Лекция 7 Препараты в желатиновых капсулах Лекция

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Капсулы – дозированная лекарственная форма, представляющая собой лекарственный препарат, заключенный в оболочку, основным компонентом которой, как правило, является желатин

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Первое упоминание о предшественниках современных желатиновых капсул – крахмальных облатках, относится к 1500 г до н. э. и обнаружено в древнеегипетском папирусе Георгом Эбертом

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Первый патент на изготовление желатиновых капсул для фармацевтических целей был получен в 1833 году французским студентомфармацевтом Франсуа Моте и парижским аптекарем Жозефом Дюбланком

Лекция 7 Препараты в желатиновых капсулах n Первые капсулы получали погружением небольшого кожаного мешочка, заполненного ртутью в раствор желатина. После того, как желатиновая пленка застывала и высыхала, ртуть удаляли, а полученную капсулу снимали и заполняли медикаментом

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n В том же году Моте получил дополнительный патент на процесс, в котором кожаный мешочек со ртутью был заменен металлическим штифтом в форме оливы

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n В 1846 году француз Жюль Леуби получил патент на «метод изготовления лекарственных покрытий» .

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Он (Жюль Леуби) первым начал изготавливать двухсекционные капсулы, которые получал, опуская закрепленные на диске металлические штифты в раствор желатина

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n n n Две части подгонялись друг к другу и образовывали «цилиндрическую коробочку в форме кокона шелковичного червя» В эти капсулы аптекари могли помещать порошки или их смеси, изготавливаемые по рецепту врача В современном виде этот метод применяется в производстве твердых двухстворчатых желатиновых капсул

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n n В 1872 году был изобретен первый аппарат для изготовления и заполнения двухсекционных капсул В 1895 году специалистом компании Parke , Davis &Co Артуром Колтоном была создана установка производительностью от 6000 до 10 000 капсул в час

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n n В 1904 году в немецкой «Энциклопедии общей фармации» появилась система нумерации двухстворчатых желатиновых капсул, предложенная фармацевтом из Детройта Хубелем: 00 – для самых больших; 5 – для самых маленьких. В то же время в Европе использовали 0 для обозначения наименьших капсул, 5 наибольших

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Толчком для интенсивного развития капсульной лекарственной формы послужило широкое применение в медицинской практике антибиотиков, характеризующихся неприятным горьким вкусом

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n В настоящее время препараты в форме желатиновых капсул, предназначенные как для перорального, так и местного применения, занимают от 9 до 12 % в номенклатуре препаратов в странах с развитой фармацевтической промышленностью

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Препараты в форме желатиновых капсул присутствуют среди лекарственных средств всех фармакологических групп

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Из более чем 4000 наименований лекарственных препаратов, представленных на Российском фармацевтическом рынке, около 10% препараты в форме капсул (или 220 из 1200 наименований субстанций)

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах Под термином «капсулы» понимают два вида продукции заводского производства: n специальные вместилища из желатиновой массы для помещения в них разных доз лекарственных веществ; n готовые дозированные ЛФ – желатиновые капсулы и микрокапсулы, заполненные порошкообразными, гранулированными, пастообразными и жидкими лекарственными веществами.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Преимущества и положительные характеристики препаратов в форме желатиновых капсул n Точность дозирования – современное оборудование обеспечивает высокую точность заполнения капсул наполнителем (с допуском, не превышающим + 3%) и минимальные потери

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Преимущества и положительные характеристики препаратов в форме желатиновых капсул n Высокая производительность – в зависимости от используемого оборудования, методов наполнения, характеристик наполнителя и его дозировки современные автоматы позволяют получать до 120 тыс. капсул в час

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Преимущества и положительные характеристики препаратов в форме желатиновых капсул n Высокая биодоступность – капсулы зачастую быстрее распадаются, чем таблетки или даже драже, а их жидкое или не спрессованное твердое содержимое быстрее и легче абсорбируется в организме человека

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Преимущества и положительные характеристики препаратов в форме желатиновых капсул n Высокая стабильность – оболочка капсул обеспечивает достаточно высокую герметичность и изоляцию лабильных компонентов содержимого от различных неблагоприятных факторов внешней среды (кислород воздуха, прямой солнечный свет, перепады влажности и т. д. ), вследствие чего можно избежать применения антиоксидантов или стабилизаторов или снизить их количество.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Преимущества и положительные характеристики препаратов в форме желатиновых капсул n Корригирующая способность – оболочка капсул помогает скрыть неприятный вкус, которым обладают многие лекарственные вещества, что особенно важно в педиатрии, так как применение сиропов не всегда рационально ( из-за неточности дозирования, недостаточной стабильности и т. д. )

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Преимущества и положительные характеристики препаратов в форме желатиновых капсул n Сведение к минимуму производственных ошибок – возможность применения различных окрашиваний а также нанесения маркировки позволяет снизить опасность ошибок и замены препаратов в процессе производства

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Преимущества и положительные характеристики препаратов в форме желатиновых капсул n Высокая эстетичность – достигается применением различных красителей при получении оболочек. Цвет является важным психологическим фактором выбора препарата. Сегодня применяется до 1000 различных цветов и оттенков для окрашивания капсул

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Преимущества и положительные характеристики препаратов в форме желатиновых капсул n Возможность задавать лекарственным средствам определенные свойства – создание кишечнорастворимых капсул и капсул-ретард

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Преимущества и положительные характеристики препаратов в форме желатиновых капсул n Щадящие технологические режимытехнологические приемы инкапсулирования позволяют избежать нежелательных для многих лабильных веществ воздействий влаги (как при влажном гранулировании), давлении (при прессовании таблеток)

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n n Классификация капсулированных препаратов По способу изготовления капсул Твердые желатиновые капсулы ( или двустворчатые) Мягкие желатиновые капсулы ( цельные или имеющие шов – с капельной запайкой и шовные)

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n n n Классификация капсулированных препаратов По способу изготовления капсул Мягкие желатиновые капсулы называют мягкими потому, что наполнитель в процессе их изготовления помещается в еще мягкую эластичную оболочку. После этого капсулы подвергаются следующим технологическим операциям, в результате которых они теряют мягкость и эластичность

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n n n Классификация капсулированных препаратов По способу изготовления капсул Твердые желатиновые капсулы заполняются лишь после того, как предварительно пройдут весь технологический цикл и приобретут жесткость

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n n Классификация капсулированных препаратов По месту введения Энтеральные капсулы (для приема внутрь) Для местного применения (ректальные, вагинальные, сублингвальные)

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n n n Классификация капсулированных препаратов По месту высвобождения лекарственного вещества Распадающиеся в желудке Кишечнорастворимые С пролонгированным высвобождением лекарственного вещества ( капсулыретард)

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n n Классификация капсулированных препаратов По вместимости капсул 8 стандартных типоразмеров: от № 5(наименьшие) до № 000 (наибольшие). Некоторыми фирмами освоен выпуск дополнительного девятого типоразмера № 0 el( 0 elongated, т. е. 0 для капсул удлиненной формы)

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n n Классификация капсулированных препаратов По вместимости капсул За рубежом получили распространение капсулы типа Supro пяти стандартных размеров от А до Е Средняя вместимость капсул обоих типов приведена в таблице

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах # В зависимости от вместимости изготавливают капсулы восьми номеров – от 000 (наибольшего размера) до 5 (наименьшего размера). n Номера капсул и соответствующая им вместимость: n Номер 000 00 0 1 2 3 4 5 n Средняя вместимость капсулы, мл 1, 37 0, 95 0, 68 0, 5 0, 37 0, 3 0, 21 0, 13 (ГФ РБ) n

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n n n Капсулы твердые (ГФ РБ) ОПРЕДЕЛЕНИЕ Капсулы твердые имеют оболочку, состоящую из двух предварительно изготовленных частей цилиндрической формы, один конец которых закруглен и закрыт, а другой конец открыт. # Обе части должны свободно входить одна в другую, не образуя зазоров, и могут иметь специальные канавки и выступы для обеспечения «замка» .

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n n Твердые желатиновые капсулы состоят из двух цилиндрических частей: корпуса с полусферическим основанием и крышечкой той же формы, но более короткой. Внутренний диаметр крышечки фактически равен внешнему диаметру корпуса. При соединении две части составляют контейнер стандартных размеров.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n n Для более прочного и надежного соединения крышечки и корпуса в конце 60 -х годов ведущими производителями начат выпуск капсул Snap-Fit 15. Это капсулы стандартных типоразмеров (от 5 до 00), в которых имеется так называемый «замок» — пара концентрических желобков (один на корпусе, недалеко от края, и один на крышечке), которые обеспечивают взаимную блокировку крышечки и корпуса при соединении и делают невозможным открытие капсул при дальнейших операциях.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n n До наполнения пустая капсула Snap-Fit предварительно закрывается при помощи двух насечек, расположенных по отношению друг к другу под углом 1800 на крышечке между ее краем и желобком. Эти насечки захватывают желобок на теле и сохраняют капсулу в закрытом состоянии до тех пор, пока две ее части не будут разделены на заполняющем устройстве.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n n n Внедрение высокопроизводительных наполняющих устройств последнего поколения привело к необходимости технических усовершенствований, в результате чего фирмой «Capsugel» были разработаны капсулы Coni-Snap 16 — стандартного типоразмера (от 4 до 00) с коническим краем, который обеспечивает большую свободу между двумя частями в начале процесса соединения, уменьшает опасность попадания встык, в результате чего исключается возможность растрескивания, дающая основной процент брака при заполнении капсул на автоматических устройствах

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n результаты испытаний по наполнению показали, что частота возникновения дефектов для капсул Coni-Snap составляет примерно 1/10 от обычной

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Одним из последних новшеств являются капсулы Coni-Snap с «ямочками» . Кроме двух насечек для сохранения капсулы в закрытом состоянии до наполнения, на капсулу наносится еще 4 насечки в виде ямочек круглой или овальной формы.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Новая конструкция, обеспечивающая предварительную блокировку, сокращает возможность открывания капсул во время транспортировки и наполнения, уменьшает количество отбраковываемых капсул при наполнении на автоматах.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n В интересах безопасности больного, для предотвращения возможности произвольного открывания капсул, была разработана новая модификация — капсулы Coni-Snap SUPRO 16 (размеры от А до Е). Это также двухсекционная капсула, но с крышечкой, закрывающей почти весь корпус (так, что остается видимым только его закругленный конец).

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Их практически невозможно открыть не повредив, так как не остается места для захвата, чтобы разъединить между собой обе части. Кроме того, она обладает некоторыми преимуществами, такими как: простота наполнения вследствие большего диаметра, возможность экономить блистерный материал упаковки (рис. 1).

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах рис. 1. Твердые желатиновы е капсулы n

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n ИСПЫТАНИЯ n Распадаемость. Капсулы твердые должны выдерживать испытание на распадаемость таблеток и капсул (2. 9. 1). n В качестве жидкой среды используют воду Р. Если указано в частной статье, в качестве жидкой среды может быть n использована 0, 1 М кислота хлористоводородная или искусственный желудочный сок Р. n Если капсула всплывает на поверхность воды, следует использовать диск. n Прибор включают на 30 мин, если нет других указаний в частной статье, и исследуют состояние капсул. n Лекарственное средство выдерживает испытание, если все шесть капсул распались.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Мягкие желатиновые капсулы также могут различаться по вместимости, хотя четкой стандартизации, в отличие от твердых капсул, не существует

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n n n Капсулы мягкие ОПРЕДЕЛЕНИЕ Капсулы мягкие обычно имеют более толстую оболочку, чем капсулы твердые. Оболочка цельная и имеет различные формы. # Капсулы мягкие могут быть различных размеров, вместимостью до 1, 5 мл. Оболочка может быть жесткой или эластичной в зависимости от содержания пластификаторов.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Шовные мягкие капсулы могут вмещать до 7, 5 мл. Емкость валков автомата, с помощью которых капсулы формуются, наполняются и запаиваются, измеряется в единицах, именуемых minim. При этом 1 minim равен в среднем 0, 062 мл, а наиболее применяемые размеры ячеек валков составляют от 2 до 80 minim. Более вместительные капсулы (до 120 minim) нашли применение в парфюмерной промышленности

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n В отличие от мягких бесшовных капсул, имеющих строго сферическую форму, шовные капсулы могут отличаться по форме и бывают сферическими (round), продолговатыми (oblong), овальными (oval), в виде ректальных суппозиториев (suppositories) и тубатин (tubes). При необходимости можно изготавливать мягкие шовные капсулы и других форм (рис. 2).

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах рис. 2. Мягкие желатинов ые капсулы n

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n n Можно также различать капсулы по консистенции инкапсулируемой массы. Она может быть: твердой сыпучей, предназначенной прежде всего для заполнения твердых капсул (порошки и их смеси, гранулы, пеллеты, микрокапсулы); жидкой, предназначенной преимущественно для заполнения мягких капсул (масла и масляные растворы, некоторые неводные растворы и текучие суспензии); пастообразной, которую на современном оборудовании можно с одинаковым успехом помещать как в твердые, так и в

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Современные автоматы по наполнению твердых желатиновых капсул позволяют инкапсулировать также небольшие таблетки или драже, а также их комбинации или комбинации различных сыпучих наполнителей

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Для получения оболочек капсул применяют пленкообразующие высокомолекулярные вещества, способные давать эластичные пленки, характеризующиеся определенной механической прочностью.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Такими материалами могут являться казеин, простые и сложные эфиры целлюлозы и некоторые синтетические полимеры (например, сополимер метакриламида и метакриловой кислоты и др. )

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Однако широкого практического применения для фармацевтических капсул эти вещества не нашли, и поэтому до настоящего времени фармацевтическая промышленность пользуется преимущественно желатиновыми капсулами

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Желатин представляет собой продукт частичного гидролиза коллагена — распространенного в природе вещества белковой природы, образующего главную составную часть соединительной ткани позвоночных (прежде всего в коже, костях, сухожилиях, рогах, копытах). В основе его молекулы лежит полипептидная цепь, образуемая 19 аминокислотами, основными из которых являются глицин (до 30%), а также аланин, пролин, гидроксипролин, глутамин

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Коллаген костей и шкур подвергают мацерации и очистке кислотами или щелочами, которые расщепляют его гидролитически на практически неразветвленные аминокислотные цепочки различной длины, то есть желатин. В зависимости от длины цепи желатин имеет молекулярную массу от 40 000 до 100 000.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Применяющийся способ разложения определяет природу конечного продукта, обозначаемого как желатин А (кислотный) или желатин В (щелочной). Эти типы отличаются между собой по некоторым физико-химическим показателям. За рубежом, в отличие от бывшего СССР, в производстве фармацевтических капсул используют смеси желатинов А и В.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n В нашей стране применяют желатин типа «Б» , хотя наиболее перспективен желатин типа «А» (получается раствор с более высокой прочностью и вязкостью).

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Смесь позволяет получить массы для изготовления оболочек капсул с наиболее оптимальными реологическими характеристиками (в частности по показателям прочности, вязкости, р. Н, содержанию железа и др. ).

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Кроме желатина, в составе оболочек присутствует целый ряд вспомогательных ингредиентов:

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Пластификаторы — вещества, придающие необходимую эластичность оболочкам капсул. Наиболее широко для этих целей используется глицерин, могут также применяться сорбит, полиэтиленгликоли, ряд других веществ или их композиций. Количество пластификаторов может достигать 50% от общей массы капсул;

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Консерванты — вещества, предотвращающие возможность микробной загрязненности желатиновых капсул. Рациональнее всего для этих целей использовать смесь метил- и этилпарабена (нипагин и нипазол), возможно также применение салициловой и сорбиновой кислот, некоторых их производных;

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Прочие добавки — вещества, введение которых в состав желатиновых масс для получения оболочек капсул в ряде случаев является необходимым. Среди них следует отметить следующие:

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n 1. Красители — в настоящее время все капсулы, за редким исключением, окрашиваются для придания им более эстетичного вида. Разные окрашивания удобны и при выпуске различных наименований препаратов в форме капсул, так как позволяют различать продукцию по цвету.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n В качестве красителей могут использоваться вещества природного происхождения (карминовая кислота, хлорофилл, b-каротин и др. ), неорганические пигменты (желтая, красная и черная окись железа, двуокись титана), а также органические красители, разрешенные к медицинскому применению (при этом их количество в одной капсуле не превышает, как правило, 50 мкг)

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Замутнители — вещества, позволяющие получить непрозрачные капсулы, благодаря способности образовывать в желатиновой массе устойчивую мелкодисперсную суспензию. Чаще всего для этих целей используют двуокись титана, реже — гидроксид алюминия, карбонат кальция

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Водопоглощающие агенты — вещества, позволяющие предотвратить возможность оттягивания влаги из оболочки капсулы гигроскопичными веществами, которые могут использоваться при наполнении капсул. Для этой цели рекомендуется использовать полипептиды, олигосахариды, крахмал и его производные, некоторые другие вещества

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Дезинтегранты — ингредиенты, способствующие сохранению показателя распадаемости капсул при длительном хранении (желатин, являясь продуктом переработки коллагена, обладает свойством «старения» ), а также достижению быстрого высвобождения содержимого из лекарственной формы. В этом качестве могут использоваться аминокислоты, протеины, казеин, кроскармеллоза, твины, гидрокарбонат натрия

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Для достижения быстрой распадаемости оболочек капсул может быть также применена технология диспергирования некоторых газов (кислород, азот, окись углерода, аргон и другие) в желатиновую массу (что, кроме прочего, позволяет экономить материал оболочки). Заслуживает также внимания предложенный японскими учеными оригинальный способ обработки самого желатина янтарным ангидридом

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Скользящие — агенты, предотвращающие возможное слипание капсул (актуально прежде всего для мягких капсул, реализуемых в странах с жарким климатом и при невозможности соблюдения правил хранения этой лекарственной формы), — в частности Д-маннит, Д-сорбит, ксилит

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Приготовление желатинового раствора (массы). Для его приготовления используют желатин, глицерин и воду. Для мягких капсул расходуют 20 – 25% глицерина, для твердых – 0, 3%. Кроме этого, берут пластификаторы: сорбит, полиэтиленсорбит с оксиэтиленом; красители: титана двуоксид (белый), аморант кислый, эритрозин (красный), тартразин (желтый), индиготин (синий).

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Для антимикробной устойчивости оболочек в состав раствора вводят консерванты: нипагин и нипазол, кислоту бензойную, натрия бензоат и др.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Желатиновую массу готовят в эмалированном реакторе с паровой рубашкой, снабженном якорной мешалкой (25 – 30 об/мин). Во избежание инфицирования оборудование и производственные помещения подвергают дезинфекции 2 раза в месяц, аппараты – острым паром.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах Существуют 2 метода получения желатиновой массы: n а) с набуханием желатина; n б) без набухания желатина.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n а) Желатин в реакторе заливают водой (температура 15 – 180 С) на 1, 5 – 2 часа, затем расплавляют его при t=45 - 750 C при перемешивании в течение 1 часа добавляют консерванты и др. вспомогательные вещества, продолжая перемешивание еще 30 мин.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n n Затем отключают обогрев и мешалку, оставляют массу в реакторе на 1, 5 – 2 часа с подключением вакуума для удаления из массы пузырьков воздуха. Приготовленную массу передают в термостат и выдерживают при t = 50 (60) 0 С для стабилизации 2, 5 – 3 часа. Эта технология используется для получения капсул методом прессования с высокой концентрацией желатина.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n б) в воде, нагретой в реакторе до 70 750 С, растворяют консерванты и пластификаторы и загружают желатин при выключенной мешалке. Приготовленную массу выдерживают в термостате для стабилизации 2, 5 – 3 часа при t = 45 - 500 С.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n n n ИСПЫТАНИЯ Однородность содержания (2. 9. 6). Капсулы с содержанием действующего вещества менее 2 мг или менее 2% от общей массы содержимого должны выдерживать испытание на однородность содержания действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства (тест В), если нет других указаний в частной статье. Если лекарственное средство содержит более одного действующего вещества, это требование распространяется только на те вещества, содержание которых соответствуют выше указанным условиям.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n n n Однородность массы (2. 9. 5). Капсулы должны выдерживать испытание на однородность массы для единицы дозированного лекарственного средства. Испытание на однородность массы не требуется, если испытание на однородность содержания предусмотрено для всех действующих веществ.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n n Растворение. Испытание проводят для подтверждения высвобождения действующего вещества или веществ, например, одним из способов, описанных в статье «Тест «Растворение» для твердых дозированных форм» (2. 9. 3). Если проводится испытание по показателю «Растворение» , испытание по показателю «Распадаемость» не требуется.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n n ХРАНЕНИЕ Хранят при температуре не выше 30°С, если нет других указаний в частной статье. МАРКИРОВКА На этикетке указывают название всех добавленных антимикробных консервантов.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n За время становления капсульного производства было предложено несколько способов их получения, из которых в настоящее время в усовершенствованном виде используются три.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Метод погружения ( «макания» ), сущность которого заключается в изготовлении оболочек капсул при помощи специальных «макальных» рам со штифтами, отображающих форму капсул.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Штифты опускаются в расплав желатиновой массы, которая застывает на них тонкой оболочкой. Оболочку снимают, формуют (закрепляют форму сушкой при определенных режимах) и заполняют наполнителем, или сперва заполняют, а затем формуют — в зависимости от вида получаемых капсул: твердые или мягкие.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n При этом, если для получения мягких капсул (с капельной запайкой) метод низкопроизводителен, трудоемок и применяется сегодня только в лабораторных условиях, то для получения твердых капсул он нашел широкое применение в промышленности, являясь, по сути, единственным.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Сегодня в мире насчитывается свыше 400 автоматов по получению твердых желатиновых капсул (выпускаются преимущественно американскими фирмами — «Elanco» , «Parke-Davis» , «Colton» , канадской «Capsule Technology International» , немецкой «Hofliger und Karg» , некоторыми другими)

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Несмотря на разнообразие фирм, их автоматы отличаются друг от друга незначительно (количеством штифтов, формой рам-держателей, производительностью, которая колеблется от 36 до 72 тысяч капсул в час и т. п. ).

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Изготовление твердых капсул. Цилиндрические формы – штифты на рамедержателе плавно погружаются при помощи автоматического устройства в желатиновую массу и, вращаясь вокруг своей оси, поднимаются и проходят несколько стадий сушки, сначала при t воздуха = 26 - 270 С и относительная влажность 45 – 50%, затем при t = 180 С и относительной влажности 70 – 75%.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Из сушильной установки рамы попарно (одна с донышком, другая с крышечками) подаются в автоматический узел, где оболочки капсулы подрезаются ротационным ножом, снимаются механическими лапками и подаются в соединительный блок, где происходит комплектование капсул.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Формы-штифты очищаются, смазываются растительными или минеральными маслами, цикл повторяется, продолжительность его составляет 45 – 47 минут.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Метод штамповки, или современная модификация: ротационно-матричный. Применяется для производства мягких желатиновых капсул, являясь наиболее рациональным для их получения в условиях промышленного производства

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Принцип метода заключается в получении первоначально желатиновой ленты (матрицы), из которой под прессом или на валках выштамповывают капсулы сразу же после их заполнения и запайки.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Автоматы, работающие по этому методу, выполняют все операции с высокой точностью (± 3%) и большой производительностью (от 3 до 76 тысяч капсул в час), а также позволяют получать капсулы различной формы, широкого диапазона вместимости и с наполнителями различной консистенции (преимущественно жидкими и пастообразными).

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n В настоящее время в мире работает около 400 автоматов по изготовлению капсул ротационно-матричным методом (выпускаются итальянской фирмой «Pharmagel» , канадской «Capsule Technology International» , корейской «Lucky Gold Star» и др. )

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n n n 1 - барабан с матрицами 2 - желатиновая лента 3 - клиновидное устройство 4 - поршневой дозатор 5 - готовая капсула

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Капельный — самый молодой метод, впервые появившийся в 60 -х годах (внедрен в производство голландской фирмой «Interfarm Biussum» ).

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Позволяет получать мягкие бесшовные желатиновые капсулы строго сферической формы. Принцип его заключается в выдавливании под давлением из концентрической трубчатой форсунки одновременно расплава оболочки и жидкого наполнителя, который заполняет капсулу в результате двухфазного концентрического потока;

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Запечатывание капсул происходит за счет естественного поверхностного натяжения желатина. Метод достаточно высокопроизводительный (до 60 тысяч капсул в час) и точный (отклонения в дозировке наполнителя не превышает ± 3%), однако с его помощью можно инкапсулировать только легкотекучие жидкие неводные наполнители с довольно малым верхним пределом дозирования (до 0, 3 мл)

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Однако последние разработки, проводимые японскими и израильскими специалистами, уже позволили получить капсулы со значительно более высоким верхним пределом дозирования (до 0, 75 мл)

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Наполнитель для капсул может иметь различную консистенцию. При этом содержимое мягких капсул является легкотекучим или пастообразным — масла, масляные или иные неводные растворы, суспензии, пасто-, мазе- или гелеобразные наполнители.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Некоторыми зарубежными фирмами и исследователями проводились работы по изготовлению мягких желатиновых капсул, содержащих твердый наполнитель (порошки или их смеси), однако практического распространения эти разработки не получили, оказавшись нерациональными.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n В то же время практическое применение находят твердые капсулы, заполняемые жидким содержимым (чаще это жирорастворимые витамины). При этом для предотвращения возможности вытекания наполнителя производят герметичное запечатывание места соединения корпуса и крышечки, что может быть достигнуто различными способами

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Различные способы запечатывания капсул: механической термической сваркой, наложением бандажа сложнокомпонентными растворами, содержащими желатин, ультразвуковой сваркой, низкомолекулярной термической герметизацией, нанесением пленочного покрытия на поверхность капсулы

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Если при получении мягких желатиновых капсул их изготовление и наполнение производятся одновременно, то для твердых желатиновых капсул эти процессы осуществляются отдельно: сперва капсула получается и формуется, а затем заполняется наполнителем на отдельном оборудовании (и, чаще всего, на другом производстве).

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n n n Устройства по наполнению твердых желатиновых капсул обычно осуществляют следующие операции: ориентированная установка пустых капсул в гнезда дозаторов (крышечкой вверх); открывание капсул (разъединение корпуса и крышечки); наполнение корпуса капсул содержимым; закрывание капсул (плотное соединение корпуса и крышечки); выталкивание наполненных капсул в приемник.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Кроме того, на полностью автоматических устройствах производится также отбраковывание нераскрытых капсул, обеспыливание, удаление при помощи специальных отсосов рассыпавшегося наполнителя, чистка втулок.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n В зависимости от механических свойств лекарственного вещества используются автоматы со шнековыми, тарелочными, поршневыми, вакуумными или вибрационными дозаторами.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n n Устройства по наполнению твердых капсул могут быть: ручными или полуавтоматическими, которые предназначены преимущественно для нужд аптек, лабораторий или небольших производств (возможная производительность — до 6 тысяч капсул в час). Наполнение на них осуществляется методом набивания, при этом масса для наполнения капсулы должна быть пропорциональна ее объему;

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n n Устройства по наполнению твердых капсул могут быть: полностью автоматическими — для промышленного производства; при этом применяется поршневой метод наполнения с использованием дозаторов, а наполняющие устройства могут быть с периодическим или непрерывным перемещением.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Для наполнения капсул пеллетами или микрокапсулами могут применяться устройства, производящие заполнение методами набивания, поштучного наполнения, с использованием двойной заслонки, с использованием поршня, с использованием дозировочных цилиндров, а также с использованием дозировочной трубки.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Наполнение капсул таблетками или драже (или их комбинациями) осуществляется с использованием заслонки.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n В случае, если твердые желатиновые капсулы необходимо заполнить жидкостями или пастообразными наполнителями, применяются специальные насосы.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Кроме фармакологически активного вещества в состав массы для наполнения капсул с целью придания ей необходимых технологических характеристик, а также задания, при необходимости, биофармацевтических свойств вводятся вспомогательные ингредиенты, которые должны быть биологически индифферентными. Чаще всего применяются:

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Наполнители, или разбавители — придают массе для наполнения капсул необходимый оптимальный объем

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n В качестве наполнителей при изготовлении препаратов в форме твердых капсул применяются сахар молочный, микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), кальция фосфат двухосновный и другие вещества, которые позволяют регулировать объемную плотность и придавать наполнителю необходимую сыпучесть, а МКЦ, кроме того, позволяет замедлить процесс всасывания, что важно для пролонгирования действия препарата.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Для мягких желатиновых капсул в качестве индифферентного наполнителя могут использоваться растительные масла, смеси полиэтиленоксидов, значительно реже — силиконовые масла и сложнокомпонентные составы, включающие, кроме вышеуказанных, глицерин, пропиленгликоль, твин-80 и другие

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Скользящие — придают наполнителю для твердых капсул необходимую сыпучесть. Обычно используются кальция или магния стеарат, стеариновую кислоту, тальк. Их количество, как правило, составляет 0, 5– 2, 0%

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Дезинтегранты — вещества, способствующие дезагрегации инкапсулированной порошковой массы. Установлено, что утрамбованные порошки в капсулах распадаются в 2 раза дольше, чем свободно заполненные, но разница становится незначительной при введении дезинтегрантов. В этом качестве применяют в основном аэросил (коллоидная двуокись кремния), тальк, карбонат кальция;

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Тиксотропы — вещества, которые придают необходимую текучесть наполнителям: уменьшают вязкость пастообразных масс при допустимом нагревании (в этом качестве может, в частности, использоваться этиловый спирт), либо увеличивают вязкость легкотекучих масс для наполнения капсул (важно прежде всего для заполнения твердых желатиновых капсул, в состав масс для наполнения которых могут вводиться с этой целью полиэтиленгликоли, воски, соевый лецитин и др. )

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Все большее распространение в последние годы находят капсулы с заданными свойствами по высвобождению действующего вещества — это кишечнорастворимые капсулы (с высвобождением лекарственной субстанции в кишечнике) и так называемые капсулыретард (с пролонгированным высвобождением).

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Создание кишечнорастворимых лекарственных форм осуществляется с целью предотвращения высвобождения активного ингредиента в желудке (для обеспечения стабильности лекарственного вещества, предотвращения снижения его концентрации под действием желудочного сока, уменьшения возможных побочных явлений, предотвращения возможной нежелательной нейтрализации желудочного сока и т. д. ).

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Получение кишечнорастворимых капсул может осуществляться несколькими способами:

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Введение так называемых отвердителей в состав массы для получения оболочки капсул. В этом качестве могут применяться некоторые альдегиды, альгинат натрия, другие вещества. Метод не получил широкого распространения.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Обработка оболочек готовых и заполненных капсул определенными веществами для придания ей большей твердости (например формальдегидом) с целью продления времени распадаемости капсулы, чтобы она успела попасть в тонкий кишечник неповрежденной. Этот метод в настоящее время также практически не применяется из-за своей нерациональности и небезопасности для производственного персонала.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n n Нанесение пленочных покрытий на готовую и заполненную капсулу. Для покрытия капсул используют специальные составы, основными компонентами которых чаще всего являются шеллак, производные целлюлозы (например простые или сложные эфиры), полиметакрилаты, сополимеры (стирола и малеиновой кислоты, винилацетата и капроновой кислоты и др. ) природные воски, альгинат натрия и другие.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Придание кишечнорастворимых свойств самому наполнителю — кишечнорастворимые пленочные покрытия наносятся непосредственно на гранулы, пеллеты или микрокапсулы. Наряду с предыдущим, этот метод на сегодняшний день наиболее употребим в производстве кишечнорастворимых препаратов в форме капсул.

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n n Для придания пролонгированных свойств капсулированным препаратам используют технологические приемы введения специальных ингредиентов в состав наполнителя для капсул. Обычно применяют комбинации веществ, препятствующих быстрому высвобождению действующих компонентов лекарственной формы

Лекция 7. Препараты в желатиновых капсулах n Наиболее употребимы индифферентные для организма человека акриловые полимеры (Eudragit нескольких марок), производные целлюлозы (микрокристаллическая целлюлоза, оксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза и др. ), некоторые другие вещества