Наследственные заболевания нервной системы у детей Кафедра нервных
nasledstvennye_zabolevania_ns_u_detey.ppt
- Размер: 21.4 Мб
- Автор:
- Количество слайдов: 86
Описание презентации Наследственные заболевания нервной системы у детей Кафедра нервных по слайдам
Наследственные заболевания нервной системы у детей Кафедра нервных болезней и нейрохирургии КГМУ д. м. н. Заболотских Наталья Владимировна
Общая классификация наследственных заболеваний нервной системы • Заболевания, при которых поражение нервной системы составляет ведущий симптомокомплекс, «ядро» клинической картины. • Заболевания с системными наследственными дефектами метаболизма , при которых, наряду с поражением различных органов и тканей, в качестве одного из проявлений может наблюдаться вовлечение нервной системы
Классификация наследственных болезней нервной системы в соответствии с уровнем поражения. • Наследственные нервно- мышечные болезни: • прогрессирующие мышечные дистрофии; • врождённые непрогрессирующие миопатии ( структурные миопатии) • наследственные болезни мотонейрона ( спинальные амиотрофии ) • наследственные невропатии • наследственные миотонические синдромы • наследственные миастенические синдромы • Наследственные болезни центральной нервной системы: • заболевания с преимущественным вовлечением экстрапирамидной системы • заболевания с преимущественным вовлечением координаторных систем • заболевания с преимущественным вовлечением когнитивной сферы • наследственные формы эпилепсии • другие формы наследственных заболеваний ЦНС • Наследственные болезни нервной системы с мультиорганными проявлениями: • заболевания, характеризующиеся нарушением клеточной пролиферации • наследственные болезни обмена с вовлечением обмена нервной системы
Проблемы классификации наследственных заболеваний нервной системы Для наследственных заболеваний нервной системы характерен исключительно выраженный меж- и внутрисемейный полиморфизм. Полиморфизм морфологической картины, отражающий в первую очередь вариабельный характер и тяжесть мутаций у конкретных больных. Патогенез большинства форм наследственных неврологических заболеваний изучен недостаточно.
Основные типы наследования • Аутосомно-доминантный • Аутосомно-рецессивный • Х- сцепленный доминантный и рецессивный • Митохондриальный или материнский
Аутосомно- доминантный тип наследования 1. Патологический ген является доминирующим, распределение аллелей Аа × аа 2. Вертикальная передача болезни (от родителей к детям) 3. Риск возникновения болезни -50% (соотношение больного и здорового потомства 50%) 4. Мужчины и женщины поражаются в равной степени
Аутосомно- рецессивный тип наследования • Мутантный ген находится на обеих гомологичных хромосомах, унаследованных от родителей (Аа × Аа)-а-рецессивный мутантный ген) • «Горизонтальная передача болезни» — болезнь проявляется в одном поколении среди сибсов, родители при этом клинически здоровы • Доля пораженных сибсов – 25% • У родителей больных часто кровнородственный брак • Мужчины и женщины поражаются в равной степени
Х-сцепленный рецессивный тип наследования • Заболевание проявляется только у мужчин, унаследовавших от матери мутантную хромосому • Заболевание передается клинически здоровыми женщинами половине сыновей с мутантной Х-хромосомой • Отсутствие прямой передачи болезни от мужчин их сыновьям (наследуют от отца нормальную Y -хромосому) Х-сцепленный доминантный тип наследования (очень редкий) • Ген, локализованный на Х- хромосоме, определяет развитие доминантного признака • Все дочери отца наследуют заболевание • Передача заболевания от отца к сыну невозможна (сыновья наследуют здоровую Y -хромосому) • Вероятность рождения больного ребенка любого пола от больной матери равна 50% • В каждой родословной число больных женщин в 2 раза больше, ем больных мужчин
Митохондриальный или материнский тип наследования Набор митохондрий в клетках организма имеет исключительно материнское происхождение • Заболевание передается от больной матери ко всем ее детям • Сыновья и дочери (мужчины и женщины) поражаются в равной степени • Передача болезни по мужской линии невозможна
Миопатии – группа болезней или синдромов при которых основные патологические, биохимические, электрофизиологические изменения происходят в скелетных мышцах. Эти изменения не связаны с первичным поражением периферической или центральной нервной системы
В мышце могут повреждаться: • нити актина и миозина • митохондрии • лизосомы • плазматические мембраны эндоплазматического ретикулума и сарколеммы • межмышечная соединительная ткань • нервно-мышечный синапс • постсинаптическая мембрана • двигательная концевая пластинка
Заболевания, связанные с патологией мышц (миопатии) Прогрессирующие мышечные дистрофии Дюшена, Бекера, плече-лопаточно-лицевая Ландузи-Дежерина, конечностно-поясная миодистрофия Эрба-Рота, окулофарингеальная миодистрофия, дистальные миодистрофии, скапуло-перонеальная, глазная и др. Врожденные непрогрессирующие (структурные) миопатии Болезнь центрального стержня, миотубулярная миопатия, немалиновая миопатия и др. Метаболические миопатии Гликогензависимые миопатии, митохондриальные энцефаломиопатии Миотонические миопатии Дистрофическая миотония Куршманна-Штейнерта-Баттена, врожденная миотония Томсена. Врожденная миотония Эйленбурга (или парамиотония). Миотония Беккера Семейные периодические параличи Гипокалиемический, гиперкалиемический, нормокалиемические параксизмальные миоплегии
Прогрессирующие мышечные дистрофии – наиболее обширная группа заболеваний. Клинически миопатии в отличие от других поражений моторной единицы проявляются прогрессирующей мышечной слабостью, атрофией мышц
Мышечная дистрофия Дюшена и Беккера относится к самым частым формам мышечных дистрофий • Сцепленные с Х-хромосомой рецессивные заболевания • Проявляются у мальчиков в возрасте 2 -6 лет • Матери детей являются носителями рецессивного гена • Миопатия Дюшена связана с делецией в локусе Хр21 (на коротком плече Х-хромосомы) • Данный ген является самым большим из известных на сегодня генов человека и кодикует белок «дистрофин» • Этот белок является важной составной частью цитоскелета и обеспечивает связь между сократительным аппаратом мышечного волокна и сарколеммой • При отсутствии синтеза дистрофина проявления заболевания соответствуют ПМД Дюшена • При снижении количества и изменениях размера молекулы дистрофина — ПМД Беккера
• Генная мутация ведет к полному нарушению синтеза дистрофина – структурного мышечного белка → гибель миофибрилл → поражение скелетных и гладких мышц • Форма Дюшена — наиболее злокачественная форма мышечных дистрофий • Начинается в первые годы жизни с быстрым прогрессированием • Отмечается отставание детей в моторном развитии (с задержкой начинают садиться, вставать, ходить) • Двигательная неловкость, неустойчивость, частые спотыкания, падения, двигательная пассивность, нежелание детей ходить. • В 2 -3 года появляется мышечная слабость, проявляющаяся при физической нагрузке – длительной ходьбе, подъеме по лестнице • Развивается атрофия мышц сначала тазового, а затем и плечевого пояса • Это сопровождается слабостью проксимальных групп мышц, что приводит к переваливающейся ( «утиной» ) походке, затруднениям при вставании и подъеме по лестнице, затруднению при попытке сесть из положения лежа на спине • Атрофии всегда симметричны
• Вначале атрофии мышц локализуются в мышцах тазового пояса, бедер, а через 1 -3 года быстро распространяются на плечевой пояс, мышцы спины • Вследствие атрофий углубляется поясничный лордоз, формируются крыловидные лопатки, «осиная» талия • Одним из наиболее характерных симптомов является псевдогипертрофии различных мышц (наиболее часто икроножных, дельтовидных, ягодичных мышц) — атлетический вид мышц голеней сопровождается снижением их силы • Исчезают коленные, позднее – разгибательно- и сгибательно-локтевые рефлексы • Рефлекс с ахиллова сухожилия длительное время остается сохранным
Типичное расположение псевдогипертрофий при форме Дюшенна
Внешний вид больного миопатией Дюшенна
При миодистрофии Дюшена имеется сочетание с патологией костно-суставной системы и внутренних органов (сердечно-сосудистой и эндокринной). Костно-суставные нарушения характеризуются • деформацией позвоночника (сколиоз, поясничный лордоз) • уплощением и деформацией грудной клетки ( «килевидная грудь» , «ладьевидная грудь» ) • высоким сводом стопы • эквиноварусная деформация стоп • контрактуры в крупных суставах Сердечно-сосудистые расстройства проявляются гипертрофической или дилатационной кардиомиопатией : • тахикардия, аритмия, блокадой ножек пучка Гиса и т. д. • сердечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка, снижение сократительной способности миокарда, • лабильностью пульса, артериального давления • расширением границ сердца
• К 7 -10 годам возникают грубые двигательные расстройства — выраженные изменения походки, снижение мышечной силы, значительно ограничение самостоятельного передвижения • К 14 -15 годам наступает обездвиженность, развитие контрактур, дыхательные нарушения • Гибель больных наступает на 2 — 3 десятилетии жизни.
Диагноз ставится на основании • данных генеалогического анализа (рецесивный сцепленный с Х-хромосомой тип наследования) • раннего начало в 1 -3 года, • клинических данных (симметричные атрофии проксимальных групп мышц, развивающиеся в восходящем направлении, псевдогипертрофии икроножных мышц, грубые соматические и нейроэндокринные расстройства • снижение интеллекта • быстрое злокачественное течение болезни • данных биохимических исследований (типично раннее, с 5 -го дня жизни ребенка, увеличение активности КФК – в 30 -50 раз выше нормы), • игольчатой ЭМГ миогенный тип поражения • бипсии мышц, выявляющих первично-мышечный тип поражения
Форма Беккера • рассматривается как «мягкий» клинический вариант ПМД Дюшена с более поздним началом (в 12 -15 лет), относительно доброкачественным течением и сохранностью способности к самостоятельной ходьбе на протяжении 15 -20 лет от момента появления первых симптомов • Умеренные соматические расстройства, медленное течение. • Костно- суставные деформации возможны преимущественно в поздние сроки заболевания. • В крови повышена активность КФК Имеется большее разнообразие клинических проявлений: У ряда больных доминирует картина кардиомиопатии при малой степени вовлечения в патологический процесс скелетных мышц у других имеет место медленное прогрессирование симптомов мышечной слабости, они сохраняют способность к самостоятельной ходьбе до 60 лет Относительно часто встречается лишь «полая стопа»
Внешний вид больного миопатией Беккера
Для подтверждения клинического диагноза дистрофинопатии используют: • молекулярно-генетические (обнаружение мутантного гена) • иммунобиохимические или иммуногистохимические (обнаружение уменьшения или отсутствия дистрофина) • методы исследования мышечных биоптатов с помощью АТ к дистрофину
Прогрессирующая мышечная дистрофия Эрба–Рота (конечностно-поясная форма прогрессирующей мышечной дистрофии, лопаточно-бедренный тип Эрба (тип II А)) • При этой форме на сегодняшний день обнаружено около 10 различных генетических дефектов и различают как аутосомно-доминантные, так и аутосомно-рецессивные формы • тип Эрба — аутосомно-рецессивная форма Заболевание чаще начинается в 14 -16 лет, крайне редко – в 5 -10 лет • Мышечная слабость преобладает в проксимальных отделах верхних конечностей и плечевом поясе • Иногда миодистрофический процесс одновременно поражает мышцы тазового и плечевого пояса • Мимическая мускулатура интактна
• Довольно значительно страдают мышцы спины и живота • Вследствие атрофий возникает лордоз, «крыловидные лопатки» , «осиная» талия, «утиная» походка • При вставании больные применяют вспомогательные приемы – вставание «лесенкой» . • Псевдогипертрофии мышц, контрактуры суставов, сухожильные ретракции малохарактерны, если и наблюдаются, то выражены умеренно. • Кардиомиодистрофии, снижение интеллекта отсутствуют • К 30 -40 годам наблюдается глубокая физическая инвалидизация, к 20 годам у 50% больных наблюдается утрата самостоятельной ходьбы • В ранних стадиях заболевания в крови активность КФК значительно повышена, но по мере прогрессирования заболевания она может снижаться до нормальных величин. • На ЭМГ – первично-мышечный тип поражения
Лицелопаточно-плечевая миодистрофия (тип Ландузи-Дежерина) • Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью • Начинается в возрасте около 20 лет, иногда позже. • Мышечная слабость и атрофии вначале появляются в мышцах плечевого пояса (лопатки, плечи) с последующим распространением на лицо • Это приводит к возникновению симптомов свободных надплечий, «крыловидных» лопаток, уплощению грудной клетки в передне-заднем направлении и ротацией внутрь плечевых суставов • Постепенно процесс распространяется на мышца проксимальных отделов рук, а затем и на нижние конечности • Имеется преимущественное атрофия двуглавой и трехглавой мышц плеча, большой грудной, передней зубчатой, трапецивидной мышц. • Имеется своеобразие поражения мышц: вначале появляется поражение разгибателей стоп, что приводит в «степажу» , а лищь позже поражаются мышцы проксимальных отделов.
• Лицо становится гипомимичным (лицо миопата). Грубо страдают круговая мышца глаз и рта • Типичны «полированный» лоб, лагофтальм, «поперечная» улыбка (улыбка Джаконды), толстые, иногда вывороченные губы, протрузия верхней губы ( «губы тапира» ). • Нередко имеется асимметрия поражения мышц, псевдогипертрофия икроножных, дельтовидных мышц
• Сухожильные рефлексы снижены преимущественно с двуглавой и трехглавой мышц плеча • Кардиопатии практически не выявляются • Интелект не страдает • Имеются аномалии сосудов сетчатки, что приводит к снижению зрения, отек и отслойка сетчатки. Телеангиэктазии на глазном дне • Может наблюдаться снижение слуха • Активность КФК не увеличена (в некоторых случаях повышается в 5 раз) • Болезнь медленно прогрессирует • Больные длительное время сохраняют трудоспособность, продолжительность жизни в большинстве случаев не снижается.
Имеются варианты распределения атрофий и соответственно выделяют • лопаточно-плечеягодично-бедренный • лицелопаточно-плечеперонеальный • лопаточно-плечебедренный • лицелопаточно-плечеягодично-бедренно-пер онеальный варианты и др.
Спинальные амиотрофии детского возраста Это группа наследственных заболеваний, при которых мышцы страдают вторично при поражении передних рогов спинного мозга или двигательных ядер ствола мозга. Процесс обусловлен дефектами программируемой клеточной гибели – апоптоза • недоразвитие клеток передних рогов спинного мозга, двигательных ядер V , VII , IX , XII черепных нервов • В скелетных мышцах выявляются нейрогенные изменения – вялые параличи • Центральный мотонейрон не страдает • Нет чувствительных нарушений • Наследуются по аутосомно-рецессивному типу • Различают врожденную форму, раннюю детскую форму (второе полугодие жизни) и позднюю форму (1. 5 — 2. 5 лет).
Различают • Острую злокачественную инфантильную СА Вернига-Гофмана (или СА I типа) (врожденная форм –первые 6 мес) • Хроническая инфантильная СА (СА II типа) (ранняя детская форма (второе полугодие жизни – 2 года) • Ювенильная СА (СА III типа) (поздняя форма (2 — 15 лет) (болезнь Кугельберга – Веландера)
Острую злокачественную инфантильную СА Вернига-Гофмана (или СА I типа) Эта форма встречается с частотой 1: 25 000 новорожденных. Клиническая картина • Возраст дебюта — с рождения ребенка до 6 мес жизни. • Снижение двигательной активности плода может быть отмечено еще внутриутробно по вялому шевелению • Обнаруживаются генерализованная слабость, превалирующая в проксимальных мышечных группах • Гипотония и сухожильная арефлексия • В положении на спине — «поза лягушки» с разведением и наружной ротацией бедер • Мимическая мускулатура сохранна, глазодвигательные мышцы не вовлечены • Могут быть выявлены атрофия и фасцикуляции в языке, фасцикулярный тремор кистей • В тех случаях, когда развивается бульбарный синдром и исчезает глоточный рефлекс, значительно затрудняется кормление, что может привести к гибели ребенка от аспирационной пневмонии
• Часто формируется деформация грудной клетки • Если мышечная слабость выявляется сразу же после рождения, то смерть обычно наступает приблизительно в 6 -месячном возрасте • При появлении первых симптомов после З мес жизни срок выживаемости может составлять около 2 лет. • Основная причина смерти — дыхательная недостаточность на фоне интеркуррентных респираторных заболеваний • Концентрация КФК обычно в норме, но у детей с быстро прогрессируюшей слабостью она может быть несколько повышена • ЭМГ обнаруживает нейрональный тип поражения мышц
СА 1 типа необходимо дифференцировать от других состояний, вызывающих синдром «вялого ребенка» • врожденные миодистрофии и невропатии, • структурные миопатии • врожденная или неонатальная миастения • метаболические миопатии • внутриутробный полиомиелит • Ботулизм • хромосомная патология • атоническая форма церебрального паралича • синдром Марфана
Хроническая инфантильная спинальная амиотрофия (СА II типа) • Выявляется мышечная слабость между 6 -м и 24 -м месяцами жизни • Если слабость возникает между З-м и 6 -м месяцами, то тип течения болезни более злокачественный • Первоначальные проявления слабости обычно симметричны и наблюдаются в проксимальных мышечных группах конечностей • Слабость мышц бедер — наиболее заметный симптом • Сухожильные рефлексы с пораженных мышц угнетены или исчезают • Все больные способны сидеть, большинство — самостоятельно стоять, а некоторые даже могут ходить • Мимическая мускулатура и наружные мышцы глаза на ранних этапах болезни не поражаются • Мышечная слабость прогрессирует медленно • В отдельных случаях она остается стабильной многие годы, а затем прогрессирование возобновляется • Предполагается выживание больных вплоть до зрелого возраста
• Формируются контрактуры • Часто наблюдаются псевдогипертрофии икроножных и ягодичных мышц, что может вызывать мысль о миодистрофии Дюшенна. • Стопы постепенно приобретают эквиноварусную позицию • У детей часто обнаруживаются тремор кистей, фасцикуляции в языке и конечностях, деформации позвоночника и грудной клетки, врожденный вывих тазобедренных суставов • Концентрация КФК в норме • Результаты генетического анализа и данные ЭМГ идентичны таковым при острой инфантильной форме
Ювенильная СА (СА III типа) (поздняя форма болезнь Кугельберга – Веландера) • Частота — 1, 2 на 100 000 • Дебют между 2 и 15 -м годом жизни, в большинстве случаев до возраста 5 лет и всегда после 18 мес жизни. Описаны случаи начала заболевания в 15 -30 лет. • В начале болезни наблюдается патологическая мышечная утомляемость в ногах при длительной физической нагрузке (ходьба, бег), подергивания в мышцах • Увеличиваются икроножные мышцы. • Атрофии первоначально локализуются в проксимальных группах мышц нижних конечностей, тазового пояса, бедер и всегда симметричны -затруднение при подъеме по лестнице, вставании с горизонтальной плоскости, «утиная» походка.
• Через несколько лет появляются атрофии в проксимальных мышцах верхних конечностей, выявляются «крыловидные» лопатки, ограничивается объем движений в проксимальных отделах рук, плечевом поясе • Мышечный тонус снижается в проксимальных группах мышц • Сухожильные рефлексы угасают сначала на ногах, затем на руках • Выявляются фасцикулярные подергивания в мышцах, фибриляции языка, мелкий тремор пальцев • Костно-суставные нарушения не выражены или выражены минимально • Болезнь очень медленно прогрессирует, больные длительное время сохраняют возможность самообслуживания • По клиническим симптомам заболевание напоминает миодистрофию Эрба • Активность КФК может быть умеренно повышена.
Врожденная миотония – миотония Томсена • Относится к наследственным нервно-мышечным заболеваниям, при которых первичный молекулярный дефект связан с каналопатией, обусловленной мутацией генов ионных каналов — мутация гена хлорного канала на хромосоме 7 q 35 • Это приводит к нарушению механизма расслабления мышц после их сокращения в связи со снижением проводимости мышечной мембраны для ионов хлора (в норме ионы хлора обеспечивают стабилизацию мембранного потенциала покоя после акта сокращения) • Тип наследования – аутосомно-доминантный • Проявляется сразу после рождения или в детстве • Первыми признаками миотонии у ребенка — изменение голоса при плаче, он начинает задыхаться, а после плача лицо очень медленно расслабляется • Заболевание обычно протекает мягко и не прогрессирует.
• Первые признаки болезни могут появляться в 8 -15 лет в виде миотонических спазмов • Миотонические феномены локализуются чаще в мышцах кисти, ног, жевательных мышцах и круговых мышцах глаз. • Чаще поражаются ноги, чем руки • Больные жалуются на локальное повышение мышечного тонуса в начале движения, уменьшающееся при его продолжении • Миотонический феномен легко вызывается при перкуссии • С возрастом развивается генерализованная мышечная гипертрофия (атлетизм), являющаяся классическим признаком миотонии Томсена • При пальпации мышцы плотные, твердые, однако объективно мышечная сила в них снижена • Сухожильные рефлексы нормальные • С возрастом миотонические проявления становятся менее выраженными • Продолжительность жизни не меняется • Уровень КФК не повышен.
Наследственные моторно-сенсорные невропатии (НМСН) Старые названия: Невральная амиотрофия Шарко-Мари-Тута Перонеальная мышечная атрофии.
НМСН тип I Различают аутосомно-доминантную и аутосомно-рецессивную формы НМСН типа I. • Заболевание начинается на 1 -ом и реже на 2 -ом десятилетии жизни. • Рецессивные случаи протекают намного тяжелее, начинают проявляться раньше (до 10 лет), СПИ эфф. ниже 20 м\с • Изменение нервов происходит по типу сегментарной демиелинизации, сопровождающейся гипертрофическими изменениями шванновских клеток с образованием разрастаний миелиновой оболочки по типу «луковичных головок» • Вначале больные испытывают трудности при ходьбе или беге, появляется деформация стоп. • В связи с ранним вовлечением в процесс мышц стопы за счет их денервации возникает ее деформация по типу «конской стопы» , «полой стопы» , молоточкообразных пальцев. • Часто такие больные лечатся у ортопедов.
• Постепенно нарастает слабость и развиваются атрофии преимущественно перонеальной группы мышц • Ноги приобретают форму «перевернутых бутылок» • В дальнейшем присоединяются слабость и атрофии мышц верхних конечностей, особенно кистей и пальцев. • Сухожильные рефлексы изменяются неравномерно: ахилловы выпадают всегда, коленные – в 50% случаев, разгибательно- и сгибательно локтевой рефлексы – только при выраженном поражении верхних конечностей • Наблюдается снижение поверхностной и глубокой чувствительности • Атаксия и дрожание обнаруживается приблизительно у 30 % больных НСМН типа I. • Пациенты приспосабливаются к своему дефекту и способность к самостоятельному передвижению длительное время. • Способность к самостоятельному передвижению утрачивается после 50 -летнего возраста. • Болезнь прогрессирует очень медленно и нередко по прошествии периода роста переходит в стабильное течение.
• У 10% больных никогда не возникают симптомы заболевания и диагноз устанавливается только при клиническом обследовании. • Скорость проведения по двигательным нервам рук при НМСН типа I обычно составляет от 10 до 35 м\с. • Мелкие мышцы стоп часто денервированы. • Потенциал чувствительного нерва не удается зарегистрировать.
НСМН тип II Аутосомно-доминантная НМСН типа II Изменение нервов происходит по типу аксональной дегенерации наряду с минимальными проявлениями сегментарной демиелинизации. • Пик возникновения болезни приходится на 2 -е десятилетие жизни, но многие случаи протекают бессимптомно до более позднего возраста, иногда вплоть до 60 лет и более. • Заболевание по своим проявлениям очень похоже на НМСН типа I и их невозможно достаточно четко различить клинически. • Приблизительно у 50% больных отсутствуют клинические признаки нарушения чувствительности • СПИэфф. в верхних конечностях может сохраняться в нормальных пределах, но обычно составляет 38 -58 м\с. • В нижних конечностях СПИ эфф. замедленная в большей степени • СПИ афф. нарушено во всех случаях, но ПДЕ чувствительного нерва иногда удается зарегистрировать.
Аутосомно-рецессивная НМСН типа II • в возрасте до 5 лет и очень редко — после 20 лет. • Слабость мышц при рецессивной форме выражена в большей степени и может охватывать проксимальные группы мышц. • СПИ эфф. колеблется в пределах от 35 м\с до верхней границе нормы. • Мелкие мышцы стоп могут быть денервированы • ПД чувствительных нервов резко снижены или их вообще не удается записать.
НМСН тип III (болезнь Дежерина –Сотта или гипертрофический полиневрит детей) –аутосомно-рецессивный синдром • В основе болезни лежит врожденная гипомиелинизация в сочетании с утолщением периферических нервов, демиелинизацией, пролиферацией шванновских клеток с образованием луковичных утолщений. • Начало болезни – врожденное или с первых лет жизни. • Моторное развитие детей задерживается и никогда не достигает нормального уровня. • Наблюдается выраженный сколиоз. • Клинические проявления такие же, как и при НМСН. • Атрофии мышц и легкие нарушения чувствительности локализуются в дистальных отделах конечностей, реже в мышцах лица, • наблюдаются фасцикулярные подергивания. • Отмечаются утолщение периферических нервных стволов, которые могут определяться даже визуально. • Скорость проведения по двигательным волокнам нервов обычно ниже 10 м\с. • Течение заболевания тяжелое, медленно прогрессирующее.
Гепатоцеребральная дистрофия (гепатолентикулярная дегенерация, болезнь Вильсона— Коновалова) • Системное заболевание, возникающее вследствие нарушения метаболизма меди, передающееся аутосомно-рецессивным путем • Характеризуется сочетанием цирроза печени с дегенеративными изменениями базальных ганглиев (преимущественно чечевицеобразных ядер). • Распространенность болезни в США составляет 1 случай на 50 000— 100 000 (точных данных по РФ нет)
• Ген болезни расположен на длинном плече 13 -й хромосомы • Он кодирует медьтранспортирующую АТФазу, участвующую в превращениях церуллоплазмина. • Для развития заболевания ребенок должен рецессивно унаследовать 2 патологических гена (один от матери, другой от отца), т. е. типичная клиническая картина разворачивается только у гомозигот • Для гетерозигот (при одном нормальном гене и одном патологическом) характерно субклиническое течение. • Гетерозиготы являются носителями патологического гена и могут передать его своим детям • для ранних дебютов характерны большие делеции и полное разрушение гена; при менее тяжелых формах транспорт меди страдает частично • Генетические мутации вызывают необратимые нарушения обмена меди: страдает экскреция металла с желчью и нарушается образование церуллоплазмина.
• Медь начинает откладываться в печени • Ионы меди проникают в кровь и разносятся по всем тканям организма, включая мозг. • Поражение печени с распадом ее ткани и снижением барьерной функции ведет к аутоинтоксикации продуктами гепатолиза и чужеродным белком • Медь откладывается в почках, селезенке. В мозге – в базальных , хвостатом теле, бледном шаре, глубоких слоях коры, зубчатых ядрах, мозжечке, субталамических ядрах • Медь откладывается также в роговице с образованием колец Кайзера-Флейшера. Их цвет может варьировать между желтым, зеленым и коричневым.
Клиническая картина • Заболевание начинается в детском или молодом возрасте и имеет хроническое прогрессирующее течение • Появлению симптомов поражения НС обычно задолго предшествуют висцеральные расстройства в виде нарушения деятельности печени и желудочно-кишечных расстройств (желтуха, боли в правом подреберье, диспепсические явления) • Возникает развернутый гепатолиенальный синдром • Чем сильнее страдает печень, тем раньше начинается и быстрее течет заболевание; 90 % больных умирают до 30 лет • Со стороны НС на первый план выступают экстрапирамидные симптомы в виде мышечной ригидности, гиперкинезов и расстройства психики • Пирамидные симптомы могут быть, но чаще отсутствуют. • Чувствительность обычно не расстроена
По Н. В. Коновалову, выделяют 5 форм гепатолентикулярной дегенерации: 1. Брюшная форма (тяжелое заболевание печени, приводящее к смерти раньше появления симптомов со стороны нервной системы) 2. Ригидно — аритмогиперкинетическая , или ранняя, форма • Отличается быстрым течением (2 -З года), начинается в детском возрасте • Преобладают мышечная ригидность, приводящая к контрактурам, бедность и замедленность движений, • Хореоатетозные или торсионные насильственные движения • Лицо амимично, часто искажено застывшей тримасой • Дизартрия и дисфагия • Нередки эпилептические приступы • Аффективные расстройства и умеренное снижение интеллекта
3. Дрожательно-ригидная форма • Встречается чаще других • Начинается в юношеском возрасте • Течет медленнее (в среднем 5 -6 лет), с ремиссиями и внезапными ухудшениями, сопровождающимися субфебрильной температурой • Характеризуется одновременным развитием тяжелой ригидности и типичного ритмичного (2 -8 дрожаний в 1 с) тремора, который резко усиливается при статическом напряжении мышц, движениях и волнении (в покое и во сне он исчезает), захватывает конечности, голову и туловище • Примешиваются атетоидные и хореиформные насильственные движения • Наблюдается также дисфагия и дизартрия
4. Дрожательная форма • Начинается в возрасте 20 -30 лет, течет медленно (10 лет и больше) • В неврологическом статусе преобладает тремор • Ригидность появляется лишь в конце болезни • Не редко — гипотония, амимия, медленная, монотонная речь (брадилалия), брадикинезия • Тяжелые изменения психики: часты аффективньте вспышки. • Эпилептические приступы 5. Экстрапирамидно-корковая форма • Встречается реже других форм, длится 6 -8 лет • Начинается обычно как одна из описанных выше форм • Типичны экстрапирамидные нарушения • В дальнейшем присоединяются пирамидные парезы, эпилептические приступы и развивается деменция
При всех формах типичным симптомом болезни является • кольцо Кайзера-Флейшера — отложение зеленовато-бурого пигмента, содержащего медь, по периферии роговой оболочки • Иногда — желтовато-коричневая пигментация кожи туловища и лица • Часты геморрагические явления (кровоточивость десен, носовые кровотечения, положительная проба жгуга), мраморность кожи, акроцианоз • Капилляроскопия обнаруживает атонию капилляров и застойность кровотока • Отмечаются суставные боли, профузные поты, остеопороз, ломкость костей • Обычны лейкопения и тромбоцитопения, гипохромная анемия, явления геморрагического диатеза, купрурия (более 100 мг меди в суточной моче) • В крови снижен уровень церуллоплазмина • Из-за большого количества мутаций пренатальная диагностика не разработана
• Фильм
Л е ч е н и е • Направлено на профилактику отложения меди, является пожизненным • Д-пеницилламин (купримин, делен) назначают в стартовой дозе 600 -3000 мг в день (образует с медью прочное соединение, которое экскретируется почками • Ацетат цинка (50 мг З раза в день) уменьшает всасывание меди в желудочно-кишечном тракте • Исключение из рациона богатой медью пищи — какао, шоколад, грибы, орехи • Через 12 -24 мес от начала лечения уменьшаются неврологические симптомы • через 6 -8 мес исчезает кольцо Кайзера-Флейшера. • Прогноз в отношении выздоровления остается тяжелым
Фенилкетонурия • Наследственное нарушение обмена • Наследование — аутосомно-рецессивное • Ген локализован на 12 q 24. 1 В основе патогенеза заболевания лежит дефицит фермента печени фенилаланин-4 -гидроксилазы Нарушается гидроксилирование фенилаланина в тирозин. Накопление фенилаланина и его дериватов (фенилпировиноградная, фенилуксусная, фенилмолочная кислоты и др. ) приводит к вторичным нарушениям, в том числе накоплению в ткани мозга недоокисленных продуктов обмена, блокирующих нормальный метаболизм
Клинические симптомы • Задержка психического развития, обнаруживаемая в возрасте 4 -6 мес • Психические расстройства касаются интеллектуальной сферы, поведения • Уже в первые месяцы жизни отмечается повышенное беспокойство в виде беспричинного крика, нарушения сна, реже вялость, сонливость • У более старших детей — возбуждение с двигательными стереотипами, аутизм, психотические расстройства • Судорожный синдром (у 50% больных)
Неврологическая симптоматика: • вторичная микроцефалия • изменение мышечного тонуса по гипотоническому или гипертоническому типу • гиперрефлексия, клонус стоп, пирамидные знаки • гиперкинезы • В развернутой стадии заболевания характерен своеобразный затхлый, «мышиный» запах, связанный с присутствием в моче фенилуксусной кислоты • Выявление гомозигот по патогенному гену в периоде новорожденности в рамках скринирующих программ и последующая диета, обедненная фенилаланином, позволяют избежать вторичных осложнений, характерных для фенилкетонурии