Лекция № 6 СПИД (AIDS) Александр Калинкович Отдел

Лекция № 6 СПИД (AIDS) Александр Калинкович Отдел Иммунологии Институт имени Вейцмана Реховот

СПИД (AIDS) 2004 Инфицировано >42 млн, из них > 4 млн детей. Суб-экваториальная Африка – 29. млн Южная и Юго-Восточная Азия – 6 млн Латинская Америка – 1.5 млн Северная Америка – 980,000 Европа/Центральная Азия – 1.2 млн 15,000 человек инфицируется каждый день, т.е. ~10 человек в минуту (!), 95% из них – в развивающихся странах, 80% - в результате половых контактов. В Лесото, Зимбабве, Ботсване и некоторых провинциях ЮАР инфицировано>35% населения. СПИД (AIDS)2004 Инфицировано 42 млн, из них 4 млн детей Суб-экваториальная Африка - 29 млн 15 тысяч человек инфицируется каждый день, т.е. 10 человек в минуту (!), 95% из них - в развивающихся странах, 80% в результате половых контактов В Лесото, Зимбабве, Ботсване и некоторых провинциях ЮАР инфицировано более 35 % населения

Ожидаемая продолжительность жизни в некоторых странах Африки

Краткая история 1926-1946 ВИЧ возможно «перешел» от обезъяны к человеку 1959 В Конго умер первый человек от СПИДа 1981 CDC обнаружил резкое увеличение числа редких опухолей (саркома Капоши) 1983 Люк Монтанье и Роберт Галло открыли ВИЧ 1984 CD4 - ВИЧ рецептор 1985 Внедрение теста на СПИД 1996 Первый ингибитор ВИЧ протеазы CXCR4 и CCR5 - ВИЧ корецепторы 2002 Умерло более 28 млн человек…

Способы передачи инфекции Половой Нестерильными шприцами Во время беременности, родов и кормления молоком С инфицировнными препаратами крови

Схема строения ВИЧ

CD4 и хемокиновые рецепторы на клетке-мишени CCR5 или CXCR4 RANTES или SDF-1

Генетика ВИЧ

Клетки-мишени ВИЧ CD4+ T-лимфоциты и CD4+/CD8+ тимоциты Дендритные клетки Макрофаги Эозинофилы Мегакариоциты Нейтрофилы Клетки микроглии Астроциты, олигодендроциты Эндотелиальные клетки Эпителий тимуса Эпителий кишечника Сперматозоиды

Иммуный статус при СПИДе Главный признак - снижение числа CD4+ T-лимфоцитов, увеличение числа CD8+ Т-лимфоцитов и, как следствие, резкое снижение соотношения CD4+/CD8+ Снижение активности цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов Снижение активности Т-клеток

Основные факторы подавления Т-зависимых реакций при СПИДе 1) снижение числа Т-хелперов вследствие их гибели (апоптоз) 2) ослабление функции Т-хелперов (gp120 блокирует CD4+ клетки) 3) сдвиг баланса Th1/Th2 в пользу Th2 клеток 4) индукция клеток-супрессоров белком gp120

Основные оппортунистические инфекции СПИДе Пневмонии, вызванные Pneumocystis carinii Токсоплазмоз, амебидоз (диарея) Кроптококкоз Цитомегаловирусная инфекция легких, ЦНС Герпес

Динамика CD4 Т-клеток и числа вирусных частиц в эпоху, предшествовавшую анти-ВИЧ терапии

Места действия основных анти-ВИЧ лекарств

Жизненный цикл ВИЧ и места действия основных анти-ВИЧ лекарств

Entry Inhibitors Fuzeon (T-20) - Target gp41 protein on HIV surface Pro-542 and TNX-355 (CD4 antagonists) Aplaviroc, Maraviroc and Vicriviroc (CCR5 antagonists)

Жизненный цикл ВИЧ и места действия основных анти-ВИЧ лекарств

Nucleoside/Nucleotide Reverse Trabscriptase Inhibitors (NRTIs) NRTIs содержат «ложные» нуклеотиды, использумые Reverse Trabscriptase для превращения РНК в ДНК. В результате строится «неправильная и поэтому нефункциональная ДНК. Combivir (Zidovudine+Lamivudine) Epivir Hivid Videx (Didanosine)

Non-Nucleoside Reverse Trabscriptase Inhibitors (NNRTIs) NNRTIs прикрепляются к Reverse Trabscriptase, блокируя его активность. Rescriptor (Delavirdine) Sustiva Viarmune (Nevirapine) Оснoвные фирмы: GlaxoSmithKline Merck&Co Abbot Labs Pfizer Bristol-Meyers Squibb Hoffmann-La-Roche

Жизненный цикл ВИЧ и места действия основных анти-ВИЧ лекарств

Protease Inhibitors Amprenavir Crixivan Norvir Fortovase (Saquinavir) Viracept (Nelfinavir)

Хемокины способны блокировать ВИЧ-инфекцию

Государственное (США) субсидирование разработок вакцин против СПИДа (млн. долларов) 1995-1999 100 -200 2000 250 2001 280 2002 320 2003 550

Варианты вакцин против СПИДа

Варианты эффективности вакцин против СПИДа

Десять разных эпидемий СПИДа

Чрезвычайно высокая генетическая вариабельность вируса СПИДа

Почему эпидемия СПИДа в Африке распространяется так быстро? Не используюся презервативы Генетические факторы? Эпидемиологические факторы? Иммунологические факторы?

Immune activation is a dominant factor in the pathogenesis of AIDS in Africa Zvi Bentwich, Alexander Kalinkovich, Ziva Weisman Immunology Today 1995; 16:187-191 Гипотеза Глубокие изменения в иммунной системе, главным образом, сдвиг баланса в сторону Th2, вызванный эндемическими паразитарными инфекциями, делает организм африканцев более чувствительным к ВИЧ

Иммиграция эфиопов в Израиль - уникальный социальный эксперимент Более 50 тыс человек в два основных этапа (в 1989 и 1992 годах) были перемещены в другую эпидемиологическую среду, что дало возможность проверить нашу гипотезу. Основные результаты: Чрезвычайно высокий уровень паразитарных инфекций - шистомоз, аскаридоз и др. Сниженное число Т-лимфоцитов Повышенный уровень Th2 цитокинов: ИЛ-4 Сниженный уровень Th1 цитокинов: ИФНg Лимфоциты легко инфицируются ВИЧ in vitro Эти показатели нормализовались после противопаразитарного лечения

Какое практическое значение может иметь наш опыт изучения иммигрантов из Эфиопии? Can eradication of helminth infections change the face of AIDS and tuberculosis? Zvi Bentwich, Alexander Kalinkovich, Ziva Weisman, Nulda Beyers, Albert Beyers Immunology Today 1999; 20:485-487 Обе инфекции начинаются и протекают медленно, «живут» в клетках иммунной системы, подавляют иммунитет, снижая Th1-зависимые реакции

Гипотеза Снижение заболеваемости нуждается в вакцинах Эндемичные для Африки паразитарные инфекции сдвигают баланс в пользу Th2, способствуя распространению обеих инфекций Разрабатываемые вакцины могут оказаться неэффективными в Африке Искоренение паразитарных инфекций может существенно повлиять на эти инфекции Основываясь на этих идеях, ЮНЕСКО начал 3 больших проекта в Замбии, Кении и ЮАР по изучению влияния лечения паразитарных инфекций на заболеваемость СПИДом и туберкулезом и на их тяжесть

Влияние лечения гельминтозов на число вирусных частиц у 57 ВИЧ-инфицированных жителей Замбии

Почему этот результат так важен? Снижается потребность в анти-ВИЧ лекарствах (огромный экономический эффект) Снижается риск передачи ВИЧ при половых контактах, беременности, кормлении молоком, переливаниях крови Увеличивается продолжительность жизни Повышается вероятность адекватной реакции на вакцинирование