Лекция 18 ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ИХ СИНТЕТИЧЕСКИХ ЗАМЕНИТЕЛЕЙ И

Лекция 18 ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ, ИХ СИНТЕТИЧЕСКИХ ЗАМЕНИТЕЛЕЙ И АНТАГОНИСТОВ

• Разряд – лекарственные средства, регулирующие процессы обмена веществ • Класс – препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов • Группы: препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза; препараты гормонов эпифиза; препарат гормона паращитовидных желез; препараты гормонов щитовидной железы, антитиреоидные средства; препараты гормонов поджелудочной железы; синтетические противодиабетические средства; препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов; препараты половых гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов.

Гормоны играют ключевую роль в процессах обмена веществ. Термин «гормон» предложен Bayliss и Starling для обозначения секрета эндокринных желез, выделяемого (инкретируемого) непосредственно в системный кровоток. Достигая с током крови тканей мишеней, гормоны оказывают стимулирующее влияние на специфические рецепторы, в результате чего в тканях происходят те или иные метаболические изменения. Система эндокринных желез представлена гипоталамусом, гипофизом и периферическими железами (щитовидная, паращитовидная, яичники, тестикулы, корковое вещество надпочечников, β клетки островкового аппарата поджелудочной железы).

СХЕМА ВЗАИМОСВЯЗИ В РАБОТЕ СИСТЕМЫ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ Гипоталамус и передняя доля гипофиза регулируют функционирование (пролиферацию и инкрецию) большинства периферических эндокринных желез. В свою очередь, гормоны периферических желез, стимулируя специфические рецепторы гипоталамуса и гипофиза, тормозят продукцию соответствующих рилизинг гормонов гипоталамуса и тропных гормонов аденогипофиза. Такой способ регуляции называется «обратной отрицательной связью» .

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ ГОРМОНОВ • Заместительная терапия – введение извне препарата гормона при недостаточной его продукции в организме (инсулинотерапия при сахарном диабете, поддерживающие дозы глюкокортикоидов при атрофии коры надпочечников). • Стимуляция функции периферических желез –применение препаратов тропных гормоной передней доли гипофиза (кортикотропин при атрофии коры надпочечников; применение блокаторов специфических рецепторов гипоталамо гипофизарной системы, что приводит к активации выделения рилизинг гормонов гипоталамусом и тропных гормонов передней доли гипофиза (кломифен при ановуляторном бесплодии). • Подавление функции периферических желез – угнетение синтеза гормона в самой железе (тиамазол при гипертиреозе); стимуляция специфических рецепторов гипоталамо гипофизарной системы, что приводит к угнетению выделения рилизинг гормонов и тропных гормонов передней доли гипофиза (комбинированные противозаточные средства для приема внутрь, даназол).

КЛАССИФИКАЦИЯ ГОРМОНОВ ПО ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЕ 1. 1. Производные аминокислот гормоны щитовидной железы (трийодтиронин, тироксин). 2. 2. Гормоны белкового и пептидного строения – гормоны гипоталамуса, гипофиза, поджелудочной железы, паращитовидных желез, гормон щитовидной железы (кальцитонин). 3. 3. Гормоны стероидной структуры – гормоны коры надпочечников, половые гормоны.

РЕЦЕПТОРЫ ДЛЯ ГОРМОНОВ • Гормон взаимодействует со специфическим рецептором клетки мишени. • Локализация рецепторов для разных гормонов неодинакова: • 1. Внутри клеточной мембраны или на ее поверхности (рецепторы к гормонам белковой и полипептидной природы, катехоламинам) • 2. В цитоплазме клетки (рецепторы к различным стероидным гормонам) • 3. В клеточном ядре (рецепторы к гормонам щитовидной железы, которые предположительно связаны с одной или более хромосомами)

ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ПОЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АНАТОМИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ • Поджелудочная железа функционирует как железа наружной и внутренней (инкреторной) секреции. • Инкреторную функцию выполняет островковый аппарат. Островки Лангерганса состоят из 4 х типов клеток: α клетки, вырабатывающие глюкагон; β клетки, вырабатывающие инсулин и амилин; δ клетки, вырабатывающие соматостатин; F клетки, вырабатывающие панкреатический полипептид. Инсулин и глюкагон – гормоны, регулирующие уровень глюкозы в плазме крови взаимно противоположным образом (инсулин понижает, а глюкагон повышает). Недостаточность инкреторной функции поджелудочной железы проявляется симптомами дефицита инсулина (в связи с чем его принято считать основным гормоном поджелудочной железы).

ХИМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА И СИНТЕЗ ИНСУЛИНА МОЛЕКУЛА ИНСУЛИНА ЧЕЛОВЕКА Инсулин человека представляет собой молекулу белка с молекулярной массой 5808. Он состоит из двух аминокислотных цепочек, соединенных между собой дисульфидными связями. Если эти связи разрушить, разъединив таким образом цепочки аминокислот, инсулин утратит свою активность. Инсулин синтезируется в бета клетках островков Лангерганса обычным механизмом синтеза белка. Трансляция инсулина начинается на рибосомах, связанных с эндоплазматическим ретикулумом, с образования препрогормона инсулина.

ХИМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА И СИНТЕЗ ИНСУЛИНА (окончание) Этот исходный препрогормон с молекулярной массой 11500 в эндоплазматическом ретикулуме расщепляется до проинсулина с молекулярной массой около 9000. Далее в аппарате Гольджи большая его часть дробится на инсулин, упаковывающийся в секреторные гранулы, и пептидный фрагмент. Однако почти 1/6 часть конечного секретируемого продукта остается в форме проинсулина. Проинсулин является неактивной формой гормона. В крови инсулин циркулирует в несвязанной форме, время его полувыведения составляет всего около 6 мин, поэтому плазма практически полностью освобождается от инсулина за 10 15 мин. Оставшаяся несвязанной с рецепторами клеток мишеней часть инсулина разрушается главным образом в печени ферментом инсулиназой; в меньшей степени разрушение инсулина происходит в почках и мышцах; совсем небольшая часть — в других тканях. Такое быстрое очищение плазмы от инсулина очень важно, т. к. иногда быстрое прекращение регуляторных влияний инсулина не менее существенно, чем их включение.

ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ СТИМУЛЯЦИИ ГЛЮКОЗОЙ СЕКРЕЦИИ ИНСУЛИНА В БЕТАКЛЕТКАХ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Из: А. К. Гайтон, Дж. Э. Холл Медицинская физиология, М. : Логосфера, 2008

АКТИВАЦИЯ ИНСУЛИНОМ РЕЦЕПТОРОВ КЛЕТОК – МИШЕНЕЙ И РЕЗУЛЬТИРУЮЩИЕ ОТВЕТЫ • Для воздействия на клетку мишень инсулин прежде всего связывается и активирует рецептор, расположенный на мембране клеток, — бе лок с молекулярной массой около 300000 (см. рис. ). Активация рецептора сопровождается определенной последовательностью реакций. • Рецептор инсулина состоит из 4 субъединиц, связанных дисульфидными связями: 2 альфа-субъединицы располагаются практически снаружи мембраны и 2 бета-субъединицы прободают мембрану и продолжаются в цитоплазму. Из: А. К. Гайтон, Дж. Э. Холл Медицинская физиология, М. : Логосфера, 2008

АКТИВАЦИЯ ИНСУЛИНОМ РЕЦЕЦТОРОВ КЛЕТОК – МИШЕНЕЙ И РЕЗУЛЬТИРУЮЩИЕ ОТВЕТЫ КЛЕТОК (продолжение) • Инсулин взаимодействует с 2 наружными субъединицами, но благодаря существенным собственным связям субъединиц между собой внутренние бета субъединицы при этом аутофосфорилируются, поэтому инсулиновый рецептор является примером энзимсвязанного рецептора. • Аутофосфорилирование бета субъединиц рецептора приводит к местной активации тирозинкиназы, которая в итоге вызывает фосфорилирование многих других внутриклеточных ферментов, включая группу, названную субстратами инсулин-рецептора. Из: А. К. Гайтон, Дж. Э. Холл Медицинская физиология, М. : Логосфера, 2008

АКТИВАЦИЯ ИНСУЛИНОМ РЕЦЕЦТОРОВ КЛЕТОК – МИШЕНЕЙ И РЕЗУЛЬТИРУЮЩИЕ ОТВЕТЫ КЛЕТОК (продолжение) • Различные типы СИР (например, СИР 1, СИР 2, СИРЗ) представлены в различных клетках. Система действует, активируя одни ферменты одновременно с инактивацией других. Таким образом, инсулин управляет внутриклеточными метаболическими механизмами, вызывая желательные реакции обмена белков, жиров и углеводов. Окончательные эффекты действия инсулина следующие. • 1. Через несколько секунд после взаимодействия инсулина с рецептором проницаемость мембран для глюкозы у 80% клеток организма заметно повышается. Это особенно справедливо для мышечных клеток и адипоцитов, но совершенно не распространяется на нейроны мозга. • Из: А. К. Гайтон, Дж. Э. Холл Медицинская физиология, М. : Логосфера, 2008

АКТИВАЦИЯ ИНСУЛИНОМ РЕЦЕЦТОРОВ КЛЕТОК – МИШЕНЕЙ И РЕЗУЛЬТИРУЮЩИЕ ОТВЕТЫ КЛЕТОК (продолжение) • Поступившая в клетки глюкоза фосфорилируется и становится субстратом для всех обычных этапов обмена углеводов. Увеличение транспорта глюкозы в клетку предположительно является результатом перемещения множества внутриклеточных пузырьков к мембране клетки; эти пузырьки несут на своей мембране множество белков, обеспечивающих транспорт глюкозы; взаимодействуя с мембраной клетки, они облегчают поступление глюкозы в клетку. Если инсулина уже не оказывается в наличии, пузырьки отделяются от мембраны в течение 3 5 мин и возвращаются в середину клетки, сохраняя способность к использованию их по мере необходимости. • Из: А. К. Гайтон, Дж. Э. Холл Медицинская физиология, М. : Логосфера, 2008

АКТИВАЦИЯ ИНСУЛИНОМ РЕЦЕЦТОРОВ КЛЕТОК – МИШЕНЕЙ И РЕЗУЛЬТИРУЮЩИЕ ОТВЕТЫ КЛЕТОК (продолжение) • 2. Мембрана становится более проницаемой для многих аминокислот, ионов калия, фосфатов, повышая транспорт этих веществ в клетку. • 3. Медленные эффекты возникают через 10 15 мин и заключаются в изменении уровня активности большинства внутриклеточных метаболических ферментов. Этот эффект является результатом главным образом изменения процессов фосфорилирования ферментов. Из: А. К. Гайтон, Дж. Э. Холл Медицинская физиология, М. : Логосфера, 2008

АКТИВАЦИЯ ИНСУЛИНОМ РЕЦЕЦТОРОВ КЛЕТОК – МИШЕНЕЙ И РЕЗУЛЬТИРУЮЩИЕ ОТВЕТЫ КЛЕТОК (окончание) • 4. Более медленные процессы продолжаются в течение нескольких часов и дней. Они являются результатом изменения скорости процесса трансляции на рибосомах и приводят к образованию новых белков. Еще более медленные эффекты опосредованы изменением скорости транскрипции ДНК в ядре клетки. Таким способом инсулин формирует многие ферментативные механизмы клеток для выполнения свойственных им метаболических задач. Из: А. К. Гайтон, Дж. Э. Холл Медицинская физиология, М. : Логосфера, 2008

СХЕМА МЕХАНИЗМА ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ИНСУЛИНА Из: Аляутдин Р. Н. Фармакология, М. , ГЭОТАР МЕД, 2004

ФАКТОРЫ И УСЛОВИЯ, УВЕЛИЧИВАЮЩИЕ И СНИЖАЮЩИЕ СЕКРЕЦИЮ ИНСУЛИНА Увеличение секреции инсулина: увеличение в крови глюкозы увеличение в крови свободных жирных кислот увеличение в крови аминокислот гастроинтестинальные гормоны (гастрин, холецистокинин, секретин, желудочный ингибирующий пептид) глюкагон гормон роста кортизол парасимпатическая стимуляция ; ацетилхолин β адренергическая стимуляция ожирение сульфонилмочевина и её производные меглитиниды Снижение секреции инсулина: снижение в крови глюкозы голодание соматостатин α адренергическая стимуляция лептин

ВЛИЯНИЕ ИНСУЛИНА, ОБЛЕГЧАЮЩЕЕ ПОВЫШЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ГЛЮКОЗЫ ВНУТРИ МЫШЕЧНЫХ КЛЕТОК На графике видно, что при отсутствии инсулина (контроль) внутриклеточная концентрация глюкозы остается близкой к нулю, несмотря на её высокую внеклеточную концентрацию. Из: А. К. Гайтон, Дж. Э. Холл Медицинская физиология, М. : Логосфера, 2008

ВЛИЯНИЕ ИНСУЛИНА НА ОБМЕН ВЕЩЕСТВ Тип обмена Гепатоциты Адипоциты Углеводны й ↓ Глюконеогенез ↑ Захват глюкозы ↓ Гликогенолиз ↑ Синтез глицерина ↑ Гликолиз ↑ Гликогенез Жировой ↑ Липогенез ↓ Липолиз Белковый ↓ Распад белка Волокна поперечно полосатых мышц ↑ Захват глюкозы ↑ Гликолиз ↑ Гликогенез ↑ Синтез триглицеридов ↓ Синтез жирных кислот ↓ Липолиз Из: Аляутдин Р. Н. Фармакология, М. , ГЭОТАР МЕД, 2004 ↑ Захват аминокислот ↑ Синтез белка

Сахарный диабет это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которая является результатом дефектов секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов. ВОЗ, 1999

КЛАССИФИКАЦИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА (ВОЗ, 1999) Тип СД Характеристика заболеваний Сахарный диабет I типа ▪ Аутоиммунный ▪ Идиопатический Декструкция β клеток поджелудочной железы, обычно приводящая к абсолютной инсулиновой недостаточности Сахарный диабет II типа С преимущественной инсулинорезистентностью и относительной инсулиновой недостаточностью или преимущественным дефектом секреции инсулина с инсулинорезистентностью или без неё. Гестационный сахарный диабет Возникает во время беременности Другие типы сахарного ▪ Генетические дефекты функции β клеток поджелудочной диабета железы ▪ Генетические дефекты в действии инсулина ▪ Болезни экзокринной части поджелудочной железы ▪ Эндокринопатии ▪ Диабет, индуцированный лекарствами или химикалиями ▪ Диабет, индуцированный инфекциями ▪ Необычные формы иммунно опосредованного диабета ▪ Другие генетические синдромы, сочетающиеся с сахарным диабетом

ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ САХАРНОГО ДИАБЕТА ▪ Сахарный диабет легкого течения ▪Нет микро – и макрососудистых осложнений диабета ▪ Сахарный диабет средней степени тяжести ▪ Диабетическая ретинопатия, непролиферативная стадия ▪ Диабетическая нефропатия на стадии микроальбуминурии ▪ Диабетическая полинейропатия ▪ Сахарный диабет ▪ Диабетическая ретинопатия, препролиферативная или тяжелого течения пролиферативная стадия ▪ Диабетическая нефропатия, стадия протеинурии или хронической почечной недостаточности ▪ Автономная полинейропатия ▪ Макроангиопатии: постинфарктный кардиосклероз; сердечная недостаточность; состояние после инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения; окклюзионное поражение нижних конечностей

ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА • Применяемые при сахарном диабете I типа: • Применяемые при сахарном диабете II типа: 1. Препараты инсулина (заместительная терапия) 1. Синтетические противодиабетические средства 1. 2. Препараты инсулина Для лечения СД I и профилактики сосудистых осложнений применяют генноинженерные (рекомбинантные) инсулины человека

КЛАССИФИКАЦИЯ ИНСУЛИНОВ ( указаны некоторые препараты) 1. Инсулины ультракороткого действия (аналоги инсулина человека): - инсулин Лизпро (Хумалог), новорапид (Аспарт) 2. Инсулины короткого действия: инсулин аспарт (Ново. Рапид Пенфилл, Ново. Рапид Флекс. Пен) 3. Инсулины средней продолжительности действия: инсулин-изофан (Протафан НМ, Протафан НМ Пенфилл, Хумулин НПХ) 4. Инсулины длительного действия: инсулин гларгин (Лантус)

ПОДБОР ДОЗЫ ИНСУЛИНА. ПУТИ ВВЕДЕНИЯ. • При лечении сахарного диабета I типа суточная потребность в инсулине короткого действия 0, 5 ЕД/кг • Вся суточная доза распределяется: 2 ч суточной дозы перед завтраком 3 ч суточной дозы перед обедом 1 ч суточной дозы перед ужином • При лечении сахарного диабета I • I типа суточная потребность в инсулине пролонгированного действия 0, 5 ЕД/кг • Вся суточная доза распределяется: ⅔ ч суточной дозы перед завтраком ⅓ ч суточной дозы перед ужином. Инсулин гларгин (Лантус) можно вводить 1 раз в сутки (предпочтительно вечером) !!! ! Инсулин вводят подкожно за 15 20 минут до еды. Подкожный путь – единственно пригодный для пожизненного использования без особых осложнений. Область тела для подкожного введения живот, плечо, бедро. Во избежание изменений в подкожной клетчатке (развития липодистрофий) места инъекций необходимо менять. Можно вводить и внутримышечно, но с увеличением глубины инъекции усиливается местное всасывание инсулина (меняется фармакокинетика). ! При диабетической коме, при хирургическом вмешательстве (до, во время, в ближайшем послеоперационном периоде) и ряде др. вводят инсулин короткого действия и только внутривенно.

МЕТОДЫ ВВЕДЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ ИНСУЛИНА Инсулин вводится подкожно, с помощью инсулинового шприца, шприцручки или специальной помпы-дозатора. В настоящее время в России наиболее распространён способ введения инсулина с помощью шприц ручки. Это связано с бо льшим удобством, менее выраженным дискомфортом и простотой введения по сравнению с обычными инсулиновыми шприцами. Шприц ручка позволяет быстро и практически безболезненно ввести необходимую дозу инсулина.

МЕТОДЫ ВВЕДЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ ИНСУЛИНА Метод введения инсулина с помощью инсулиновой помпы более распространён в США и странах Западной Европы, но и там он доступен только небольшой части больных (в среднем 2 5 %). Это связанно с рядом объективных трудностей, которые в значительной степени нивелируют достоинства данного способа введения инсулина. ]

СРЕДСТВА САМОКОНТРОЛЯ УРОВНЯ ГЛЮКОЗЫ КРОВИ ГЛЮКОМЕТР

ОСЛОЖНЕНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ИНСУЛИНОМ • Гипогликемия (при передозировке или несвоевременном приеме углеводов) • Инсулинорезистентность • Аллергические реакции (по отношению к самому инсулину или его примесям). • Инсулиновые дистрофии. Проявляются в 2 х формах – атрофии (частично или полностью исчезает подкожный жировой слой) или гипертрофии подкожной жировой клетчатки (инфильтраты в местах инъекций)

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ПО САХАРНОМУ ДИАБЕТУ II ТИПА По данным Diabetes Atlas 2000, в 2000 году в мире был зарегистрирован 151 млн больных СД 2 го типа. По данным 2006 года – 246 млн человек, из них 50% – наиболее активного трудоспособного возраста (40– 59 лет). По прогнозам Всемирной Организации Здравоохранения, к 2025 году ожидается увеличение числа больных СД до 380 млн человек. В России на начало 2000 года по расчетам 8 млн человек страдали СД, т. е. около 5, 5% населения России. К 2025 году, по прогнозам ВОЗ, это число увеличится до 13, 2 млн человек. Нередко СД 2 го типа диагностируется спустя некоторое время (иногда, спустя более, чем 5 лет) после истинной манифестации этого заболевания, что связано с латентным течением. Основной причиной увеличения частоты диабета является возросшая распространенность избыточной массы тела и ожирения. Всего в мире насчитывается 1, 7 миллиардов людей с избыточным весом и ожирением. Около 25% трудоспособного населения Российской Федерации имеют ожирение.

ПАТОГЕНЕЗ САХАРНОГО ДИАБЕТА II ТИПА

КЛАССИФИКАЦИЯ ПЕРОРАЛЬНЫХ САХАРОСНИЖАЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ 1. Препараты сульфонилмочевины: препараты 2 го поколения: гликлазид (Диабетон, Диабетон МВ), гликвидон (Глюренорм), глибенкламид (Манинил), глипизид (Глибенез ретард) препараты 3 го поколения: глимепирид (Амарил, Глемаз) 2. Бигуаниды: метформин (Сиофор, Метформин ВМS) 3. Ингибиторы α-глюкозидазы: акарбоза (Глюкобай) 4. Меглитиниды: репаглинид (Новонорм) натеглинид (Старликс) Из: Метод. рекомендации «Сахарный диабет» (федеральная целевая программа), М. , 2002 с дополнением

КЛАССИФИКАЦИЯ ПЕРОРАЛЬНЫХ САХАРОСНИЖАЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ (продолжение) 5. Тиазолидиндионы: пиоглитазон (Актос) розиглитазон (Авандиа) 6. Инкретиномиметики: - эксенатид (Баета) 7. Глиптины: - ситаглиптин (Янувия) вилдаглиптин (Галвус) 8. Комбинированные препараты: метформин + глибенкламид (Глибомет) вилдаглиптин + метформин (Галвус Мет)

ФАРМАКОДИНАМИКА ПРОИЗВОДНЫХ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ • • Побочные эффекты: гипогликемия прибавка в весе диспепсия головная боль, головокружение лейкопения, тромбоцитопения, анемия аллергические реакции быстрое истощение запасов инсулина Механизм действия: ЛС (с/м) связываются со специфическими рецепторами на поверхности мембран β клеток → закрытие АТФ зависимых калиевых каналов и деполяризация мембран β клеток → открытие кальциевых каналов и быстрое поступление кальция внутрь этих клеток → дегрануляция и усиление секреции инсулина в кровь.

ФАРМАКОДИНАМИКА БИГУАНИДОВ Механизм действия метформина • • • Побочные эффекты метформина: Тошнота, рвота, понос, метеоризм, боли в животе. Слабость, сонливость, мышечные боли, одышка, гипотермия, гипотония, брадиаритмия (все следствие лактацидоза накопления в тканях молочной кислоты)

ФАРМАКОДИНАМИКА ИНГИБИТОРОВ α-ГЛЮКОЗИДАЗЫ (АКАРБОЗА) • Механизм действия: • Акарбоза представляет собой псевдотетрасахарид, который, конкурируя с моно и дисахаридами за места связывания на пищеварительных ферментах, замедляет процессы последовательного ферментирования и всасывания углеводов по всей тонкой кишке. • По силе сахароснижающего действия уступает всем другим синтетическим антидиабетическим ЛС. • Побочные эффекты: • Метеоризм, понос, боли в животе (следствие того, что невсосавшиеся углеводы ферментируются кишечной микрофлорой с выделением газа).

ФАРМАКОДИНАМИКА МЕГЛИТИНИДОВ Механизм действия: Как и производные сульфонилмочевины, меглитиниды (другое название глиниды) блокируют АТФ зависимые калиевые каналы (но связываются с другим участком рецептора) и открывают кальциевые каналы, индуцируя тем самым выброс инсулина. В отличие от препаратов сульфонилмочевины глиниды не попадают внутрь бета клеток и сохраняют биосинтез инсулина в клетках поджелудочной железы. Побочные эффекты: аллергические реакции

ФАРМАКОДИНАМИКА ТИАЗОЛИДИНДИОНОВ (ГЛИТАЗОНОВ) Механизм действия: ЛС этой группы снижают инсулинорезистентность печени (гепатоцитов), клеток жировой и мышечной (поперечно полосатая мускулатура) тканей за счёт активации в них специальных ядерных рецепторов PPARy. Глитазоны блокируют липолиз, уменьшают количество свободных жирных кислот в крови, влияют на перераспределение жировой ткани из абдоминальной области в подкожную. Кроме этого, они снижают уровень триглицеридов, повышают концентрацию ЛПВП. В настоящее время применяются ограниченно. Так прием росиглитазона повышает риск смерти от сердечно сосудистых заболеваний), приеме глитазонов высок риск прибавки в весе (в среднем на 1 3 кг). Побочные эффекты (другие): гипогликемия диспепсия нарушение остроты зрения

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИНКРЕТИНОВ Инкретины, такие как глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП 1), улучшают функцию бета клеток, усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина, подавляют неадекватно повышенную секрецию глюкагона и замедляют опорожнение желудка после попадания их в общий кровоток из кишечника. Эксенатид (39 аминокислотный амидопептид) является мощным миметиком инкретина (путем имитации действия глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП 1). Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея гипогликемия (в комбинации с метформином или производными сульфонилмочевины)

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГЛИПТИНОВ Инкретины, такие как глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП 1), улучшают функцию бета клеток, усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина, подавляют неадекватно повышенную секрецию глюкагона и замедляют опорожнение желудка после попадания их в общий кровоток из кишечника. Глиптины, вследствие блокады дипептидил пептидазы 4 го типа (ДПП 4) фермента, разрушающего ГПП 1, пролонгируют действие эндогенного ГПП 1 Побочные эффекты: ангионевротические отёки (больше выражены при комбинации с ингибиторами АПФ). нарушение функции печени (повышение АСТ, АЛТ, гепатит).

ТОП-5 НАИБОЛЕЕ ПРОДАВАЕМЫХ ПЕРОРАЛЬНЫХ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИХ ЛС В 2009 Г. * № п/п Препарат Объемы розничных продаж с января по август 2009 г. (млн. руб. ) Доля от общих продаж пероральных гипогликемических ЛС 1 Сиофор** 353, 891 23, 95% 2 Диабетон 344, 692 23, 33% 3 Манинил 222, 002 15, 02% 4 Глибомет 159, 454 10, 79% 5 Глюкофаж 152, 117 10, 30% * данные компании IMS (RMBC); ** данные приведены по всем дозировкам указанных торговых наименований Из: Р. И. ЯГУДИНА, Е. Е. АРИНИНА Фармакотерапия сахарного диабета II типа, "Российские аптеки" № 21 22 (2009)