Медико-генетическое консультирование.ppt
- Количество слайдов: 43
Медико-генетическое консультирование. Профилактика наследственных болезней. 1 -ая кафедра детских болезней БГМУ К. м. н. , доцент Чичко А. М.
Медико-генетическое консультирование: Один из видов специализированной помощи населению, направленный главным образом на предупреждение появления в семье больных с наследственной патологией. Отрасль профилактической медицины, главной целью которой является снижение количества генетически обусловленных болезней и врожденных пороков развития.
Показания для направления семьи в медико-генетическую консультацию: 1. Заболевание одного из родителей, имеющее генетическую компоненту. 2. Заболевание у родственников. 3. Рождение больного ребенка у здоровых родителей. 4. Тератогенное влияние во время беременности. 5. Возраст родителей (>35 лет для матери). 6. Самопроизвольные аборты в раннем сроке. 7. Кровнородственный брак.
Показания для медико-генетического консультирования. Заболевания: 1. ВПР изолированные и множественные. 2. Умственная этиологии. отсталость, особенно неясной 3. Умственная отсталость в сочетании с ВПР и/или черепно-лицевыми дисморфиями. 4. Задержка физического развития. 5. Костные деформации. 6. Задержка полового развития, половой дифференцировки. нарушения
Показания для медико-генетического консультирования Заболевания: 7. Глухота. 8. Слепота или тяжелые нарушения зрения. 9. Необычное течение заболевания (наследственные дефекты метаболизма). 10. Судорожный синдром. 11. Нервно-мышечные заболевания. 12. Синдром мальабсорбции.
Задачи медико-генетического консультирования 1. Установление точного диагноза наследственного или врожденного заболевания в том числе с использованием специальных генетических методов исследования. 2. Установление типа наследования заболевания в семье. 3. Расчет величины риска повторения заболевания в семье (генетический риск). 4. Объяснение семье смысла медико-генетического прогноза и методов профилактики.
Генетический риск Риск проявления генетически обусловленной аномалии у пациента или его потомков (от 0 до 100%). Низкий менее 5 % Умеренно повышенный до 10 % Средний до 20% Высокий свыше 20%
Популяционный генетический риск - 4 -6%, включает оценки риска по: Хромосомным болезням - 0, 5 % Умственная отсталость - 2% ВПР - 2, 5 – 3% в т. ч. моногенная патология - 1% мультифакториальная - 1, 5 – 2%
Определение степени генетического риска путем расчетов или с помощью эмпирических данных При аутосомно-доминатном наследовании : пропорция пораженных индивидов среди потомков больных составляет примерно 50%; передача патологического признака осуществляется от отца к сыну, нет преимущественного поражения одного или другого пола; больной, имеющий больного родителя, имеет 50% вероятности иметь таких же больных детей; сибсы, достигшие критического возраста проявления болезни и не заболевшие, могут считаться здоровыми как вено- так и генотипически; при неполной толерантности частота появления болезни в семье и в потомстве больных меньше ожидаемой; если больной ребенок родился у здоровых родителей (как проявление новой мутации), то вероятность того, что следующий ребенок окажется пораженным настолько мала, что ей можно пренебречь.
Определение степени генетического риска путем расчетов При аутосомно-рецессивном типе наследования: родители больного фенотипически здоровы, гетерозиготность супругов проявляется только в случае рождения у них больного ребенка; риск заболевания для сибсов пораженного ребенка 25%, оба пола поражаются одинаково; дети больного индивида обычно бывают здоровыми (важна частота гетерозигот в популяции!); родственные браки: чем реже болезнь, тем больше вероятность того, что родственные узы супругов явились причиной передачи болезни; брак с двоюродной сестрой гетерозиготного по мутантному гену дает 1 шанс из 8, что он женится на гетерозиготной носительнице того же мутантного гена.
Определение степени генетического риска путем расчетов Для заболеваний с рецессивным Х-сцепленным типом наследования: больной отец может передавать патологический ген только дочерям. Но они будут фенотипически здоровы; женщина-носительница передает патологический ген 50% своих детей; больной мужчина получает патологический ген только от матери (с Ххр. ); при гомозиготности женщины по патологическому гену, полученному от обоих родителей, все ее сыновья будут больными, а все дочери – гетерозиготными носительницами; гетерозиготность женщины устанавливается по: 1. наличию у ее отца Х-сц. рецессивного заболевания; 2. если у здоровых супругов родились 2 больных сына (вероятность передачи детям 2 -х новых мутаций крайне мала); 3. при рождении у здоровых супругов больного сына и наличии при этом у матери в родословной больных мужчин. после установления генотипов супругов оценка риска не представляет большого труда.
Определение степени генетического риска путем расчетов Х-сцепленный доминантный тип наследования: сходен с аутосомно-доминатным за исключением того, что мужчина передает ген только дочерям (сыновья получают от отца У-хромосому); при первом варианте больных девочек в 2 раза больше мальчиков (выкидыша, более тяжело болеют); при втором – болеют только девочки. Мальчики не рождаются. Тип наследования очень редкий.
Эмпирический риск при хромосомных болезнях Возраст матери До 19 лет - 0, 08 % 20 – 24 - 0, 06 % 25 - 29 - 0, 1 % 30 – 34 - 0, 2 % 35 – 39 - 0, 54 % 40 - 44 - 1, 60% 45 лет и старше – 4, 2%
Синдром Дауна (трисомия 21) Простая трисомная форма: до 35 лет – 1% свыше 35 лет – удвоенный риск для данной возрастной группы. Транслокационная форма: риск для сибсов в спорадических случаях (при нормальном кариотипе соответствует простой трисомии. родителей)
Синдром Дауна (трисомия 21) риск для потомства носителей при семейных робертсоновских транслокациях. Тип транслокации (21 q 22 q) (21 q. Дq) (21 q 21 q) Пол носителя, % женщина 7 10 100 мужчина 2 2, 4 100
Структурные аномалии аутосом Риск для сибсов в спорадических случаях - меньше 1% Семейные реципрокные транслокации Риск рождения ребенка с пороками развития: Для женщин – 18%, мужчин – 14%. Риск спонтанного аборта (и мертворождения): Для женщин – 29%, мужчин – 31 % Семейные инверсии Риск рождения ребенка с пороками развития: Для женщин – 9%, мужчин – 5%. Риск спонтанного аборта (и мертворождения): Для женщин – 25%, мужчин – 15%.
Аномалии половых хромосом Риск для сибсов в спорадических случаях не превышает популяционного риска. Повторный риск для потомства женщин с кариотипом ХХХ и мужчин с кариотипом ХУУ – около 10%.
Эмпирический риск при мультифакториальных заболеваниях Врожденные пороки развития Анэнцефалия, черепно-мозговые спинномозговые грыжи, Риск для сибсов (и в отдельных случаях для потомства) 2 -5% - после 1 больного 10% - после 2 больных 15 -20% - после 3 больных Гидроцефалия врожденная (после 1 пораженного) 2 -3% Микроцефалия случаи) 2 -3% (спорадические Врожденные пороки сердца и магистральных сосудов 2 -4% (в зависимости от формы) Расщелина губы ± неба 4%(для детей и сибсов пробанда) Атрезия пищевода Пороки развития почек (аплазия, гипоплазия, дистопия, сращения) Менее 1% 2%
Эмпирический риск при мультифакториальных заболеваниях Врожденные пороки развития Риск для сибсов (и в отдельных случаях для потомства) Гипоспадия 10% (для братьев пробанда) Эписпадия 2% - для братьев Врожденный вывих бедра: 1% - для братьев 5% - для сестер пробанд женского пола пробанд мужского пола Косолапость 5% - для братьев 7% - для сестер 2%
Некоторые заболевания с наследственной предрасположенностью или неясным типом наследования Врожденные пороки развития Эпилепсия Микрофтальм (в спорадических случаях) Косоглазие Шизофрения: если болен один из родителей если больны оба родителя для сибсов в спорадических случаях Аллергические заболевания: атопический дерматит бронхиальная астма Системная красная волчанка Ревматоидный артрит Риск для сибсов (и в отдельных случаях для потомства) 3 -12% 5 -7% 10 -15% 10% 40% 12, 5 -20% 16% 8 -9% 2 -10% 5%
Специфический генетический риск Вероятность повторения в семье заболевания, из-за которого семья обратилась за консультацией, составляет от 0 до 100%. Например, перенесенные инфекции(краснуха и др. , ) диабет, прием лекарств.
Необходимо оценить: тяжесть медицинских и социальных последствий предполагаемой аномалии перспективу применения и эффективность методов пренатальной диагностики
Способы снижения генетического риска: Отказ от дальнейшего деторождения. Усыновление (обязательно обследовать в МГЦ). Искусственное оплодотворение с использованием донорских половых клеток. Экстракорпоральное оплодотворение с проведением предимплантационной диагностики. Пренатальная диагностика с прерыванием неблагополучной беременности.
Профилактика наследственной патологии Первичная – предупреждение рождения больного ребенка или его зачатия. Включает: скрининг беременных, включая комплекс биохимического (αФП, ХГЧ, иногда +свободный эстриол) и УЗИ-скрининг (в сроке 11 -13, 16 -18, 20 -22 нед. (мин. – 2 раза). Раньше использовалось исследование во 2 -м триместре беременности, что позволяло диагностировать пренатально до 66% СД, 1/400 ВПР. В последнее время используется исследование αФП, ХГЧ, Ра. РР-А в 1 -м триместре беременности, что дает выявление пренатально до 77% СД.
Профилактика наследственной патологии В 1989 г. Николаидисом предложено определение ширины отека шеи, воротникового пространства (NТ-тест), в норме до 3 мм (нужен УЗИ-аппарат с высокой разрешающей способностью (более 1000 акустических теней) стоимостью 250 тыс. у. е. Отсутствие закладки носовой кости при УЗИ в 1 -м триместре при СД и ломкой Х-хромосоме можно определить при 3 -х (4 -х)-мерном изображении, обратный кровоток в ductus venosus увеличивает риск в 10 раз.
Профилактика наследственной патологии Использование УЗИ вместе с биохимическим скринингом в 1 -м триместре дает возможность диагностировать более 92% СД в 1 -м триместре (УЗИ диагностика позволяет обычно выявлять до 73% детей с СД). Так, в Минске на 10 000 беременностей выявлено 95% СД, все трисомии 18, 13. Перспективы – высокие технологии определение ДНК плода в крови матери.
Профилактика наследственной патологии УЗИ плода при сроке беременности 10, 5 -13, 5 недель КТР составляет 38 -73 мм, позволяет диагностировать ВПР ЦНС, почек, ЖКТ, ВПС, опорно-двигательного аппарата. УЗИ внутриутробно устанавливается примерно 30% ВПР. В РБ в 2001 г. 776 ВПР установлено внутриутробно (676 с помощью УЗИ, 98 – цитологически), 572 беременности – прервано.
Показания для пренатальной диагностики: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Наличие в семье точно установленного наследственного заболевания. Возраст матери старше 35 лет( на момент рождения ребенка). Носительство матерью гена Х-сцепленного рецессивного заболевания. Наличие в анамнезе у беременных спонтанных абортов в ранние сроки беременности, мертворождений, детей с МВПР и с хромосомной патологией. Наличие структурных перестроек хромосом (особенно транслокаций и инверсий) у одного из родителей. Гетерозиготность обоих родителей по одной паре аллелей при патологии с аутосомно-рецессивным типом наследования. Беременные из зоны повышенного радиационного фона.
Методы пренатальной диагностики наследственных болезней. Непрямые методы – исследуют беременную (акушерско-гинекологические методы, сыворотку крови на αФП, хронический гонадотропин (ХГЧ) и др. Прямые методы – исследуют непосредственно плод. Прямые неинвазивные методы – УЗИ плода. Инвазивные – хорионбиопсия, амниоцентез, кордоцентез.
Методы пренатальной диагностики наследственных болезней. Определение αФП (специфический фетальный α -глобулин с молекулярным весом 65 -70 к. Да. Повышение концентрации αФП в амниотической жидкости и сыворотке крови беременной наблюдается при ВПР (открытые дефекты нервной трубки, анэнцефалия, гидроцефалия, эмбриональная грыжа, гастросхиз, торакоабдоминальный дефект, МВПР, маловодие и др. ). Уровень αФП в 3 -м триместре беременности повышается при наличии акушерских осложнений. Снижение концентрации αФП наблюдается при хромосомных болезнях в т. ч. с-м Дауна
Инвазивные методы пренатальной диагностики наследственных болезней. Хорионбиопсия – взятие эпителия ворсинок хориона. Исследование проводится трансабдоминально или трансцервикально, под контролем УЗИ с 9 -ой недели беременности. Полученную ткань используют для цитогенетических и биохимических исследований, анализа ДНК. Метод используется на ранних этапах развития плода, не требуется длительное культивирование культуры клеток. Возможно раннее прерывание неблагополучной беременности, менее опасное, чем на 18 -20 -й неделе, когда становятся известны результаты амниоцентеза. Осложнения – около 1%.
Инвазивные методы пренатальной диагностики наследственных болезней. Амниоцентез – получение амниотической жидкости и клеток плода для последующего анализа. Проводится в начале 2 -го триместра беременности (15 -18 недель) в амбулаторных условиях через брюшину под контролем УЗИ. Амниотическую жидкость используют для биохимических исследований (генные мутации), клетки – для цитогенетического исследования (геномные и хромосомные мутации), для анализа ДНК плода. Недостатки: необходимость культивирования клеток и соответственно – ожидание результата в течение 3 -4 -х недель. Осложнения не превышают 1%.
Инвазивные методы пренатальной диагностики наследственных болезней. Кордоцентез – взятие крови из пуповины плода. Клетки и сыворотка крови используются для цитогенетических, молекулярно-генетических и биохимических исследований. Проводится в сроке 18 -22 неделя беременности под контролем УЗИ. Преимуществом по сравнению с амниоцентезом является то, что лимфоциты крови культивируются значительно быстрее и надежнее, чем амниоциты.
Профилактика зачатия (предимплантационная диагностика): Зачатие обычным путем: удаление зародыша из матки, его исследование и имплантация в матку при нормальном результате. Экстракорпоральное оплодотворение с предимплантационной диагностикой. Цитогенетическая диагностика в семьях носителей и возрастных группах. Молекулярно-генетическая (ДНК) диагностика в семьях повышенного риска (гены предрасположенности, онкогены (Р 53).
Вторичная профилактика. Массовый скрининг новорожденных Рекомендации ВОЗ по проведению массового скрининга новорожденных. Обследование проводится на заболевание, которое развивается постепенно и в манифестной фазе делает ребенка инвалидом, при этом имеются проверенные методы предупреждения формирования патологического фенотипа; Тип наследования болезни и ее патогенез должны быть четко установлены, а для семьи – доступна медикогенетическая консультация; Методы скрининга, подтверждения диагноза и превентивного лечения должны быть доступны для практического здравоохранения;
Массовый скрининг новорожденных Ложно положительные результаты методов скрининга должны быть редкими, ложноотрицательные – исключены. Стоимость программ массового скрининга не должна превышать расходов на содержание и лечение детей, ставших инвалидами из-за данного заболевания (коэффициент стоимостьэффективность» программ не должен превышать 1); Права семьи и самого ребенка, у которого по результатам скрининга обнаружено наследственное (врожденное заболевание), должны быть защищены ( в том числе сохранение врачебной тайны).
Скрининг новорожденных: Проводится на 4 -й день жизни, исследуется кровь на ФКУ (уровень ФА), гипотиреоз (включая агенезию, эктопию, аутоиммунные нарушения), определяется уровень ТСГ, АГС (9 наследственных нарушений, 90% недостаточность 21 -гидроксилазы, определяется 17 -α-оксипрогестерон; Скрининг позволяет выявлять доклинической стадии. заболевание на
Периконцепционная профилактика Комплекс мероприятий, направленных на зачатие и рождение здорового ребенка. Предусматривает в течение 3 -6 мес. До зачатия и в ранние сроки развития ребенка (до 10 нед. ) прием витаминов (включая фолиевую кислоту в низких дозах до 4 мг в сутки), антиоксидантов, повышение иммунной защиты, отсутствие стрессов, что позволяет уменьшить частоту ВПР мультифакториальной природы, в т. ч. аномалий нервной трубки.
Периконцепционная профилактика. Так, частота повторного рождения детей со спинномозговой грыжей при использовании витаминов уменьшается с 4, 6% до 0, 7%. Контроль диабета до зачатия и во время беременности снижает риск ВПР с 7 -9% до 2% и др. РБ, Гродно – фолиевая кислота 5 мг/сутки за 3 мес. до зачатия 2 супруга, пантетонат Са (В 5) 0, 6 г в сутки. Результат: на 27, 5% за 5 лет уменьшилось количество детей с пороками нервной трубки, уменьшилось количество прерываний беременностей по медицинским показаниям.
Периконцепционная профилактика В США с 1996 г. принят закон, с 1998 г. добавляется фолиевая кислота в продукты питания (в т. ч. в хлеб). Это привело к снижению за 4 года на 20% тяжелых ВПР. Т. е. нужно добавлять в продукты, а не использовать в витаминах, т. к. около 50% беременностей – неплановые.
Медико-генетическое консультирование.ppt