медицинской защиты: 1. Использование СИЗ органов дыхания и кожи 2. Проведения частичной санитарной обработки (ИПП-8, 10, 11) в очаге и по выходу из него, проведение полной санитарной обработки с этапа квалифицированной медицинской помощи. 3. Применение антидотов первой помощи: профилактического антидота П-10 М (П-6), тарен; лечебных антидотов (афин, будаксим, АЛ-85 (пеликсим)) 4. Применение врачебных антидотов: атропин 0, 1% - 1 мл; дипироксим 15% - 2 мл; (изонитрозин, карбоксим) феназепам 3% -1 мл 30

Токсичность ФОВ при различных путях проникновения в организм Через Внутривенно Ингаляция слизисты Per os кожу LD 50 ФОВ LD 50, мг/кг LCt 50 мг. мин/л LD 50 мг/кг е глаз. LD 50 мг/кг КВИ* мг/кг Зарин 0, 015 0, 075 0, 025 0, 14 25 1560 (GB) Зоман 0, 004 0, 03 0, 006 0, 03 0, 04 2, 5 625 (GD) VX 0, 004 0, 03 0, 006 0, 03 0, 04 0, 14 35 * КВИ кожно-венозный индекс, равный отношению LD 50 при накожной аппликации к LD 50 при внутривенном введении 31

Отравляющие вещества психотомиметического действия 1. Основные представители: BZ 2. Агрегатное состояние – твердое вещество 3. Боевое состояние : аэрозоль 4. Медико-тактическая характеристика очага химического поражения: очаг нестойкий, замедленного и несмертельного действия. 5. Пути поступления в организм – ингаляционный и в/ж с водой и пищей 6. Механизм токсического действия: избирательный М-холинолитик 7. Особенности интоксикации: центральный и периферический М- холинолитический синдром, проявляется вегетативными, соматическими и психическими расстройствами, психомоторное возбуждение, невозможность контакта с пораженным, ретроградная амнезия. 32

Отравляющие вещества психотомиметического действия 8. Степени тяжести интоксикации: - легкая - средняя - тяжелая 9. Мероприятия медицинской защиты: Использование СИЗ органов дыхания Антидоты: аминостигмин 0, 1% - 2 мл. анаприлин 0, 25 – 2 мл. Патогенетическая и симптоматическая терапия Эвакуация 33

Отравляющие вещества раздражающего действия 1. Основные представители: хлорацетофенон - CN, CS, CR, CH, капсаицин, адамсит - DM 2. Агрегатное состояние – твердое вещество 3. Боевое состояние : аэрозоль 4. Медико-тактическая характеристика очага химического поражения: очаг нестойкий, быстрого и несмертельного действия. 5. Пути поступления в организм – ингаляционный 6. Механизм токсического действия: алкилирование SH-групп белков ноцицепторов, свободных нервных окончаний, генерация боли. 7. Особенности интоксикации: раздражение глаз, слизистой дыхательных путей, кожи. Рефлекторные и вегетативные реакции. Смертельный исход при воздействии высоких концентраций в закрытом помещении от рефлекторной остановки сердца и дыхания, и от отека легких. 8. Степени тяжести интоксикации: - легкая - средняя - тяжелая 9. Мероприятия медицинской защиты: Использование СИЗ органов дыхания и глаз Проведения санитарной обработки. Антидоты: ПДС (противодымная смесь) 1 мл в оплетке фицилин 1 мл, в оплетке. Патогенетическая и симптоматическая терапия 34

Нейротоксичность - способность химических веществ, действуя на организм, вызывать нарушение структуры и/или функций нервной системы (присуща большинству известных ксенобиотиков) Нейротоксиканты- вещества, для которых порог чувствительности нервной системы (отдельных ее гистологических и анатомических образований) существенно ниже, чем других органов и тканей. Нейротоксиканты подразделяют на: 1. Вызывающие преимущественно функциональные нарушения со стороны центрального и периферического отделов нервной системы; 2. Вызывающие органические повреждения нервной системы. 35

36