Миопатии Подготовила: врач-интерн Татарханова С.А. Куратор: к.м.н.,доцент Цоцонава

Миопатии Подготовила: врач-интерн Татарханова С.А. Куратор: к.м.н.,доцент Цоцонава Ж.М.

Термином «мышечные дистрофии» обозначают группу клинически полиморфных генетически детерминированных заболеваний, в основе которых лежат первичные прогрессирующие дегенеративные изменения в мышечных волокнах. Различные формы миодистрофий отличаются друг от друга своей генетической природой, типом наследования, сроком дебюта, топографическим своеобразием распределения мышечных атрофий. К характерному клиническому маркёру миодистрофий относится «утиная» походка, связанная со слабостью ягодичных мышц, которые фиксируют таз относительно бедренной кости. В результате во время ходьбы возникают наклон таза в сторону неопорной ноги (феномен Тренделенбурга) и компенсаторный наклон туловища в противоположную сторону (феномен Дюшенна). Кроме того, у больных можно наблюдать ходьбу на пальцах, частые падения, медленное двигательное развитие и специфические ограничения при поднимании рук вверх, подъеме по лестнице, вставании с пола.

Миопатии могут иметь аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный или сцепленный с полом тип наследования. Отдельные нозологические формы отличаются преимущественным поражением тех или иных функциональных отделов мышечной системы. Различают так называемые поясные формы, при которых в первую очередь страдают мышцы плечевого и тазового поясов (например, мышечная дистрофия Эрба — Рота, лицеплечелопаточная мышечная дистрофия Ландузи — Дежерина), дистальные, к которым относятся все невральные амиотрофии, а также дистальная форма мышечной дистрофии Говерса — Веландера, пояснично-дистальные (лопаточно-перонеальная мышечная дистрофия Давиденкова), лицевую, глазоглоточную — с преимущественным поражением мышц лица, глаз и глотки и другие формы. Замещение дистрофичных мышечных волокон соединительной и жировой тканью в некоторых случаях приводит к увеличению объема мышц, образованию так называемых псевдогипертрофий (главным образом икроножных мышц и мышц предплечья), что дало основание выделить псевдогипертрофические формы мышечных дистрофий Дюшенна, Беккера и др. Различают также формы, при которых развивается миосклеротический процесс, приводящий к образованию мышечных контрактур.

Миодистрофии Дюшенна и Беккера. Форма Дюшенна широко распространена в мире и встречается с частотой 1 на 3500 новорожденных мальчиков, тогда как форма Беккера наблюдается примерно в 3-5 раз реже. Этиология и патогенез. Миодистрофии Дюшенна и Беккера являются аллельными вариантами, наследуются по рецессивному сцепленному с Х-хромосомой типу и обусловлены либо полным отсутствием синтеза, либо синтезом дефектного высокомолекулярного цитоскелетного белка-дистрофина. Из-за отсутствия дистрофина миофибриллы утрачивают устойчивость к циклическим актам сокращения-расслабления и разрываются. Саркоплазматические мембраны становятся нестабильными, нарушается работа ионных каналов, в результате повышается концентрация свободного внутриклеточного ионизированного кальция, который оказывает некротизирующее влияние на мышечные волокна, вызывая их лизис

Клиническая картина. Первые клинические симптомы у большинства мальчиков с миодистрофией Дюшенна возникают до 3-5 лет жизни: нарушается походка, дети начинают часто падать, утрачивают подвижность. Развивающаяся псевдогипертрофия икроножных мышц создает обманчивое впечатление о мышечной силе .Псевдогипертрофии могут развиваться также в ягодичных, дельтовидных мышцах, мышцах живота и языка. Наконец, мышечная слабость становится настолько явной, что ребенок с трудом встает с пола, ходит «утиной» походкой, использует миопатические приемы: «взбирание по себе», «подъем лесенкой» (симптомы Говерса).

Двигательные функции относительно стабилизируются между 3 и 6 годами жизни. В большинстве случаев возможность ходить и подниматься по лестнице сохраняется до 8-летнего возраста. От 3 до 8 лет происходит дальнейшее укорочение ахилловых сухожилий и формируются фиксированные сгибательные контрактуры в голеностопных суставах, развиваются компенсаторный поясничный гиперлордоз, кифосколиоз грудного отдела позвоночника, нарастают атрофии мышц бедра, тазового, а затем и плечевого пояса, спины и проксимальных отделов рук. Обращает на себя внимание наличие «свободных надплечий», «крыловидных лопаток», «осиной талии». Нередко атрофии мышц маскируются хорошо развитым подкожным жировым слоем. Часто развиваются деформации грудной клетки и стоп, диффузный остеопороз. Коленные, сгибательные и разгибательные локтевые рефлексы исчезают в первую очередь, тогда как ахилловы рефлексы могут сохраняться довольно долго. В возрасте 9 лет некоторые дети уже передвигаются с помощью кресла-каталки, но у большинства способность к самостоятельному передвижению сохраняется вплоть до 12-летнего, а возможность стоять - до 16-летнего возраста. Слабость дыхательной мускулатуры и диафрагмы обусловливает уменьшение жизненной емкости легких до 20 % нормы, что приводит к эпизодам ночной гиповентиляции

у части больных с миодистрофией Дюшенна имеет место умственная отсталость различной степени. Тяжесть психических нарушений у детей не соотносится с выраженностью мышечного дефекта и стадией миодистрофического процесса. Облигатным признаком развернутой стадии миодистрофии Дюшенна является гипертрофическая, или дилатационная, кардиомиопатия, которая сопровожда- ется нарушениями ритма сердца, расширением его границ, явлениями сердечной недостаточности. Кардиомиопатия - наиболее частая причина летального исхода при миодистрофии Дюшенна. К летальности приводит также дыхательная недостаточность, которая провоцируется интеркуррентными инфекциями или аспирацией. Больные погибают на 2-3-м десятилетии жизни.

Миодистрофия Беккера может развиваться после 15-20 лет, протекает гораздо мягче. Больные с этой формой миодистрофии доживают до зрелого возраста. Нарушения интеллекта для нее нехарактерны, ретракции сухожилий и контрактуры менее выражены, чем при миодистрофии Дюшенна, кардиомиопатия может отсутствовать. Однако у некоторых больных нарушения деятельности сердца выступают на первый план и часто являются манифестным симптомом болезни. Кроме того, у части больных миодистрофией Беккера сохранена фертильность, поэтому взрослые больные через дочь могут передавать заболевание своим внукам («эффект деда»).

Диагностика. Для миодистрофии Дюшенна характерно значительное повышение уровня ферментов уже на ранних стадиях миодистрофического процесса. У больных до 5-летнего возраста уровень креатинфосфокиназы (КФК) может превышать верхнюю границу нормы в десятки и даже сотни раз. Затем концентрация фермента снижается приблизительно на 20% в год. Содержание в сыворотке альдолазы, лактат-дегидрогеназы, трансаминаз также повышено. Высокая активность КФК - практически облигатный признак болезни и, кроме миодистрофии Дюшенна, может встречаться при миодистрофии Беккера (как правило, не превышая 5000 ЕД/л), полимиозите, дерматомиозите, гипотиреозе, алкогольной миопатии и пароксизмальной миоглобинурии. ЭМГ выявляет признаки первично-мышечного поражения (низковольтажная кривая с обилием полифазных потенциалов, укорочение потенциалов действия двигательных единиц).

В настоящее время общепринятым «золотым стандартом» для диагностики миодистрофии Дюшенна и Беккера, выявления носительства гена и пренатальной диагностики является мутационный анализ. Иммуногистохимическая реакция на дистрофин применяется при анализе процентного содержания дистрофина в мышцах и отличает формы Дюшенна и Беккера (при первой он отсутствует). . Поражение сердечно -сосудистой системы (кардиомиопатия) развивается у 73% больных детей. Недостаточность дистрофина в кардиомиоцитах приводит к прогрессирующей атрофии кардиомиоцитов и замещению их фиброзной тканью. Кардиомиопатия впервые диагностируется в 6-7 лет, к 20 годам она имеется у 95% больных . При наличии клинического фенотипа миодистрофии Дюшенна у девочек следует в первую очередь исключить наличие Х-аутосомных транслокаций или других хромосомных аберраций с заинтересованностью Х-хромосомы, а также некоторые другие редкие генетические варианты. Кроме того, требуется исключить синдром Шерешевского- Тернера (Х-моносомия). С этой целью проводят цитогенетическое исследование кариотипа .

Миодистрофия Эмери-Дрейфуса является медленно прогрессирующей формой миодистрофии с X-сцепленным рецессивным типом наследования, которая обусловлена мутацией в гене цитоскелетного мышечного белка - эмерина, продуцирующегося преимущественно в скелетных, гладких мышцах и кардиомиоцитах.

Клиническая картина Заболевание начинается между 5 и 15 годами жизни. Самыми ранними и типичными симптомами являются нарастающие сгибательные контрактуры в локтевых суставах и разгибателях кистей, ретракции ахилловых сухожилий. Как правило, в 12-летнем возрасте у пациентов уже значительно выражены контрактуры в коленных, голеностопных и локтевых суставах. Затем возникают слабость и атрофия двуглавых и трехглавых мышц плеча, позже - дельтовидных и других мышц плечевого пояса. В некоторых случаях в качестве первого симптома отмечают ходьбу на пальцах и наружных краях стоп, которая возникает приблизительно в 5-летнем возрасте. До этого момента двигательное развитие детей обычно не нарушено. Мышечная слабость возникает незаметно и медленно прогрессирует. Примерно в 20-летнем возрасте наступает относительная стабилизация. Способность к ходьбе и подъему по лестнице сохраняется. Лицевая мускулатура не страдает. Слабость мышц представлена в руках (лопаточно-плечевая) и в ногах (перонеальная). Приемы Говерса и псевдогипертрофия икроножных мышц могут отсутствовать.

Сухожильные рефлексы не вызываются. Часто укорочены заднешейные мышцы, отмечается ограничение движений в шейном отделе позвоночника (синдром ригидного позвоночника). Частыми и прогностически важными симптомами болезни являются нарушения сердечной проводимости и развивающаяся дила- тационная или гипертрофическая кардиомиопатия. Кардиомиопатия может осложняться развитием паралича предсердий вследствие фиброза пейсмекеров синусового узла. В этих случаях показана срочная имплантация искусственного водителя ритма. Синкопальные состояния и приступы брадикардии в некоторых случаях могут предшествовать появлению мышечной слабости, но чаще возникают на 3-м десятилетии жизни. Изменения в проводящей системе сердца далеко не всегда обнаруживаются при стандартном ЭКГ-исследовании, но при мониторировании можно выявить атриовентрикулярные блокады. Аритмия, которую не удается скорригировать имплантацией искусственного водителя ритма, может привести к инсульту и смерти больного. Витальный прогноз при миодистрофии Эмери-Дрейфуса всецело зависит от степени поражения сердца.

Диагностика. Активность КФК повышена умеренно, лактатдегидрогеназы и альдолазы - в меньшей степени. В пользу миодистрофии Эмери-Дрейфуса свидетельствует отсутствие иммунофлюоресцентной реакции на эмерин с 12 моноклональными антителами при биомикроскопии лейкоцитов, мышечных и кожных биоптатов. Для болезни характерны сочетанные ЭМГ-признаки первично-мышечного и неврогенного поражения с большой представленностью спонтанной денервационной активности.

Лице-лопаточно-плечевая миодистрофия (тип Ландузи-Дежерина). Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. Встречается с частотой 2,9 на 100 000 населения. Установлена генетическая гетерогенность лице-лопаточно-плечевой миодистрофии. Большинство случаев связано с мутацией длинного плеча хромосомы 4.

Клиническая картина. Заболевание обычно начинается на 2-м десятилетии жизни. Первоначально атрофии наблюдаются в плечевом поясе, позже распространяются на лицо. У больных обедняется мимика; речь становится неразборчивой. На высоте заболевания поражаются круговые мышцы рта и глаз, большая грудная, передняя зубчатая и нижние отделы трапециевидной мышцы, широчайшая мышца спины, двуглавая и трехглавая мышцы плеча. Отмечаются характерные симптомы в виде «поперечной улыбки» (« улыбки Джоконды»), протрузии верхней губы («губа тапира»). Грудная клетка уплощается в переднезаднем направлении, плечевые суставы ротированы внутрь, лопатки приобретают крыловидную форму. Атрофии распространяются в нисходящем направлении. При вовлечении в процесс мышц ног слабость наиболее заметна в перонеальной группе мышц - «свисающая стопа». Характерна асимметрия атрофии. Может наблюдаться псевдогипертрофия мышц. Контрактуры и ретракции сухожилий выражены умеренно. Кардиомиопатия редка. Аномалии сосудов сетчатки при ангиоретинографии рассматривают как одно из фенотипических проявлений болезни. Тяжелые глазные симптомы сопровождаются телеангиэктазией, отеком и отслойкой сетчатки. Может наблюдаться снижение слуха. Телеангиэктазии ликвидируют коагуляцией, что предотвращает развитие слепоты. Течение болезни относительно благоприятно. Физические перегрузки, интенсивные спортивные занятия и нерационально проводимая лечебная физкультура могут способствовать более тяжелому течению болезни. Многие больные сохраняют работоспособность, и качество их жизни не ухудшается. Других больных болезнь приковывает к креслу-каталке в зрелом возрасте.

Диагностика. Уровень КФК может повышаться в 5 раз. При ЭМГ регистрируются как миопатические двигательные единицы, так и денервационные потенциалы. Во многих мышцах конечностей гистологические изменения минимальны; в надлопаточных мышцах обнаруживают прогрессирующую дегенерацию и краевую денервацию. Необходимо исключить миастению и опухоль мозгового ствола.

Конечностно-поясные миодистрофии (КПМД) - случаи проксимальной мышечной слабости, которая начинает развиваться на 2-м или 3-м десятилетии жизни, медленно прогрессирует и приводит к глубокой инвалидизации лишь через 15-20 лет. Этиология и патогенез. КПМД не является однородной в генетическом отношении; на сегодняшний день обнаружено около 10 различных генетических дефектов. Клиническая картина. Первыми поражаются мышцы плечевого и тазового пояса. В развернутых стадиях значительно поражаются мышцы спины и живота, формируется поясничный гиперлордоз. Мышцы лица, как правило, не страдают. У больных обнаруживаются типичная «утиная» походка, миопатические приемы. Контрактуры и псевдогипертрофии мышц нехарактерны. Кардиомиопатии не развиваются; интеллект сохранен. Мужчины и женщины поражаются одинаково часто. Летальный исход может наступать от легочных осложнений. Диагностика. Содержание КФК умеренно повышено. ЭМГ демонстрирует признаки первично-мышечного поражения. КПМД необходимо отличать от миопатии Беккера, ювенильной спинальной амиотрофии, миопатии с накоплением гликогена, эндокринных, токсических, лекарственных миопатий, полимиозита и миозита.

Лечение мышечных дистрофий. Терапевтические возможности при миодистрофиях значительно ограничены. Этиологического и патогенетического лечения практически не существует. Симптоматическое лечение направлено на как можно более длительное поддержание имеющейся мышечной силы, снижение темпа развития атрофии и предотвращение формирования контрактур. Основная задача состоит в том, чтобы на максимально возможный срок продлить период активности. Комплексное лечение состоит из медикаментозной терапии, физиотерапевтических процедур, лечебной гимнастики и массажа, ортопедической коррекции и соблюдения диеты. Важную роль играют психологическая поддержка, продолжение обучения, правильная профессиональная ориентация. Физиотерапевтические процедуры включают электрофорез прозерина, хлорида кальция, синусоидально-модулированные или диадинамические токи различной проникающей способности, электромиостимуляцию, озокеритовые, парафиновые и грязевые аппликации, ванны (радоновые, хвойные, серные, сероводородные). Рекомендуется оксибаротерапия, поскольку кислород ингибирует процессы фиброзирования и коллагенобразования. Ортопедическая коррекция консервативного (специальные шины и укладки) и оперативного характера (ахиллотомия, миотомия) направлена на борьбу с контрактурами и формирующимися патологическими установками конечностей и также имеет цель сохранить способность больного к самостоятельному передвижению. В каждом случае необходимо индивидуально взвесить предполагаемую пользу и возможный вред от оперативного вмешательства. При развивающихся контрактурах после проведения тепловых процедур рекомендуется осторожное растяжение мышц до 20-30 раз в день с последующим наложением шины на время сна.

Медикаментозная терапия преследует цель компенсировать энергетический дефицит в мышечной ткани, улучшить тканевый метаболизм и кровообращение, стабилизировать мембраны мышечных волокон. Применяют никотиновую кислоту, витамины В6, В12, А и Е . Для улучшения белково-синтетических процессов используют аминокислотные препараты (церебролизин, глицин, метионин, глутаминовую, фолиевую кислоты). Назначают нестероидные анаболические средства (калия оротат), макроэргические препараты (фосфаден), кардиотрофики (рибоксин, карнитина хлорид, солкосерил), средства, улучшающие периферическое кровообращение (трентал, галидор, теоникол, оксибрал) и ноотропы [пантогам, пирацетам (ноотропил)]. Для улучшения энергетических процессов, происходящих в системе дыхательной цепи митохондрий, используют коэнзим Q10 (убихинон), лимантар, внутривенные инфузии цитохрома-С. Эффекты дезинтоксикации и улучшения реологических свойств крови, купирование слайдж-синдрома достигаются инфузиями вазоактивных препаратов, реополиглюкина, курсов плазмафереза. Относительной стабилизации клеточных мембран способствуют малые дозы преднизолона. Для коррекции кардиомиопатии используют кардиотрофики (кроме больных с гипертрофической кардиомиопатией); при сердечной недостаточности - сердечные гликозиды, диуретики, каптоприл. При сердечных аритмиях назначают хинидин, β-адреноблокаторы, антагонисты кальция. При развитии полной атриовентрикулярной блокады актуальным становится вопрос о целесообразности имплантации искусственного электрокардиостимулятора.

Другие формы миопатии встречаются значительно реже. Среди них выделяют офтальмоплегическую, дистальную, врожденные формы. При офтальмоплегической форме миопатии заболевание начинается с птоза век, затем постепенно присоединяется неподвижность глазных яблок .Реже процесс переходит на мышцы лица и шею. Некоторые ученые полагают, что офтальмоплегическая форма миопатии является легким вариантом плече –лопаточно - лицевой формы. Дистальная форма миопатии проявляется постепенно развивающейся слабостью и атрофией мышц дистального отдела конечностей. Заболевание начинается в возрасте 40—60 лет и прогрессирует очень медленно. Клинически напоминает невральную амиотрофию Шарко—Мари—Тута, однако у больных не бывает чувствительных расстройств. Наследуется аутосомно доминантно Выделено несколько вариантов врожденных миопатий — миопатия центрального стержня, нитевидная, центрально-ядерная, миопатия с гигантскими митохондриями и миотония Оппенгейма.

Миопатия центрального стержня. При электронной микроскопии в центральной части мышечного волокна отмечается дезорганизация миофибрилл, нечеткость деления их на саркомеры, изменение полос. Изменения мышечных волокон напоминают картину, наблюдаемую при денервации , что дало основание некоторым авторам связать заболевание мышц с нарушением их иннервации во внутриутробном периоде. При гистохимическом исследовании в этой части волокна мышечная фосфорилаза и молочная дегидрогенеза не обнаруживаются. Наследуется аутосомно-доминантно. Нитевидная миопатия. При этой форме в мышечных волокнах обнаруживаются нитевидные структуры в центре, реже на периферии. Мышечные волокна лишены поперечной исчерченности и различаются по калибру. Кроме понижения мышечного тонуса и слабости скелетной мускулатуры отмечаются аномалии скелета в виде деформации грудной клетки и позвоночника, вытянутости лицевого черепа и др.

Центрально-ядерная миопатия. У больных отмечается снижение тонуса мышц туловища и конечностей, деформация грудной клетки, а также птоз век и наружная офтальмоплегия. При гистологическом исследовании мышечные волокна небольших размеров, в центре их расположены ядра, окруженные светлым полем, лишенным миофибрилл. Миопатия с гигантскими митохондриями. Клинически проявляется врожденной гипотонией мышц. При гистологическом исследовании между фибриллами мышечных волокон выявляются гигантские митохондрии.

Миотония Оппенгейма (“вялый ребенок”) Характеризуется врожденным началом, чрезвычайной вялостью мышц и отсутствием прогрессирования. Миотонией Оппенгейма в равной степени болеют мальчики и девочки. Вероятно, имеет место аутосомно-рецессивный тип наследования или доминантный с низкой пенетрантностью мутантного гена.

Клиника В большинстве случаев симптомы миотонии Оппенгейма выявляются при рождении ребенка, иногда в первые дни или месяцы жизни. Отмечается вялость или полное отсутствие движений. Мышцы мягкие и дряблые. Особенно страдают мышцы нижних конечностей, в меньшей степени - верхних конечностей и туловища. Суставы разболтаны. Резкая гипотония мышц позволяет производить пассивные движения в большом объеме. Сухожильные рефлексы отсутствуют или угнетены. Кожные рефлексы сохранены. Чувствительность не изменена. Сфинктеры не расстроены. Обнаруживается отсутствие значительных атрофий мышц, конечности нередко выглядят нормальными. Характерной чертой заболевания является отсутствие или снижение механической возбудимости. Электрическая возбудимость мышц количественно снижена, иногда наблюдается снижение ее при раздражении фарадическим током и нормальные величины - при раздражении гальваническим. Электромиограмма обнаруживает сдвиги, типичные для поражения передних рогов спинного мозга. Процесс нередко стабилизируется, отмечается обратное развитие симптомов: появление у детей ранее утраченных движений, увеличение их силы и амплитуды. Больные получают возможность самостоятельно вставать и ходить. Интеллект не страдает.

Лечение миотонии Оппенгейма заключается в применении комплекса медикаментозных средств и физиотерапевтических процедур. Целесообразно назначение общеукрепляющих средств, влияющих на обмен веществ, - АТФ, глютаминовая кислота, витамины группы В и Е, соли кальция, из антихолинэстеразных препаратов - галактамин, оксамизил и др.