Медицинская генетика — раздел генетики, изучающий роль

Медицинская генетика - раздел генетики, изучающий роль наследственности в патологии человека, закономерности передачи наследственных болезней, разрабатывающий методы диагностики, профилактики и лечения наследственной патологии, включая болезни с наследственной предрасположенностью

Клиническая генетика - это особый раздел медицинской генетики, которая отвечает на следующие вопросы: -что у больного (диагноз) -как ему помочь (лечение) -как предупредить рождение больного потомства (прогноз и профилактика)

• Грегор Мендель в 1865 г. публикует результаты изучения правил наследования различных признаков у гороха: законы доминирования, расщепления и чистоты гамет ( «Опыты над растительными гибридами» ). • Сэр Фрэнсис Гальтон (1822 — 1911) — географ, антрополог и психолог, двоюродный брат Чарльза Дарвина в 1865 г. выпускает книгу «Наследование таланта и гениальность» . • В 1900 г. Г. де Фриз (Голландия), К. Корзенс (Германия) и Э. Чермак (Австрия), проведя почти одновременно собственные опыты, не зная друг о друге и работе Менделя, «переоткрыли» основные законы генетики.

Основные этапы развития генетики • 1 этап - (с 1900 -1912 гг) - это период триумфального шествия менделизма. В 1906 г. Новой науке было дано название «генетика» . Вскоре сложились такие понятия как «ген» , «генотип» , «фенотип» . Эти термины были предложены в 1909 г. датским ученом Вильгельмом Иогансеном.

2 этап - (1912 -1925 гг) - создание и утверждение хромосомной теории наследственности. Блестящие работы школы Томаса Моргана показали, что наследственные задатки - гены - лежат в хромосомах клеточного ядра и имеют линейное расположение, что передача наследственных признаков происходит при оплодотворении. В этот период в нашей стране сложились три генетических школы, возглавляемые крупными учеными - Николаем Константиновичем Кольцовым, Юрием Александровичем Филипенко и Николаем Ивановичем Вавиловым в Санкт-Петербурге.

3 этап - (1925 -1940) ознаменовался открытием возможности искусственно вызывать мутации. В 1927 г. был открыт институт медицинской генетики, директором которого был С. Г. Левит. Выдающийся невропатолог Сергей Николаевич Давиденков организовал проведение широких исследований по генетике человека.

ОТЕЧЕСТВННЫЕ УЧЕНЫЕ, ВНЕСШИЕ ВКЛАД В СОЗДАНИЕ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ

4 этап - (1940 -1955 гг) развитие по генетике физиологических и биохимических признаков. Американский генетик Джорж Билд сделал сообщение, согласно которому всякий ген определяет синтез в организме одного фермента. В 1944 г. американский генетик Эйвери показал, что носителем генетической информации служит ДНК хромосом. В 1953 г. английский физик Френсис Крик и американский химик Джеймс Уотсон выяснили структуру молекулы ДНК.

Для современного этапа истории генетики, начавшегося с середины 1950 х годов, наиболее характерны исследования генетических явлений на молекулярном уровне

Ген • Один ген- один фермент - один признак • Один ген- одна полипептидная цепь • Один ген- одна м. РНК Ген-участок ДНК или РНК ( у некоторых вирусов), определяющий линейную последовательность полипептидной цепи или одной молекулы РНК

Основные понятия общей генетики • Наследственность - это способность организмов обеспечивать морфологическую и функциональную преемственность, а также определенную схему индивидуального развития. • Изменчивость - способность организмов утрачивать имеющиеся признаки или приобретать новые. • Генотип - совокупность всех наследственных задатков (генов) организма. • Фенотип - совокупность внешних признаков организма на этапе онтогенеза, обусловленных генотипом и формирующихся под влиянием внешней среды.

Аллели • разные состояния одного и того же гена. Аллели занимают идентичные отрезки (локусы) в гомологичных хромосомах. Они могут быть либо в одинаковом (гомозиготном) состоянии, либо в различном (гетерозиготном) состоянии. Аллели могут быть контрастными проявлениями - альтернативными, сильными - доминантными, слабыми - рецессивными

Изменчивость наследственных признаков - это основа патологии • Наследственная патология - это часть наследственной изменчивости, накопившейся за время эволюции человека.

Генетическая классификация наследственных болезней 1. Генные болезни - вызываются генными мутациями (молекулярными изменениями на уровне ДНК). 2. Хромосомные болезни определяются хромосомными или геномными мутациями (мутации могут изменять число хромосом или структуру хромосом). 3. Болезни с наследственной предрасположенностью: • -моногенные • -полигенные 4. Генетические болезни соматических клеток 5. Болезни, возникающие при несовместимости матери и плода по антигенам - иммунологическая реакция матери на антиген плода.

Общие признаки наследственных заболеваний • Семейный характер заболеваний. • Хроническое, прогредиентное, рецедивирующее течение. • Системность заболевания. Плейотропное действие гена - влияние одного гена на формирование нескольких признаков. • Врожденный характер заболеваний. • «Резистенстность» к наиболее распространенным методам терапии.

Принципы диагностики наследственных заболеваний: • Клиническое обследование • Генеалогическое • Параклиническое

В процессе клинического обследования больного следует фиксировать следующие аномалии развития:

• Телосложение: гипер-астеническое, диспластическое. • Оценка роста. • Кожа, ногти. (гемангиома, родимые пятна, пигментные пятна, гиперкератоз ладоней и подошв, ихтиоз, липомы, венозная сеть, повышенная растяжимость, альбинизм кожи, волос, радужной оболочки, витилиго, ломкость ногтей, пахионихия).

• Волосы. (сухие, ломкие, редкие, шерстистые, гипертрихоз, атрихоз, гирсутизм, алопеция, седая прядь над лбом, «мыс вдовы» , низкая граница роста волос на лбу и затылке) • Подкожная клетчатка. • Мышечная система. • Костная система. • Изменения черепа. (микроцефалия, макроцефалия, гидроцефалия, долихоцефалия, брахицефалия, ладьевидный череп, выступающий лоб. плоский затылок).

• Изменение строения лица. (плоское, круглое, треугольное, вытянутое, с грубыми чертами, «птичье» лицо, «кукольное» лицо). • Изменение глаз и век. (анофтальм, криптофтальм, эпикант, страбизм, гетерохромия радужки, гипо- и гипертелоризм, блефарофимоз, птоз, синофризм, разрез глаз - монголоидный и антимонголоидный, аномалии роста ресниц - ди- и тристихиаз, микрокорнеа, голубые склеры, колобома радужной оболочки и век, экзо- и энофтальм. • Измененная форма носа. ( «седловидный» , «клювовидный» нос, переносица - запавшая, выступающая, широкая, плоская, гипоплазия одной половины носа, колобома крыльев носа, раздвоение кончика носа, изменение фильтра, открытые вперед ноздри).

• Рот. (макро- и микростомия, макро- и микроглоссия, агнатия - уменьшенная нижняя челюсть, прогения- выступающая нижняя челюсть или прогнатия - чрезмерно выступающая верхняя челюсть и микрогения - малые размеры нижней челюсти, микрогнатия - малые размеры верхней челюсти, диастема, врожденный избыток зубов, изменение цвета или гипоплазия эмали, расщелины лица в области рта: верхней губы(хейлосхиз) и неба (палатосхиз), плоское, высокое и готическое небо, короткая или множественные уздечки языка • Ушные раковины. (микротия, макротия, деформация ушных раковин, высоко или низко расположенные, проросшие мочки, дисплазия ушных раковин, оттопыренные уши.

• Шея. (короткая, длинная шея, птеригиум, кривошея). • Туловище. (деформация грудной клетки: килевидная, воронкообразная, реберный горб, отсутствие ключиц и лопаток, гипертелоризм сосков, поли- и ателия, деформации позвоночника). • Конечности. (микромелия, арахнодактилия, брахидактелия, синдактилия, клинодактилия, сандалиевидная щель, искревление и укорочение мизинца, поперечная ладонная складка, плоскостопия, косолапость, стопа- «качалка» , поли- и олигодактелия. • Половые органы. (гипоспадия - нижняя расщелина уретры с различным смещением наружного отверстия, аплазия полового члена, крипторхизм, макроорхизм, шалевидная мошонка, увеличенный клитор.

Генные заболевания - это заболевания, обусловленные мутациями на генном уровне. Виды генных мутаций: • Делеция - утрата сегмента ДНК • Дупликация - удвоение сегмента ДНК • Инверсия - поворот сегмента ДНК • Инсерсия - вставка сегмента ДНК • Минсенс - замена нуклеотида в кодирующей части, ведущей к замене аминокислоты и соответственно белка. • Нонсенс - замена нуклеотида, сопровождающая образованием стоп - кодона.

Клинический и биохимический эффект генных мутаций 1. Летальность на ранних стадиях зародыша до имплантации 2. Дисморфогенез - ВПР 3. Нарушение обмена веществ: отсутствие синтеза белка, синтез аномального белка, количественная недостаточность или избыточный синтез белка. 4. Болезни различных систем.

• Пенетрантность - частота проявления фенотипа (признака или болезни). • Экспрессивность - степень фенотипической выраженности (проявления) признака.

Классификация генных болезней 1. Генетический принцип: • а) аутосомно-доминантные • б) аутосомно-рецессивные • в) Х-сцепленные, доминантные • г) ) Х-сцепленные, рецессивные • д) Y-сцепленные, (голандрические) • е) митохондриальные 2. Клинический принцип 3. Патогенетический принцип.

Особенности клинической картины генных болезней • Многообразие клинических проявлений • Разный возраст начала болезни • Прогредиентность клинической картины, хронический характер течения болезни с рецедивами. • Клинический полиморфизм генных заболеваний • Причины клинического полиморфизма • Разный биохимический эффект генной мутации • Явление антиципации • Доза генов: гомозиготное или гетерозиготное состояние доминантного гена • Генетическая среда • Влияние внешней среды

Генеалогический анализ при моногенных заболеваниях • Аутосомно-доминантный тип наследования. • -каждый больной член семьи обычно имеет больного родителя; • -заболевание передается из поколения в поколение, больные встречаются в каждом поколении; • - у здоровых родителей дети будут здоровы; • - заболеть могут и мужчины и женщины в равной степени, поскольку ген локализуется в аутосоме; • -вероятность рождения больного ребенка, если болен один из родителей, равна 50%.

Аутосомно-рецессивный тип наследования • у здоровых родителей рождаются больные дети. Наиболее часто тип браков - это брак между гетерозиготными носителями, когда оба родителя здоровы, но у них могут быть дети с гомозиготным генотипом; • у больного родителя рождаются здоровые дети • более высокий процент кровнородственных браков; • все дети больного родителя являются гетерозиготными носителями патологического гена; • мужчины и женщины болеют в одинаково часто; • вероятность рождения больного ребенка равна 25%.

• Х-сцепленный тип наследования (доминантный и рецессивный) • Главной особенностью Х-сцепленного наследования является отсутствие передачи сыну соответствующего гена отца, так как мужчины имея одну Х хромосому могут передать ее только дочерям.

• У-сцепленный (голандрический) тип наследовании. • Митохондриальный (материнский) тип наследования. • заболевание передается от матери 50% сыновей и дочерей; • мужчины болеют чаще, чем женщины (около 85% больных - мужчины); • заболевание может передаваться внукам через дочерей - носительниц; • заболевание не передается от мужчины ни внукам, ни последующим поколениям.

Хромосомные болезни • это врожденные наследственные болезни, клинически характеризующиеся множественными врожденными пороками развития.

Все хромосомные болезни принято делить на две группы: • Аномалии числа хромосом: • 1. Транслокации - изменение положения сегмента • 2. Делеции - утрата части хромосом • 3. Инверсии - поворот хромосом на 180 градусов • 4. Дупликации - удвоение сегмента хромосомы • 5. Изохромосомия - повторение хромосомной структуры в двух плечах один и тот же генетический материал • 6. Возникновение кольцевых хромосом - разрыв хромосомы и утрата ценромеры.

2. Числовые изменения - геномные: • полиплоидия • анеуплоидия

Трисомии: • Синдром Дауна(21 хр) • Синдром Патау (13 хр) • Синдром Эдварса (18 хр) Полисомия по половым хромосомам: • Синдром Клайнфельтера • Моносимии: - Синдром Шерешевского- Тернера(45 ХО)

Методы медицинской генетики: • Близнецовый • Клинико-генеалогический • Цитогенетический • Биохимический • Популяционно-статистический • Молекулярно-генетический

Близнецовый метод • Гемелалогия – наука о близнецах • Конкордантность/ дискордантность – совпадение/ несовпадение по признаку • Сравнение МБ и ДБ • Коэффициент наследуемости по Хольцингеру: Смб - Сдб/100 – Сдб (х 100%): СД 2 типа – 57%, IQ – 65 -75% • Метод контроля по партнеру

Клинико-генеалогический метод - прослеживания болезни или признака в семье или роду с указанием родственных связей • Установление наследственного характера признака • Определение типа наследования • Анализ сцепления гена и картирование хромосом • Изучение интенсивности мутационного процесса • Расшифровка взаимодействия генов • Медико-генетическое консультирование

Цитогенетический метод • Изучение кариотипа человека Кариотип – характеристика вида, в которой учтены число, величина и морфологические особенности хромосом кариотип - это «лицо» вида

Число хромосом в соматических клетках некоторых биологических видов Рожь - 14 Табак – 42 Картофель – 48 Капуста – 18 Кошка – 38 Мышь – 40 Собака – 78 Курица – 78 Лягушка – 26 Приматы – 48 _____________ Человек - 46

ИЗМЕНЕНИЕ ЧИСЛА И СТРУКТУРЫ ХРОМОСОМ Часть изменчивости, проявляющаяся, как правило, множественными врожденными пороками развития и умственной отсталостью, обусловлена изменением числа и структуры хромосом. Известно более 800 хромосомных синдромов, проявляющихся более или менее специфичным фенотипом.

ИДИОГРАММА КАРИОТИПА ЧЕЛОВЕКА

Биохимические методы • Выявление биохимического фенотипа человека на всех уровнях от первичного продукта гена (полипептидной цепи) до конечных метаболитов в моче и поте • На современном этапе в клинической практике применяется в основном в виде скринирующих программ

Скрининговые программы • Неонатальный скрининг (ФКУ, гипотиреоз, галактоземия, болезнь, при котором моча имеет запах кленового сиропа, адреногенитальный синдром, муковисцидоз и т. д. ) • Скрининг для выявления гетерозиготных носителей (болезнь Тея -Сакса, бета талассемия) • Скрининг беременных: АФП, ХГ

Скрининг новорожденных на наследственные болезни ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВКЛЮЧЕННЫЕ В ПРОГРАММЫ СКРИНИНГА НОВОРОЖДЕННЫХ В РАЗЛИЧНЫХ ШТАТАХ США В 2000 Г. (ФКУ 51, Врожденный гипотиреоз 51, Галактоземия 50, Серповидноклеточная анемия 44, АГС 32, Недостаточность биотинидазы 24, Болезнь, при которой моча имеет запах кленового сиропа 24, Гомоцистинурия 17)

Популяционная генетика • Годфри Харди, математик из Кэмбриджа и Вильгельм Вайнберг, врач из Штутгарта в 1908 г. объяснили принцип постоянства частоты гена в популяции, на которую не действуют возмущающие факторы. • Фишер первым отметил необходимость коррекции смещения в отборе семей для установления типа наследования признаков у человека. Хогбен, Ленц и Мортон. • Фишер, Холдейн, Райт и Четвериков – основатели популяционной генетики

Отягощенность городского и сельского населения АР, АД и Х-сц. патологией АР АД Х-сц.

ВКЛАД ГЕНЕТИКИ В МЕДИЦИНУ • Диагностика, профилактика и лечение наследственных болезней • Оценка предрасположенности при мультифакториальных болезнях • Изучение генетических болезней соматических клеток • Судебно-медицинские исследования • Генотерапия • Фармакогенетические достижения • Клонирование

Диагностика наследственных болезней распространенность наследственной патологии (на 1 000 чел. ) Генные болезни 10, 0 Хромосомные болезни 5, 0 ВПР 20, 0 Болезни с насл. предрасполож. у детей 10, 0 Болезни с насл. предрасполож. у взросл. 150, 0

Доля генетической обусловленности показателей мед. статистики • Младенческая смертность – 20 -30% • Спонтанные аборты и выкидыши – 40 -50% • Врожденная глухота – 50% • Врожденная слепота – 70% • Умственная отсталость – 80% • Причины болезней госпитализиро- ванных детей – 20 -40% Причины болезней госпитализиро- ванных взрослых – 20 -50%

ПРОГРАММА «ГЕНОМ ЧЕЛОВЕКА» • Целями проекта были: • Идентифицировать все гены (примерно 20000 - 25000 генов) генома человека • Определить последовательность 3 млрд. пар нуклеотидов, составляющих геном • Сохранить всю информацию в базах данных • Усовершенствовать методы анализа данных • Установить какие этические и социальные проблемы могут возникнуть в связи с Проектом

Лечение наследственных болезней • Симптоматическое – колхицин при подагре, аналгетики, противосудорожные и т. д. • Патогенетическое – муковисцидоз, гепато- церебральная дегенерация, болезни обмена Используются все современные виды лечения (лекарства, диета, физиотерапия, хирургические методы) • Этиотропное - генотерапия

ЛЕЧЕНИЕ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ На первое место из практических приложений генетики в здравоохранение можно поставить создание института медико-генетических консультаций. Одна из первых медико-генетических консультаций в мире была создана выдающимся отечественным невропатологом и генетиком С. Н. Давиденковым в начале 20 -х годов сначала в Москве, а затем в Ленинграде.

Цели и задачи медико- генетических консультаций • Уточнение диагноза наследственного заболевания • Определение типа наследования заболевания в семье • Прогноз потомства в семье • Объяснение в доступной форме смысла медико- генетического заключения и помощь в принятии решения по дальнейшему деторождению • Пропаганда медико-генетических знаний среди врачей и населения

Задача МГК с социальной точки зрения – помощь семье в принятии правильного решения • Врач-генетик должен помочь консультирующимся понять медицинские факты, тип наследования заболевания, генетический риск его повторения в семье, лучше адаптироваться к несчастью и принять правильное решение относительно дальнейшего деторождения. • Эффективность МГК напрямую зависит от грамотного выполнения этой коммуникативной функции врача-консультанта.

Неонатальный скрининг включает в себя систему мероприятий: • выявление новорожденных с определенными заболеваниями на доклинической стадии; • раннее патогенетическое лечение, позволяющее дать обществу полноценных индивидуумов; • медико-генетическое консультирование семьи с целью не допустить повторное рождение больного ребенка

Общие показания к проведению пренатальной диагностики • Повышенный генетический риск рождения ребенка с наследственным или врожденным заболеванием. • Тяжелый характер заболевания, оправдывающий прерывание беременности • Отсутствие удовлетворительного способа лечения предполагаемого заболевания • Наличие точного диагностического теста • Согласие семьи на проведение пренатальной диагностики и прерывание беременности по показаниям

Неинвазивные (скринирующие) методы • УЗИ плода • Сывороточные факторы в крови матери – тройной тест (АФП, ХГЧ, НЭ) • Новые сывороточные маркеры: димерный ингибин А, бета-коровый фрагмент ХГЧ (в моче), белок беременных РАРР-А • Клетки плода (эритробласты, лимфоциты) в кровяном русле матери

Инвазивные (диагностические) методы • Амниоцентез • Биопсия ворсин хориона • Кордоцентез • Фетоскопия

ГЕНОТЕРАПИЯ – НОВОЕ НАПРАВЛЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЕЗНЕЙ ЧЕЛОВЕКА, КОТОРОЕ РАССМАТРИВАЕТСЯ КАК ФАРМАКОТЕРАПИЯ XXI ВЕКА

• Генотерапия – это метод для исправления дефектного гена, ответственного за развитие заболевания. Для исправления дефектного гена могут быть использованы разные подходы: • Наиболее часто в ядро вводится нормальный ген без специфической локализации для замещения дефектного гена. • Дефектный ген может быть замещен нормальным геном с помощью гомологичной рекомбинации. • Дефектный ген может быть исправлен с помощью селективной обратной мутации. • Может быть изменена регуляция определенного гена (уровень его активности).

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ АДЕНО- АССОЦИИРОВАННОГО ВИРУСА ИЗ ВИРУСА УДАЛЯЮТ REP И CAP ГЕНЫ, КОТОРЫЕ ОТВЕЧАЮТ ЗА СИНТЕЗ БЕЛКОВ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИХ РЕПЛИКАЦИЮ ВИРУСА, ЕГО ИНТЕГРАЦИЮ В ГЕНОМ ХОЗЯИНА И ОБРАЗОВАНИЕ ОБОЛОЧКИ. ВМЕСТО НИХ ВСТАВЛЯЮТ ГЕН ЧЕЛОВЕКА С РЕГУЛИРУЮЩИМИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЯМИ. ТАКОЙ ВИРУС МОЖЕТ РАЗМНОЖАТЬСЯ ТОЛЬКО С ПОМОЩЬЮ «ПОМОШНИКА , НАПР. НОРМАЛЬНОГО АДЕНО-АССОЦИИРОВАННОГО ВИРУСА.

ГЕНОТЕРАПИЯ ПО КОНТИНЕНТАМ

ФАРМАКОГЕНЕТИКА И ФАРМАКОГЕНОМИКА – НОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ФАРМАКОЛОГИИ МЕТАБОЛИЗМ ЛЕКАРСТВ НАХОДИТСЯ ПОД ГЕНЕТИЧЕСКИМ КОНТРОЛЕМ. ГЕНОТИПИРОВАНИЕ ПО ГЕНАМ МЕТАБОЛИЗМА КСЕНОБИОТИКОВ НЕОБХОДИМО ДЛЯ ВЫЯВЛЕНИЯ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К ЛЕКАРСТВАМ п. РОДУКТЫ ГЕНОВ, АССОЦИИРУЮЩИХ С ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ К РАЗЛИЧНЫМ МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫМ ЗАБОЛЕВАНИЯМ, ТЕОРЕТИЧЕСКИ ЯВЛЯЮТСЯ МИШЕНЯМИ ДЛЯ ДЕЙСТВИЯ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Клонирование • Точное воспроизведение живого объекта в каком-то количестве копий. (копии идентичны по набору генов) • Растения – черенкование, животные – бесполое размножение • Монозиготные близнецы – природные клоны • Первые работы по клонированию в СССР 40 -е годы XX века акад. В. А. Струнников (тутовый шелкопряд)

Методика: • Из яйцеклетки извлекают ядро и вводят диплоидное соматическое ядро из тотипотентных клеток • Методика пересадки ядер в яйцеклетку разработал Г. В. Лопашов 40 -е годы • В 50 -е годы американцы Бригс и Кинг выполнили сходные опыты • Ян Вильмут - Долли