Лекция ДИФТЕРИЯ Профессор кафедры инфекционных болезней у детей

Лекция ДИФТЕРИЯ Профессор кафедры инфекционных болезней у детей ГОУ ВПО РГМУ Росздрава ХАРЛАМОВА Флора Семеновна

ДИФТЕРИЯ - острое инфекционное заболевание, вызываемое токсигенными штаммами Corinebacterium diphtheriae и характеризующееся воздушно-капельным путем передачи, фибринозным воспалением на месте входных ворот инфекции, общими симптомами интоксикации в результате поступления в кровь экзотоксина, обусловливающего тяжелые осложнения по типу ИТШ, преимущественно поражение сердечно-сосудистой, нервной и мочевыделительной систем.

Уровень заболеваемости среди детского населения до 50-60 гг. 20 столетия составлял 500 на 100 тыс. населения, летальность -50% В результате вакцинации населения СССР к 1977 году показатель заболеваемости среди детей составлял 29 на 100 тыс. населения, однако привитость населения с 1972г. не превышала 50%. В 1994 году заболело около 14 тыс. детей После подъёма заболеваемости дифтерией в 90-е годы, после проведения очередной массовой вакцинации по эпидпоказаниям с 1996 года наблюдается неуклонное снижение заболеваемости В 2003 году показатель составил 0,46 на 100 тыс. и заболеваемость снизилась по сравнению с пиком подъёма (1994 г.) в 58,5 раз

2004 2005 2006 181 129 182 22 2007

Заболеваемость дифтерией в России за 10 месяцев 2008 года.

История изучения

Морфология и свойства возбудителя С. diphtheriae - тонкая, слегка изогнутая с булавовидными утолщениями на концах, неподвижная палочка. Спор, капсул и жгутиков не образует. Длина коринебактерий от 1 до 6 мкм, ширина около половины микрометра. Размеры зависят от синтеза в стенках бактерий фермента муреина. При окраске по Нейссеру коринебактерии выглядят булавами (coryn – булава) из-за гранул валютина. Грам «+», хорошо окрашивается анилиновыми красителями, в мазках имют характерное расположение в виде «войлока» или «скопления булавок», где палочки располагаются под острым углом друг к другу - феномен «спонтанной агглютинации». Обладает значительной устойчивостью к воздействию факторов внешней среды: хорошо переносит высушивание, низкие температуры, легко сохраняется на предметах, с которыми соприкасался больной, при этом не утрачивая патогенных свойств. При кипячении погибает через 1 минуту, а под воздействием дез. средств - через 10 мин. Растет на среде Клауберга (кровяной агар + 4% теллурит калия).

Corynebacterium diphtheriae

Молекулярная эволюция дифтерии Генетическая структура Corynebacterium diphtheriae гетерогенна – зарегистрирован 31 риботип (типирование по особенностям рибосомальной РНК) 1.‘Sankt-Peterburg’ (G1) 2.‘Rossija’ (G4) 3.‘Vladimir’ (G4v) 4.’Otchakov’ (M1,M1v) 5.’Dagestan’ 6.’Kaliningrad’(M2) 7.‘Vladimir 711’ (M3) 8.‘Vladimir 713’ (M5) 9.’Mogilev’(M9) 10.’Moskva’ 23.’Londinium’ 11.’Washington’(M6) 15.’Atlanta 767’(M12) 17.’Atlanta’(M8) 21.’var. Preston’(M7) 12.’Lyon’(M11) 13.’Versailes’ 14.’M 15’ 18.’Schwarzenberg’ 16.’Pakistan’ 19.’M 14’ 25.’Colindale’(M4) 27.’Vrancea’ 30. NTTB 2 31. NTTB 3 26.’Ras-el-Ma’ 29.NTTB 1 ‘var. Ras-el-Ma’ 24.’Iasi’ 20.’Buzau’ (G3) 28.’Burinum’ 22.’Cluj’(M13)

Corynebacterium diphtheriae Мазок из чистой культуры. Окраска по Нейссеру. Феномен «спонтанной агглютинации» 1 2 Колонии Corynebacterium diphtheriae 1 -gravis; 2 - mitis;

Токсигенные биовары: gravis, mitis, intermedius. Нетоксигенные биовары

Фаговая (лизогенная) конверсия токсигенности Бактериофаг

Динамика выявления токсигенных (I) и нетоксигенных (II) коринебактерий в зависимости от уровня охвата прививками I II 100% 50% 0% Показатель выделяемости коринебактерий % охвата прививками 25% 75% 25 70% 50% 95% 1,5 0,1 12 4,5 1,8

Молекулярно-генЕтические механизмы утраты токсигенности (мутации) коринебактерий дифтерии Утрата способности к токсинообразованию Вместо полноценного дифтерийного токсина из 560 аминокислот образуется белок из 37 аминокислот Мутация генома в месте сайтов прикрепления коринефага attB1 attB2 Мутация – делеция нуклеотида G 1. 2.

Фрагменты цепи В - образует «каналы» для А – фрагмента, обеспечивает связывание бактерий с рецепторами клетки и проникновение вглубь клетки А-фермент, вытесняет цитохром С, блокирует дыхание клетки, синтез белка, окислительное фосфорилирование в митохондриях, вызывая гибель клеток. Строение дифтерийного токсина (М=62000 дальтон)

Факторы микробной стенки Кроме токсина дифтерийная палочка продуцирует: гиалуронидазу, которая разрушает гиалуроновую кислоту стенки капилляров и повышает их проницаемость, что приводит к усугублению тканевого отека. гемолизин, некротизирующий и диффузионный факторы.

Механизм передачи: воздушно – капельный, контактно – бытовой, крайне редко – пищевой. Восприимчивость – определяется наличием антитоксического и антимикробного иммунитета (уровень антитоксического иммунитета должен составлять более 0,03 МЕ/мл) Периодичность и сезонность: 5-8 лет при отсутствии вакцинации осенне-зимняя Контагиозность – 10-20% Иммунитет- не пожизненный, необходима ревакцинация, переболевшим в том числе Летальность – от 3 до 20%, при токсических формах 50%

Возбудитель Corinebacterium diphtheirae Входные ворота: слизистые оболочки глотки, гортани, носа, глаз, половых органов; кожа. Размножение и накопление возбудителей дифтерийный токсин интоксикация Асфиксия Острая сердечно-сосудистая недостаточность Осложнения: нефроз, миокардит, полиневрит Круп Крупозное воспаление: (дифтерия д.путей) некроз эпителия, фибриновая пленка. Регионарный лимфаденит Дифтеритическое воспаление: некроз эпителия, фибриновая пленка, отек. Первичный аффект некроз эпителия увеличение порозности сосудистой стенки высвобождение тромбокиназы пропотевание фибриногена образование фибринозной дифтерийной пленки Патогенез

Действие токсина в отдаленных от очага органах. 1. Вазодилятация и капиллярный стаз (поражение гипоталамуса и надпочечников, геморрагии во внутренних органах). 2. Поражение шванновых клеток, миелина и осевых цилиндров. 3. Слабость и прогрессирующий паралич периферических и черепно-мозговых нервов с расстройством чувствительности и двигательных функций. 4. Альтеративно-паренхиматозный миокардит, с расстройством микроциркуляции, образованием множественных очагов некроза и альтерацией нервного аппарата сердца (кардиогенный, ритмогенный шок). 5. Повреждение печени и почек.

Специфический иммунитет при дифтерии

Типичные формы дифтерии

Классификация дифтерии

ХАРАКТЕРИСТИКА НОСИТЕЛЕЙ ДИФТЕРИЙНЫХ БАКТЕРИЙ 1. ПО СОСТОЯНИЮ РОТОГЛОТКИ а) С ОСТРЫМ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ПРОЦЕССОМ В НОСОГЛОТКЕ, КОГДА ИСКЛЮЧЕН ДИАГНОЗ ДИФТЕРИИ НА ОСНОВАНИИ КОМПЛЕКСНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ ( в т.ч. КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ АНТИТОКСИЧ- АТ) б) С ХРОНИЧЕСКИМ ПАТОЛОГИЧЕСКИМ СОСТОЯНИЕМ НОСОГЛОТКИ в) СО ЗДОРОВОЙ НОСОГЛОТКОЙ 2. ПО ДЛИТЕЛЬНОСТИ ВЫДЕЛЕНИЯ МИКРОБА (Классификация проф. Л.И. Титовой) а) ТРАНЗИТОРНОЕ БАКТЕРИОНОСИТЕЛЬСТВО (однократное обнаружение дифтерийных палочек) б) КРАТКОВРЕМЕННОЕ НОСИТЕЛЬСТВО (микробы выделяются в течение 2 недель) в) НОСИТЕЛЬСТВО СРЕДНЕЙ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ (микробы выделяются в течение 1 месяца) г) ЗАТЯЖНОЕ И РЕЦИДИВИРУЮЩЕЕ НОСИТЕЛЬСТВО (микробы выделяются более 1 месяца)

Клиническая диагностика: При постановке клинического диагноза дифтерии отсчет времени от начала заболевания необходимо вести не по календарным дням, а только по часам. Необходимо дифференцировать обязательно с конкретной формой дифтерии (для каждой формы дифтерии проводят свой дифференциальный диагноз). Нельзя придавать значение одному симптому, только совокупности симптомов: интоксикация, местный процесс, болевой синдром в горле и в области шеи, лимфаденит регионарный. Необходимы сведения о прививках от дифтерии. Продолжительность температурной реакции при дифтерии не превышает 4-5 дней.

Клиническая диагностика: По наличию пленки (трудно снимающейся и не растирающейся между предметными стеклами). Увеличение лимфатических узлов соответствует величине налета (кроме распространенной формы). Высота температуры в начале болезни соответствует тяжести заболевания. Величина отека на шее соответствует величине налета и симптомам общей интоксикации. Кроме клинической картины и прививочного анамнеза нужно учитывать эпидемиологическую ситуацию.

Клиническая диагностика локализованной дифтерии ротоглотки начало заболевания с умеренно выраженных симптомов интоксикации: вялости, головной боли, снижения аппетита, кратковременной (2-3-4 дня) лихорадки до 38-39˚, бледности кожных покровов; увеличение небных миндалин и сглаженность их рельефа за счет отека слизистой; неяркая гиперемия с цианотическим оттенком слизистой зева; фибринозные налеты на миндалинах (от островков до сплошных), белесоватые с перламутровым блеском. Налет появляется в первые сутки болезни, может быть студне-желеподобным, на 2-е сутки уплотняется, снимается с трудом, не растирается между стекол; увеличение подчелюстных (тонзиллярных) лимфатических узлов до 1-2 см, узлы малоболезненные, эластичные, Примечание: у привитых налеты рыхлые, легко снимаются, заболевание протекает под маской лакунарной ангины.

Локализованная форма дифтерии ротоглотки

Дифференциальный диагноз локализованной формы дифтерии ротоглотки

Дифференциальный диагноз локализованной формы дифтерии ротоглотки (продолжение)

Дифтерия слизистой щеки

Клиника локализованной дифтерии носа заложенность носа сукровичное отделяемое из носа раздражение крыльев носа и кожи верхней губы нормальная температура тела отсутствие интоксикации фибринозный налет или эрозия на слизистой носового хода

Дифтерия носа

Дифтерия ротоглотки, распространённая форма Налет на миндалинах, дужках и мягком небе Начало отторжения, «таяния» налетов

Субтоксическая форма дифтерии ротоглотки (пленчатые налеты, отек язычка, передних дужек, мягкого неба)

Клиническая диагностика токсической дифтерии ротоглотки острое начало заболевания с резкого повышения температуры тела до 39-40, ранней специфической интоксикации (адинамия, бледность кожных покровов, головная боль, озноб, боли в животе, повторная рвота, анорексия); боли в горле при глотании, боль в области шеи; отек небных миндалин с быстрым распространением на дужки, язычок, мягкое и твердое небо; плотные налеты на небных миндалинах, быстро увеличивающиеся и распространяющиеся за их пределы; значительнее увеличение (до 3-4 см. и более), болезненность регионарных лимфатических узлов; отек подкожной клетчатки шеи, возникающий над увеличенными регионарными лимфатическими узлами, с распространением на лицо, шею до ключицы и ниже; кровоизлияния на коже и слизистых, носовые кровотечения, кровоточивость десен; развитие симптомов токсического поражения сердца, периферических нервов, почек; инфекционно-токсический шок

Дифтерия ротоглотки, токсическая форма I степени Отек слизистой ротоглотки: миндалин, дужек, малого язычка

Токсическая форма дифтерии ротоглотки II степени

Токсическая дифтерия ротоглотки 2 степени, отек шеи до ключицы

Комбинированная форма дифтерии рото - и носоглотки III степени, геморрагическая форма

Дифференциальный диагноз токсической формы дифтерии ротоглотки

Паратонзиллярный абсцесс

ОСЛОЖНЕНИЯ: У больных легкими и среднетяжелыми формами дифтерии осложнения возникают редко. Риск тяжелых осложнений и летальных исходов появляется у больных токсической дифтерией и становится абсолютным при токсической III степени и гипертоксической формах. При комбинированных формах риск тяжелых осложнений также возрастает. Только ранняя клиническая диагностика тяжелых форм дифтерии может обеспечить адекватное лечение с целью предупреждения и ослабления тяжести токсических осложнений.

Поражения органов-мишеней при дифтерии

Токсическая дифтерия ротоглотки III степени, осложненная ранним миокардитом и нефрозом Алтеративно- некротический процесс в миокарде Токсическое поражение канальцев почек Отек слизистой ротовой полости и шейной клетчатки с распространением ниже ключицы

Клиника дифтерии глаз

Симптомы поражения сердца при дифтерии слабость, одышка, адинамия, рвота, боли в животе бледность кожных покровов, цианоз расширение границ сердца глухость сердечных тонов нарушения ритма и проводимости изменения на ЭКГ: смещение интервала SТ, отрицательный зубец Т предсердная и желудочковая экстрасистолия, блокада ветвей пучка Гиса. снижение вольтажа зубцов Симптомы прогрессирования миокардита (триада Молчанова): Рвота Боли в животе, увеличение размеров печени Ритм « галопа» "Миокардиты" По срокам развития: ранние - до 21 дня болезни, поздние - после 21 дня По тяжести: легкие, средней тяжести, тяжелые

Симптомы поражения периферической нервной системы при дифтерии Периферические дифтерийные полинейропатии различают: I) по срокам возникновения: ранние(2-15 день болезни), поздние (с 16 дня болезни); 2) по уровню поражения: бульбарные, краниальные, генерализованные, сочетанные; 3) по преобладающим клиническим признакам: вегетативные, чувствительные (сенсорные), двигательные (моторные), смешанные; 4) по тяжести: легкие, среднетяжелые, тяжелые Ранние бульбарные проявления: Парез или паралич мягкого неба (гнусавость голоса, поперхивание при еде, свисание небной занавески, выливание жидкой пищи через нос). Поражение других черепных нервов: Нарушение зрения (неотчетливое различение предметов на близком расстоянии, невозможность чтения мелкого шрифта), диплопия, косоглазие, птоз. Поздние проявления: Парезы или параличи мышц конечностей, шеи, спины, грудной клетки, гортани, глотки, диафрагмы

Симптомы поражения почек при дифтерии В осадке мочи определяются: лейкоциты, белок, гиалиновые цилиндры Изменения по типу инфекционно- токсического нефроза

Гипертоксическая форма дифтерии (атипичная) Молниеносное течение с летальным исходом до развития полного симптомокомплекса дифтерии Резко выражена общая интоксикация Адинамия, затемнение сознания, бред, упадок сердечной деятельности, рвота Больные погибают от ИТШ с развитием ДВС синдрома.

Клиника локализованной дифтерии гортани постепенное начало; субфебрильная температура; слабо выраженная интоксикация; осиплость голоса; сухой кашель; затруднение вдоха, одышка, цианоз кожи лица

Стадии дифтерии гортани I - катаральная (стадия крупозного кашля): грубый " лающий" кашель, нарастающая осиплость голоса II- стенотическая стадия: афония, беззвучный кашель, шумное дыхание, удлиннение вдоха, втяжение уступчивых мест грудной клетки, психомоторное возбуждение, нарастающая гипоксия Переходный период (стеноз гортани 3 степени) III - асфиктическая стадия: адинамия, сонливость, поверхностное учащенное дыхание, цианоз, потливость, частый нитевидный пульс, истощение дыхания, летальный исход

Дифференциальный диагноз дифтерии дыхательных путей ОРВИ с ларинготрахеитом эпиглоттит инородное тело дыхательных путей

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА 1) Проба Йенсена - не ≤ 0,03 АЕ/мл сыворотки- защитный титр аТ 2) Прямая бактериоскопия мазка из очага фибринозного воспаления ( ответ ч/p 2-3 часа) 3) Посев на среду Клауберга (ответ ч/з 48-72 часа) 4) токсигенность (преципитация в геле) 5) РПГА (аТ-1:40); 0,0001dL/мл сыворотки 6) твердофазная тест-система ИФА на токсин 0,001dL/мл сыворотки

ЛЕЧЕНИЕ ДИФТЕРИИ Постельный режим: при локализованной форме – 5-7 дней, при токсической –30-45 дней Питание в остром периоде – жидкой или полужидкой пищей 3. Специфическая терапия – сыворотка АПДС с предварительной пробой по Безредко: 0,1 р-ра в разведении 1:100 в/к, оценка через 20 мин. При отрицательной р-ции –0,1 п/к в плечо, через 45-60 мин. Всю дозу нагретую до 36,0С.

3. Противодифтерийная антитоксическая сыворотка (нарушает связь А и В цепей токсина ) Дозы антитоксической противодифтерийной сыворотки при различных клинических формах дифтерии (рекомендованы МЗ РФ от 1.11.93г. № 05-16/42-164 от 20.07.94 X" 04-6/102-6) Примечание. При комбинированных формах дифтерии количество вводимой АПДС суммируется в зависимости от локализации патологического процесса

4. Антибиотики, используемые в лечении дифтерии у детей

5. Инфузионная терапия в/в введение кровезаменителей, плазмы и др. по физ. потребности первые 1-4 дня), лечение ДВС (ингибиторы протеаз, гепарин) 6. Проведение плазмафереза 7. ГКС (5-10 дней) преднизолон 10-15 мг/кг.

При дифтерии гортани 8. показана ингаляционная терапия: пары соды 2%; гидрокортизон, мукалтин, эуфиллин; увлажненный кислород. При развитии стеноза 3 степени – показана назотрахеальная интубация; при нисходящем крупе или комбинированной форме дифтерии гортани с дифтерией зева – трахеостомия.

9. Лечение миокардита- Строгий постельный режим (от 4 до 6-8 недель). Кардиомониторинговое наблюдение. В острый периоде: Допамин в/в капельно 2,0 мкг/кг/мин 1 р/сут,1-4сут Фосфокреатинин в/в капельно 1г 1 р/сут, 3-5 сут. Затем с 7 суток: Инозин в/в капельно 5 мл/сут в 2 введения, 7-10 сут, затем внутрь 200 мг 2 р/сут, 4-8 нед Оротовая кислота, калиевая соль внутрь 10-20 мг/кг/сут в 2 приема, 3-5 нед.

9., 10. Лекарственные препараты, рекомендуемые для лечения поражения сердца, нервной системы при токсической дифтерии

ВЫПИСКА ИЗ СТАЦИОНАРА Распространенная Д. – 20-25 дни Субтоксическая и токсическая 1 степени –30-40 день Токсическая 2-3 степени – 50-60 дни Для всех – 2 отрицательных посева через 2 дня после отмены антибиотика Локализованная Д.-12-14 дни

Схема диспансеризации реконвалесцентов дифтерии

Схема диспансеризации реконвалесцентов дифтерии (продолжение)

1. Противоэпидемические мероприятия в очаге дифтерийной инфекции (неспецифическая профилактика) 1. Установление подозреваемого источника инфекции. 2. Выявление лиц, контактировавших с больными дифтерией(носителями токсигенных коринебактерий дифтерии). 3.Мероприятия, направленные на источники инфекции. 4. 3.Мероприятия, направленные на создание противодифтерийного иммунитета. 5. Составление плана противоэпидемических мероприятий по ликвидации очага. 6.Санитарно-просветительная работа.

2. СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ПРОФИЛАКТИТКА Экстренная – вакцинация всех не привитых, не имеющих сведений о прививках и подлежащих плановой прививки в данный момент. Плановая –вакцинация по календарю прививок детей и взрослых Вакцинопрофилактика дифтерии Национальный календарь прививок V1 в 3 месяца АКДС V2 в 4,5 месяца АКДС V3 в 6 месяцев АКДС R1 в 18-20 месяцев АКДС R2 в 7 лет АДС-м R3 в 14 лет АДС-м R каждые 10 лет АДС-м

ПРОФИЛАКТИКА ДИФТЕРИИ- ВАКЦИНЫ Российские препараты: АКДС-вакцина, АДС-анатоксин, АД-анатоксин, АДС-м анатоксин Бубо-М – дифтерийно-столбнячно-гепатитная В вакцина (Россия, Комбиотех) Бубо-Кок – коклюшно-дифтерийно-столбнячно-гепатитная В вакцина (Россия, Комбиотех) Зарубежные вакцины: Д.Т. Вакс (дифтерийно-столбнячный анатоксин) Санофи-Пастер Франция (аналог АДС-анатоксина) Имовакс ДТ Адьюльт (аналог АДС-м анатоксина) Санофи Пастер Франция Тетракокк – коклюшно-дифтерийно-столбнячно-полиомиелитная вакцина Санофи-Пастер Франция Инфанрикс – коклюшно (бесклеточная)-дифтерийно-столбнячная вакцина Санофи-Пастер Франция Тританрикс Геп В – коклюшно-дифтерийно-столбнячно- гепатитная В вакцина Глаксо Смит Кляйн Англия Пентаксим – коклюшно (бесклеточная)-дифтерийно-столбнячно- полиомиелитно-гемофильная вакцина Санофи-Пастер Франция