Иммунный ответ 2013.ppt
- Количество слайдов: 75
Межклеточные взаимодействия в иммунной системе. Механизмы иммунной защиты. Клеточный и гуморальный иммунный ответ.
Иммунный ответ
Антигены • Антиген – это биополимер органической природы, генетически чужеродный для макроорганизма, который при попадании в последний распознается его иммунной системой и вызывает иммунные реакции, направленные на его устранение
Свойства антигенов • Антигенность (эпитоп) – активация иммунной системы и взаимодействие с Ат • Специфичность – способность индуцировать иммунный ответ к строго определенному биотопу (поликлональный иммунный ответ) • Иммуногенность – способность вызывать в организме к себе специфическую защитную реакцию
Антигенность Антигенная детерминанта или эпитоп: • Линейные или секвенциальные – первичная аминокислотная последовательность пептидной цепи. • Поверхностные или конформационные – расположены на поверхности антигена, возникшие в результате вторичной конформации. • Концевые эпитопы • Центральные эпитопы
Антигенность • Чужеродность – определяется способностью ИКК распознавать свой собственный генетический материал. • Перекрестно реагирующие антигены – антигеннные детерминанты имеющие подобие у генетически неродственных существ или веществ. Сходство антигенных детерминант стрептококка и мембраны почек и т. п. • Антигенная мимикрия – маскировка антигенами другого организма для защиты от факторов иммунитета.
Иммуногенность 1. Молекулярные особенности антигена: природа (белки и полисахариды, НК и липиды), химический состав (белки- разнообразие аминокислот, изомерия белков – левовращающие, иммунодоминантность- сродство Аг-детерминант к рецепторам АПК), молекулярная масса (молекулы с массой <5 к. Д не иммуногенны, олигопептид 6 -12 аминокислот и >), структура (агрегаты молекул и корпускулярные Аг), растворимость (способность образовывать коллоидные растворы) и др. 2. Кинетика ангигена в организме – динамика поступления Аг и его выведение, место и способ введения, количество Аг. 3. Реактивность макроорганизма – наследственность и функциональные характеристики.
Классификация антигенов • По происхождению – экзогенные и эндогенные (аутоантигены и неоантигены – в результате мутаций) • По природе – биополимеры (белки) и небелковые (полисахариды, липиды, НК, ЛПС) • По молекулярной структуре – глобулярные и фибрилярные • По степени иммуногенности – полноценные и неполноценные (гаптены и полугаптены) • По степени чужеродности – ксено-(гетероантигены), алло- (групповые), изоантигены (индивидуальные- HLA у бактерий - типовые), органо- и тканеспецифические. • По направленности активации и обеспеченности иммунного реагирования – иммуногены (Т-зависимые и Т-независимые), толерогены и аллергены. Суперантигены (St. энтеротоксин, вирус Э-Б, бешенства, ВИЧ и др. )
Антигены человека 1. Аг групп крови – система АВО (Н – 3 углеводных остатка, А – имеет дополнительный 4 остаток N-ацетил-Dгалактоза, и В - +D-галактоза), выделяют 4 группы крови: • 0 (I), • A (II), • B (III), • AB (IV) 2. Rh – фактор (D/d, C/c, E/e) • Rh+, • Rh-.
Аг групп крови – система АВО
Аг групп крови – система АВО
Антигены гистосовместимости
Антигены гистосовместимости • Гликопротеиды • Альфа-цепь – обладает высокой сорбционной активностью по отношению к пептидам • Бета-цепь – «налипает» на альфа 3 -домен после экспресии данной цепи на цитоплазматической мембране клетки
Презентация антигенов • МНС I – активация ТCD 8 киллеров • МНС II – презентация Аг АПК и Т-CD 4 – хелперам.
Антигены гистосовместимости
Опухольассоциируемые антигены • По локализации – сывороточные и мембранные (TSTA –Tumor-specific transplantation antigen) • Природа Аг – вирусные, эмбриональные (α-фетопротеин), нормальные, гиперэкспрессируемые и мутантные (протеин Ras- ГТФсвязывающий белок) антигены
CD-антигены • Антигены кластеров дифференцировки клетки или CD антигены (Cell Differentiation Antigens или Claster Difinition) • Гликопротеиды – семейство иммуноглобулинов >200 вариантов. • CD 3 - Т-лимфоциты • CD 4 - Т-хелперы • CD 8 - Т киллеры • CD 19 -22 - маркеры В-лимфоцитов • CD 11 а - моно- и гранулоциты • CD 11 b - ЕК
АПК
АПК
Рецепторы АПК
Рецепторы АПК
Рецепторы распознающие патоген 1. Связывание адаптерной молекулы My. D 88 2. Активация киназы IRAK (киназа связывающаяся с рецептором ИЛ 1) и адаптерной молекулы TRAF 6 (фактор 6 связанный с ФНО (TNF) 3. Вовлечение митогенактивируемых протенинкиназ (MAPK) 4. Высвобождение транскипционного фактора NFk. B из ингибиторного комплекса Ik. B 5. Индуция транскипции генов иммунного ответа
Распознавание Т- и Влимфоцитами
Взаимодействие Тлимфоцитов с АПК ICOS (Inducible costimulatory molecule); ICAM-1(Intracellular adgesion molekule-1); LFA (Lymphocyte function antigen); VCAM (vascular cell adgesion molecule); CTLA-4(Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4) –члены семейства ко-стимулирующих молекул
Активация Т-клеток
Активация Т-клеток ICOS (Inducible costimulatory molecule);
Активация Т-клеток
Иммунный синапс ICAM-1 (Intracellular adgesion molekule-1) DC-SIGN (Denritic cell-specific ICAM-3 grabbing nonintegrin) Lck-тирозинкиназа, связанная с рецепторами CD 4 и CD 8 PKCO –протеинкиназа С LFA-1 – (Lymphocyte function antigen 1)
Функционирование иммунного синапса ICOS (Inducible costimulatory molecule); PD-1 (Programmed death receptor-1); CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4) –члены семейства костимулирующих молекул
Взаимодействие АПК и Тх
Взаимодействие ТCD 4+ и TCD 8+ лимфоцитов
Ко-стимулирующие молекулы лимфоцитов
Функциональные последствия передачи сигнала
Цитокины
Структура цитокинов
Синтез и секреция цитокинов
Цитокины
Активация Т-клеток
Эффекты Т-клеток
Типы иммунного ответа
Иммунный ответ воспалительного типа
Клеточный иммунный ответ
ИЛ-2 зависимая пролиферация Т-клеток
Цитотоксический иммунитет
Цитолиз клеток-мишеней цитотоксическими Т-лимфоцитами
Секреторный лизис
Механизм порфиринзависимого клеточного цитолиза
Несекреторный лизис (апоптоз)
Механизм цитолиза посредством апоптоза FADD (Fas-associated death domain) TRADD (TNS- Fasassociated death domain)
Некроз и апоптоз
Гуморальный иммунный ответ
Гуморальный иммунный ответ
Активация и пролиферация Вклеток
Дифференцировка АОК
Антитела • Антитела – иммуноглобулины, вырабатывамые в ответ на введение антигена, способны специфически связываться с антигеном и участвовать во многих иммунологических реакциях.
Структура иммуноглобулинов
Строение антитела паратоп
Классы иммуноглобулинов
Иммуноглобулин G • • • 70 -80% всех сывороточных Ig Содержание 7 -24 г/л 2 активных центра (паратопа) G 1, G 2, G 3 и G 4 G 1 и G 3 связывают комплемент • G 4 обладает цитофильностью • Проходит через плаценту • Нейтрализация , С-зависимый цитолиз, АЗКТЦ
Иммуноглобулин А • Сывороточный Ig. A – 2 паратопа. • 1, 3 -5, 1 г/л • 10 -15% • Не проходит через плаценту • Нейтрализация, запуск АЗКЦТ • Секреторный s. Ig. A • 4 -6 паратопов • Содержит S-и J-пептиды • Устойчив к действию протеаз, не активирует С’. • Нейтрализация и препятствие адгезии Аг
Иммуноглобулин М • Пентамер • 10 паратопов • 5 -10% всех иммуноглобулинов • М 1 и. М 2 • 0, 8 – 1, 7 г/л • Образуется первым на антигенный стимул • Не проходит через плаценту • Нейтрализация , Сзависимый цитолиз, АЗКТЦ. • Маркер острого инфекционного процесса
Иммуноглобулины Е и D δ • • • • Ig. E – реагины 0, 002% всех сывороточных Ig 0, 00025 г/л или 100 КЕ 1 паратоп Не проходит через плаценту Цитофильность к тучным клеткам и базофилам Вызывает ГНТ Ig. D – 0, 2% 0, 03 г/л Рецептор В-лимфоцитов 1 паратоп Не связывает С’ Не проходит через плаценту
Нормальные антитела • Естественные Ат – совокупность Ig сыворотки крови человека различной специфичности, формирующих их базальный уровень. • Изогемагглютинины – Ат к группам крови, бактериям кишечной группы, кокков, некоторых вирусов. Постоянно образуются. Отражают готовность макроорганизма к иммунному реагированию. Свидетельствуют об отдаленном контакте с данным Аг.
Моноклональные антитела • Способность синтезировать Ат с паратопом строго определенной специфичности – один клон Влимфоцитов. • Получение моноклональных Ат направлено на предварительную селекцию АПК и их клонирование. • Метод гибридом
Полные и неполные Ат • Полные Ат – участвуют в реакциях агглютинации и преципитации (Ig. M и Ig. G). • Неполные Ат – блокирующие антитела имеют 1 паратоп или активный центр.
Иммуногенность Ат. Виды антител. • Видовые –антигенные детерминатты характерны для особей данного вида (кролика, человека и т. п. ) • Изотипические – антигенные детерминаты являются групповыми (деление на 5 классов Ig) • Аллотипические –антигенные детрминанты являются индивидуальными (можно различать особи внутри вида) • Идиотипические – антигенные детерминанты отражают особенности строения антигенсвязывающего центра самой молекулы Ig (образованы V доменами легкой и тяжелой цепи )
Продолжительность существования ИК • Аффинность – сила специфического взаимодействия Ат с Аг (энергия их связи). Определяется степенью стерического (пространственного) соответствия эпитопа и паратопа. Чем больше связей между ними тем выше устойчивость и продолжительность жизни ИК. Наименее аффинные нормальные АТ. • Авидность – прочность связывания Аг и Ат. Определяется аффинностью Ig и числом паратопов. Наиболее авидны Ig. M.
Свойства АТ • Нейтрализация • Энзиматическое действие Ат – деструкция Аг – ферментолиз (абзимы). • Структурная или функциональная модификация Аг (Ат маркируют молекулу Аг – мишень для других факторов иммунитета (фагоцитоз, лизис). • Непрямые эффекты Ат: • Комплементопосредованный лизис (Ig. M>Ig. G 3>Ig. G 1) • Запуск антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (АЗКЦТ) • Индукция гиперчувствительности I типа (реагиновый). • Опосредование иммунного фагоцитоза (опсонины). • Клеточно-опосредованные эффекты Ig реализуются благодаря экспрессии на мембране ИКК рецепторов к Fc-фрагменту молекулы Ig (Fc. R). • Ig – антигенспецифические рецепторы В-лимфоцитов.
Механизмы действия антител
Антителозависимая клеточная цитотоксичность
Мукозальный иммунный ответ
Дифференцировка и миграция Ig. A+ В-клеток в слизистые хемокиновые рецепторы хемокин
Динамика антителопродукции • Латентная (индуктивная) фаза – переработка и представление Аг ИКК и запуск пролиферации АГ-специфических клонов клеток антителопродуцкнтов и дифференцировка В-лимфоцитов в плазматическую клетку и переключение изотипов Ig. • Логарифмическая фаза – интенсивный прирост Ат • Стационарная фаза – количество специфических Ат и АОК достигает максимума и стабилизируется. • Фаза снижения - уменьшение клонов АТпродуцентов и титров АТ.
Первичный и вторичный гуморальный иммунный ответ
Первичный и вторичный иммунный ответ