Лекция 1 Компьютерный дизайн лекарственных препаратов введение История

Лекция 1 Компьютерный дизайн лекарственных препаратов, введение. История возникновения, основные направления и решаемые задачи. Хемо- и биоинформатика К. В. Балакин Каф. общей химии МФТИ

Информация о лекторе Константин Валерьевич Балакин Образование 1993 – Московский институт тонкой химической технологии, специальности – биотехнология, тонкий органический синтез; 1993 -1996 – аспирантура ИБХ РАН; 1998 – степень кандидата химических наук, специальность биоорганическая химия 2005 – доктор химических наук, специальность органическая химия (ИГХТУ, Иваново). Профессиональная деятельность 2000 -2008 – руководитель отделов научного маркетинга и медицинской химии, ЦВТ Хим. Рар. 2008 -2012 – зав. лабораторией в ИФАВ РАН (Черноголовка). 2008 по н. в. – директор некоммерческого партнерства институтов РАН «Орхимед» (Москва). 2012 по н. в. – зав. кафедрой общей химии МФТИ (ГУ) (Долгопрудный). 2014 по н. в. – директор Калужского фармкластера Экспертная квалификация - Научная и образовательная сфера - Индустриальный опыт - Экспертная квалификация

Фармакология: история Даты Открытия Авторы XVI в. до н. э. Первое из известных описаний лекарственных средств в Египте (упоминаются опий, гиосциламус, слабительное из растения клещевина, мята, бальзамы, печень и др. ) Папирус Эберса (автор неизвестен) IV-III в. до н. э. Систематизация показаний к применению лекарственных средств древней медицины. Гиппократ I в. н. э. Описание более 900 лекарственных средств (применяемых) Диоскорид II в. н. э. Разработка принципов лечебного и профилактического назначения лекарственных средств. Первые шаги к очистки лекарственных средств от балластных элементов. Гален X-XI в. Систематизация лекарственных средств и показаний к их примению. Абу-Али. Ибн Сина (Авиценна) XV-XVI в. Внедрение в практическую медицину солей металлов (ртуть — для лечения сифилиса) Парацельс 1800 -1850 гг. Выделения из опия алкалоиды морфина. Внедрение экспериментов на животных в фармакологию. Анализ действия стрихнина. Выделение из коры хинного дерева алкалоида хинина. Выделение алкалоида атропина. Применение для хирургического наркоза азота закиси. Первая демонстрация наркотического действия эфира. Применение для хирургического наркоза хлороформа. Выделение из опия алкалоиды папаверина. Установление механизма действия Кураре Сертюрнер, Мажанди, Пеллетье, Кавенту, Майн и др. 1850 -1900 гг. Внедрение в практику снотворного средства хлоргидрата. Применение нитроглицерина для лечения «грудной жабы» . Открытие анестезирующих свойств у кокаина Либрих, Меррил, Анреп. 1900 -1925 гг. Получение синтетического анестетика новокаина. Разработка общих принципов химиотерапии. Эйнхорн, Эрлих, Функ, Мак-Лен, Получение и применение противоспирохетозного средства сальварсана. Выделение Хауэл первого витамина (В 1). Выделение гепарина 1925 – 1950 гг. Выделение инсулина. Открытие пенициллина Открытие противогистаминных средств. Выделение и применение в медицинской практике кортизона. Выделение противотуберкулезного средства стрептомицина Бентинг, Бест, Флеминг, Бовэ, Кэндал, Райхштейш, Хенч, Ваксман 1950 -1975 гг. Получение и применение в медицинской практике первого нейтролептика — аминазина. Внедрение в практику первого противодиабетического средства из группы производных сульфонилмочевины, эффективного приеме внутрь. Получение симпатолика гуанетидина (октадина). Получение первого блокатора a-адренорецепторов. Синтез инсулина. Получение блокаторов Н 2 -гистаминорецепторов. Выделение эндогенных болеутоляющих веществ — энкефалинов и эндорфинов Шарпантье, Курвуазье, Лаборн, Франке, Фукс, Мелл, Максвелл, Пауэлл, Слэтер, Катсоянис, Юлэк, Хьюз, Костерлиц, Ерениус, Ли

Фармакология в России Даты Открытия Авторы 30 -е годы XIX века Использование белильной извести в качестве дезинфицирующего средства Нелюбин 1847 г. Широкое использование эфира в военно-полевой хирургии Пирогов 1865 г. Установление специфического действия препаратов строфанта на сердце Пеликан 1900 -1901 гг. Сформулированы принципы получения инсулина Соболев 1909 г. Получение и применение в хирургии гедонала- первого средства для внутривенного наркоза Кравков, Федеоров 1910 — 1936 гг. Изучение влияния веществ (бромидов и др. ) на высшую нервную деятельность Павлов 1928 г. Установление принципа действия сердечных гликозов при сердечной недостаточности Аничков, Тренделенбург 30 -е годы XX века Разработка синаптической теории действия веществ на центральную нервную систему Закусов 30 -е-70 -е годы XX века Исследования избирательности действия медиаторных средств Аничков 1942 г. Получение пенициллина в СССР Ермолаева 1956 — 1958 гг. Получение противобластомных средств саркомицина и допана Ларионов

Компьютерные методы: история 1925 Heisenberg publishes his first paper on quantum mechanics (Z. Phys. , 1925, 33, 879). 1926 Schrödinger publishes his first paper on theory of quantum mechanics (Ann. Phys. , 1926, 79, 361). 1946 Westheimer reports the calculation of racemization ratios for orthobibromobiphenyls (J. Chem. Phys. , 1946, 14, 733). 1953 Metropolis and co-workers describe the application of the Monte Carlo method of simulation to physical chemistry problems (J. Chem. Phys. , 1953, 1087, 21). 1961 Hendrickson publishes the results of calculations of relative conformational stabilities of cyclohexane (J. Amer. Chem. Soc. , 1961, 83, 5537). 1964 Hansch and Fujita describe a new approach to analyzing drug actions: QSAR, a quantitative structure activity relationship (Hansch, C and Fujita, T. , J. Amer. Chem. Soc. , 1964, 86, 1616)

История 1965 The Chemical Information Program, designed to build a chemical registration and storage system, was initiated at Chemical Abstracts Service. 1966 Cyrus Levinthal, et. al. publish paper on the use of molecular graphics and computer simulation (Levinthal, C. ; Scientific American, 1966, 214: 42). 1969 E. J. Corey and Todd Wipke publish details for the Computer-Assisted Organic Synthesis Planning (CASP) program (Corey, E. J. ; Wipke, W. T. ; Science, 1969, 166: 178). 1971 Hendrickson describes a computer assisted synthesis program (Hendrickson, J. B. , J. Amer. Chem. Soc. , 1971, 93, 6847). 1973 The Brookhaven Protein Data Bank is announced (Acta. Cryst. B, 1973, 29: 1746). 1974 Robert Langridge, et. al. publish paper on the use of computer graphics to visualize 3 -D chemical structures (Langridge, R. ; Fed. Proc. Fed. Am. Soc. Exp. Biol. , 1974, 33: 2332).

История 1975 Olga Kennard, et. al. publish a description of the Cambridge Crystallographic Data Centre (Chem. Britain, 1975, 213 -216). 1977 Crippen reports the use of distance geometry for calculating conformations (Crippen, G. M. ; J. Comp. Phys. , 1977, 24: 96 -107). Martin Karplus, et. al. publish the first molecular dynamics study of a protein (Mc. Cammon, J. A. ; Gelin, B. R. ; Karplus, M. ; Nature, 1977 267: 585 -590). 1979 Gordon Crippen, et. al. detail distance geometry methods for protein structure calculations (Kuntz, I. D. ; Crippen, G. M. ; Kollman, P. A. ; Biopolymers, 1979, 18: 939 and Havel, T. F. ; Crippen, G. M. ; Kuntz, I. D. ; Biopolymers, 1979, 18: 73 and Crippen, G. M. ; J. Med. Chem. , 1979, 22: 988). 1980 1981 The first issue of the Journal of Computational Chemistry is published. Peter Kollman, et. al. publish preliminary description of the AMBER force field for protein/DNA calculations. (Weiner, P. K. ; Kollman, P. A. ; J. Comp. Chem. , 1981, 2: 287 -303).

История 1982 An algorithm for docking small molecules to receptors (later to become the DOCK program) is published by Irwin Kuntz and colleagues (Kuntz, I. D. ; Blaney, J. M. ; Oatley, S. J. ; Langridge, R. ; Ferrin, T. E. ; J. Mol. Biol. , 1982, 161, 269). 1983 Michael Connolly publishes description of a program to calculate and display the solvent-accessible surfaces of proteins and nucleic acids (Connolly, Michael L. ; Science, 1983, 221: 709 -713 and Connolly, M. L. ; J. Appl. Crystallogr. , 1983, 16: 548). Martin Karplus, et. al. publish the first molecular dynamics study of a protein (Mc. Cammon, J. A. ; Gelin, B. R. ; Karplus, M. ; Nature, 1977 267: 585 -590). 1987 Robert Pearlman publishes the first description of CONCORD ("Rapid Generation of High Quality Approximate 3 D Molecular Structures", Pearlman, R. S. ; Chemical Design and Automation News, 1987, 2: 1, 5 -7). The Journal of Computer-Aided Molecular Design is published.

Публикации Pub. Med Запрос по годам со словом “computational”

Типы лекарств Средства народной медицины Травы, отвары, настои и пр. Гомеопатия Препараты в высоких серийных разведениях Биофармацевтические препараты Антитела, терапевтические ДНК, вакцины и пр. Химико-фармацевтические препараты Низкомолекулярные органические соединения

Примеры лекарств рассматриваемых в рамках настоящего курса «Химическая фармацевтика»

Человек и лекарство аспекты взаимодействия

Способ введения (administration route) • Энтеральные (через желудочнокишечный тракт) Пероральное, сублингвальное, ректальное • Парентеральные (минуя ЖКТ) Инъекции (подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутриартериальные, другие), ингаляции, трансдермальные Задачи для компьютерного моделирования: Эффективность проникновения через биомембраны (ЖКТ, ГЭБ, кожа, плацента и др. ), растворимость, метаболитическая стабильность и др.

Лекарственная форма • твердые таблетки, порошки, капсулы • жидкие стерильные (для инъекций), нестерильные (капли, накожные аппликации и пр. ) • газообразные ингаляционные Задачи для компьютерного моделирования: Оптимизация свойств готовой лекарственной формы (ГЛФ), растворимость, термодинамическая стабильность твердых форм, метаболитическая стабильность и др.

Безопасность • токсичность острая, субхроническая, специфическая • токсичность для окружающей среды • лекарство-лекарственные взаимодействия (drug-drug interactions) по механизму ингибирования цитохромов Р 450, по другим механизмам • взаимодействие со специфическими биомишенями Например, ингибирование белка h. ERG вызывает кардиотоксичность Задачи для компьютерного моделирования: Оценка токсичности, взаимодействия с цитохромами Р 450 и другими метаболизирующими ферментами, взаимодействие со специфическими биомишенями

Механизм действия Биомишень (biotarget) – в организме человека Биомишень – в организме патогенного организма (бактерия, вирус) Природа биомишени (белок, ДНК, клеточные стенки, субклеточные структуры, напр. , митохондрии, и пр. ) Вид белковой биомишени (рецепторы, ферменты) Взаимодействие с другими биомишенями (мультитаргетность) Задачи для компьютерного моделирования: Эффективность взаимодействия с конкретными биомишенями, отбор наиболее перспективных биомишеней, хемогеномный анализ, фармакогеномика и др.

ADME параметры Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion • Более 40% активных субстанций не проходят (до)клинические испытания по причине неоптимальных ADME-свойств • Существуют многочисленные экспериментальные способы оценки, но они очень дороги, особенно для больших библиотек соединений • Компьютерные методы приближаются по точности к экспериментальным Задачи для компьютерного моделирования: проникновение через ЖКТ и ГЭБ; метаболитическая стабильность; фармакокинетические параметры – время полужизни в плазме, объем распределения, связывание с белками плазмы; распределение в органах и тканях и др.

Клинические эффекты • Клиническая эффективность • Побочные эффекты • Персонализированная терапия Задачи для компьютерного моделирования: Анализ «сигналов» в базах данных, фармакогеномный анализ

Задачи компьютерного дизайна лекарств Иллюстрации

Задачи • Менеджмент химико-биологической информации • Физико-химические свойства соединений • ADME-Tox свойства • Взаимодействие с биомишенями • Клинические побочные эффекты • Хемогеномные аспекты • Оптимизация ГЛФ • Оптимизация методов синтеза • другие

Химические базы данных Chemo. Soft. TM is an integrated software environment for drug design, combinatorial and classical chemistry Management of compound databases, including structural information, spectra, references, reaction schemes etc.

Спектральная информация Management and simulation of spectra and their databases. This includes different utilities for the work with NMR, IR, and mass spectra.

Физ-хим свойства • Растворимость вода, ДМСО и др. • Липофильность log. P, log. D • Температура плавления стабильность при хранении • Температура кипения • Хроматографическая подвижность The enthalpy change of the solution process: Hsoln = H 1 + H 2 + H 3 New forces to be made: : Hsolvation which increases with increasing charge and decreasing size of a solute molecule. Old forces to be broken: lattice energy of a solute and intermolecular forces (IMF) of a solvent. The difference is the heat of solution: Hsoln = Hsolvation – lattice energy - IMF Преимущественно разные виды QSPR-моделей

Расчет физ-хим свойств Chemo. Soft Раевский О. А. , Трепалин С. В. ИФАВ, Хим. Рар

Растворимость в ДМСО Compounds 1956 DMSO(-) 1096 DMSO(+) 860 o До 20% соединений в исследовательских библиотеках плохо растворимы в ДМСО o Самоорганизующиеся карты Кохонена, карты Сэммона o Эффективность классификации >90%

Проникновение соединений через биомембраны • стенки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), human intestinal absorption • гемато-энцефалический барьер (ГЭБ), blood-brain barrier • другие o Модели активной и пассивной абсорбции o В основном – методы анализа данных (нейронно-сетевые, самоорганизующиеся карты Кохонена и др. ) o Эффективность прогнозирования пассивной абсорбции >90%

Прогнозирование метаболитической стабильности Three groups of substrates and the final products corresponding to the cytochrome-mediated metabolic reactions shown in Scheme 1. Arrows indicate the direction of each reaction. Korolev, D. Balakin K. et al. Modeling of Human Cytochrome P 450 Mediated Drug Metabolism Using Unsupervised Machine Learning Approach. J. Med. Chem. 2003, 46, 3631.

Взаимодействие с биомишенями Методы анализа данных: - искусственные нейронные сети - методы двумерного проецирования (карты Кохонена) - метод опорных векторов - другие Nikolsky Y. , Balakin K. et al. Intelligent Machine Learning Technologies in Pre-synthetic Combinatorial Design. Pharma. Chem, 2003.

Взаимодействие с биомишенями фармакофорное моделирование

Взаимодействие с биомишенями B. S. Edwards, C. Bologa, S. M. Young, K. V. Balakin, E. R. Prossnitz, N. P. Savchuck, L. A. Sklar, T. I. Oprea. Integration of Virtual Screening With High Throughput Flow Cytometry to Identify Novel Small Molecule Formylpeptide Receptor Antagonists // Mol. Pharmacol. 2005, V. 68, P. 1301 -1310.

Молекулярный докинг Compound in the active site of abl tyrosine kinase 50 -кратное увеличение содержания «хитов» в библиотеке Okun I. , Balakin K. Curr. Drug Disc. 2004, № 9.

Кристаллы • Полиморфные модификации • Кристаллосольваты • Сокристаллы Прогнозирование термодинамической стабильности кристаллических структур Переход в стабильную полиморфную модификацию может привести к отзыву лекарства с рынка Новый (со)кристалл – новый патент

Хемо- и биоинформатика Структура химического соединения, библиотеки соединений Структура белка, ДНК; протеомы, геномы Молекулярные дескрипторы Последовательности аминокислот, нуклеотидов Различные виды анализа данных Хемогеномика – пример дисциплины на стыке хемои биоинформатики

Благодарю за внимание!