ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ В 3 D

Скачать презентацию ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ  В  3 D Скачать презентацию ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ В 3 D

lekarstvennye_poragheniya_pecheni.ppt

  • Размер: 43.8 Мб
  • Автор: Максим Ушаков
  • Количество слайдов: 93

Описание презентации ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ В 3 D по слайдам

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ  В  3 D  : ВЗГЛЯД ПАТОЛОГА И КЛИНИЦИСТАЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ В 3 D : ВЗГЛЯД ПАТОЛОГА И КЛИНИЦИСТА Хомерики Сергей Германович доктор медицинских наук, профессор Зав. лабораторией патоморфологии Центральный НИИ гастроэнтерологии Москва Хомерики Наталья Михайловна кандидат медицинских наук, врач-гастроэнтеролог высшей категории Больница Пущинского научного центра РАН Пущино

 Лекарственные поражения печени (ЛПП) -  изменения печеночной ткани, вызванные приемом медикаментов или Лекарственные поражения печени (ЛПП) — изменения печеночной ткани, вызванные приемом медикаментов или их неправильной дозировкой

Частота развития ЛПП • 10 больных с острым гепатитом • 40 больных с острымЧастота развития ЛПП • 10% больных с острым гепатитом • 40% больных с острым гепатитом старше 50 лет • Частота фатальных исходов – 12% Мировая статистика: 1: 10 000 — 1: 100 000 Южно-испанский регистр: База данных включает 461 случай гепатотоксичности, связанной с применением 505 лекарственных средств. Ежегодная частота ЛПП составила 34. 2± 10. 7 случаев на 1 млн. Gastroenterology 2005 , Aug, R. Andrade et al.

Частота развития ЛПП • 1 -2 больных с хроническим гепатитом. По данным Центрального НИИЧастота развития ЛПП • 1 -2% больных с хроническим гепатитом. По данным Центрального НИИ гастроэнтерологии (2 гепатологических отделения — 120 коек) более 300 пункционных биопсий печени в год:

Лекарственный препарат Активные метаболиты Повреждение ДНКМетаболиты Прямое токсическое поражение клеток  Цитохром Р 450Лекарственный препарат Активные метаболиты Повреждение ДНКМетаболиты Прямое токсическое поражение клеток Цитохром Р 450 Полиморфизм генов, алкоголь, другие лекарства Стабильные метаболиты Повреждение клеток печени по механизму гиперчувствительности Патогенез медикаментозных поражений печени Фаза 1: Окисление Фаза 2: Биотрансформация Экскреция

Препараты с преимущественно прямым гепатотоксическим действием предсказуемость  ЛПП; зависимость от дозы и времениПрепараты с преимущественно прямым гепатотоксическим действием предсказуемость ЛПП; зависимость от дозы и времени приема ; воспроизводимость токсического эффекта в эксперименте на животных Препараты с преимущественно непрямым гепатотоксическим действием непредсказуемость развития ЛПП, отсутствие зависимости от дозы, наличие, как правило, латентного периода (от 5 до 90 дней) после приема препарата; ЛПП не воспроизводится эксперименте. Лекарственные препараты

Препараты с преимущественно прямым гепатотоксическим действием Препараты с  преимущественно  непрямым  гепатотоксическимПрепараты с преимущественно прямым гепатотоксическим действием Препараты с преимущественно непрямым гепатотоксическим действием изониазид сульфаниламиды флуконазол, кетоканазол фторотан, вальпроат натрия зидовудин. Лекарственные препараты Метотрексат Амиодарон Циклофосфамид Циклоспорин Тетрациклин Салицилаты

Факторы риска Внешние :  • Прием алкоголя • Одновременный прием нескольких препаратов •Факторы риска Внешние : • Прием алкоголя • Одновременный прием нескольких препаратов • Реакции на препарат в анамнезе • Доза и длительность приема • Способ введения • Фармакокинетика • Иммуногенность Внутренние: • Женский пол • Возраст >40 лет • Беременность • Ожирение, кахексия • Хронические заболевания печени • Фоновые заболевания (почки, сердце) • Генетический полиморфизм

Острый и хронический гепатит. Клетки-мишени при ЛПП Звездчатые клетки. Эндотелиальные клетки. Холангиоциты Дистрофия, Острый и хронический гепатит. Клетки-мишени при ЛПП Звездчатые клетки. Эндотелиальные клетки. Холангиоциты Дистрофия, некроз, пролиферация Веноокклюзионная болезнь, синдром Бадда-Киари Фиброз. Повреждение митохондрий Стеатогепатит. Некроз Холестаз. Дуктулопения Стеатоз. Повреждение мембран Гепатоциты

 • острый или хронический холангит • склерозирующий холангит • острый гепатит • канальцевый • острый или хронический холангит • склерозирующий холангит • острый гепатит • канальцевый холестаз • холестатический гепатит • хронический гепатит • стеатоз печени • стеатогепатит • гранулематозный гепатит • цирроз • аденома • перисинусоидальный фиброз • диффузный перигепатоцеллюлярный фиброз • вено-окклюзионная болезнь • дилатация синусоидов • пелиоз • фокальная нодулярная гиперплазия • синдром Бадда-Киарихолангиоцит гепатоцит эндотелиоцитзвёздчатая клетка 90%Клинико-морфологические формы лекарственных поражений печени

Клиническая картина  при ЛПП  чрезвычайно разнообразна и не специфична , по типуКлиническая картина при ЛПП чрезвычайно разнообразна и не специфична , по типу всех заболеваний печени. Тяжесть течения варьирует от бессимптомного до тяжелого с развитием печеночной недостаточности. Характер течения : острое или хроническое. Острота и тяжесть течения зависят не только от длительности приема препарата, но и от характера его повреждающего воздействия. Симптомы общие : слабость, снижение аппетита, диспептические расстройства, повышение температуры и др. Симптомы, характерные для заболеваний печени : желтуха, кожный зуд, «печеночные знаки», кровоточивость и др.

Классификация ЛПП по характеру течения Острое поражение печени Изменения присутствуют    Классификация ЛПП по характеру течения Острое поражение печени Изменения присутствуют <> 3 месяцев Хроническая лекарственная болезнь печени Диагноз устанавливается только после биопсии печени

Цитолитический тип ЛПП Цитолитический тип ЛПП

Механизмы повреждения гепатоцита Повреждение мембраны. Активные метаболиты лекарственных препаратов Мембрана гепатоцита. Выход в кровьМеханизмы повреждения гепатоцита Повреждение мембраны. Активные метаболиты лекарственных препаратов Мембрана гепатоцита. Выход в кровь ферментов цитозоля Повреждение цитоскелета. Нарушение функции митохондрий Снижение синтеза АТФ Активация нелизосомальных протеиназ Повреждение мех-ов окислит. фосфорилирования Баллонная дистрофия гепатоцитов Гибель клеток. Цепная реакция ПОЛПОЛОбразование свободных радикалов

Внутридольковые некрозы гепатоцитов Внутридольковые некрозы гепатоцитов

Крупнокапельный стеатоз печени (на фоне приёма амлодипина) Крупнокапельный стеатоз печени (на фоне приёма амлодипина)

Мелкокапельный стеатоз печени Мелкокапельный стеатоз печени

Стеатогепатит и липогранулёмы Стеатогепатит и липогранулёмы

Эозинофилы и макрофаги в инфильтрате портальных трактов Эозинофилы и макрофаги в инфильтрате портальных трактов

Внутридольковые макрофагальные гранулёмы Внутридольковые макрофагальные гранулёмы

Фиброзная гранулёма Фиброзная гранулёма

Клинико-морфологические формы Острый цитолитический гепатит Морфология: очаговые некрозы гепатоцитов чаще в перицентральной зоне иКлинико-морфологические формы Острый цитолитический гепатит Морфология: очаговые некрозы гепатоцитов чаще в перицентральной зоне и воспалительная инфильтрация паренхимы. Клиника: по типу вирусного- с коротким преджелтушным периодом с диспептическими расстройствами. Затем развивается желтуха со светлым калом и уробилином в моче, увеличивается печень, повышаются трансаминазы и билирубин в сыворотке крови. Стеатогепатит. Морфология: жировая инфильтрация гепатоцитов и воспалительная реакция. Клиника: от бессимптомного повышения трансаминаз до ФПН. Возможно присоединение холестатического синдрома Хронический гепатит. Морфология: некрозы отдельных гепатоцитов и воспаление в перипортальной зоне, смешанноклеточные инфильтраты, раннее развитие фиброза. Клиника: стертое течение, напоминающее аутоиммунный гепатит, в развернутой стадии –лихорадка, артралгии, миалгии, геморрагические высыпания, кожный зуд.

Холестатический тип ЛПП Холестатический тип ЛПП

Канальцевый холестаз.  Изменения локализуются в перицентральной зоне Канальцевый холестаз. Изменения локализуются в перицентральной зоне

Паренхиматозный холестаз.  Изменения локализуются в перипортальной зоне Паренхиматозный холестаз. Изменения локализуются в перипортальной зоне

Перистые гепатоциты Перистые гепатоциты

Паренхиматозно-канальцевый холестаз. Паренхиматозно-канальцевый холестаз.

Клинико-морфологические формы Гепатоканаликулярный холестаз (холестатический гепатит).  Морфология: Острый и хронический холангит. Холестаз воКлинико-морфологические формы Гепатоканаликулярный холестаз (холестатический гепатит). Морфология: Острый и хронический холангит. Холестаз во всех зонах ацинуса, портальная и перипортальная воспалительная реакция с большим количеством эозинофилов в инфильтрате. Клиника: продромальный период 4 -5 дней с аллергическими симптомами, зуд предшествует желтухе и является симптомом тревоги. Желтуха разной интенсивности держится 1 -4 недели. В крови выраженное повышение ЩФ, эозинофилия, лейкопения, повышение СОЭ. Канальцевый(простой) холестаз. Морфология: расширение желчных канальцев, образование желчных тромбов, пролиферация билиарного эпителия в основном в III зоне ацинуса. Клиника: общая слабость, тошнота и др. диспептические расстройства, кожный зуд, небольшая гипербилирубинемия, повышение трансаминаз, незначительное повышение ЩФ, умеренная желтуха, быстро проходящая после отмены препарата.

Сосудистый тип ЛПП Сосудистый тип ЛПП

Гиперплазия сосудов и пролиферация эндотелиальных клеток Гиперплазия сосудов и пролиферация эндотелиальных клеток

Фиброз центральных вен и дилатация синусоидов на фоне приёма цитостатиков Фиброз центральных вен и дилатация синусоидов на фоне приёма цитостатиков

Расширение синусоидов и перицентральный фиброз при героиновой наркомании Расширение синусоидов и перицентральный фиброз при героиновой наркомании

Пелиоз Пелиоз

Клинические проявления Расширение синусоидов и гиперплазия сосудов преимущественно в I зоне ацинуса.  ПрепаратыКлинические проявления Расширение синусоидов и гиперплазия сосудов преимущественно в I зоне ацинуса. Препараты : Пероральные контрацептивы. , Анаболические стероиды, Азатиоприн, Героин. Пелиоз — образованием крупных полостей, заполненных кровью внутри печеночных долек и выстланных синусоидальными клетками Препараты : Пероральные контрацептивы, Андрогены, Анаболические стероиды, Антиэстрогенные препараты, Антигонадотропные препараты. Вено-окклюзионная болезнь — поражение печеночных вен III зоны ацинуса Клиника: гепатомегалия, асцит, небольшая желтуха и цитолиз, надпеченочная портальная гипертензия. Препараты : Азатиоприн, Циклофосфан.

хронический  гепатит холестатический  гепатит стеатогепатит ФИБРОЗ ЦИРРОЗ васкулит периваскулит. ЦИТОЛИЗ ХОЛЕСТАЗ СТЕАТОЗхронический гепатит холестатический гепатит стеатогепатит ФИБРОЗ ЦИРРОЗ васкулит периваскулит. ЦИТОЛИЗ ХОЛЕСТАЗ СТЕАТОЗ ВАСКУЛОПАТИЯТечение лекарственных поражений печени

хронический  гепатит холестатический  гепатит стеатогепатит ФИБРОЗ ЦИРРОЗ васкулит периваскулит. ЦИТОЛИЗ ХОЛЕСТАЗ СТЕАТОЗхронический гепатит холестатический гепатит стеатогепатит ФИБРОЗ ЦИРРОЗ васкулит периваскулит. ЦИТОЛИЗ ХОЛЕСТАЗ СТЕАТОЗ ВАСКУЛОПАТИЯ I зона эффективности лечебных мероприятий III зона эффективности лечебных мероприятий. Течение лекарственных поражений печени

Звездчатые клетки печени (липоциты, клетки Ито) Звездчатые клетки печени (липоциты, клетки Ито)

  Трансформирующий фактор роста ( TGF - β )  Тромбоцитарный фактор роста Трансформирующий фактор роста ( TGF — β ) Тромбоцитарный фактор роста Интерлейкины ( IL-1) Фактор некроза опухолей (ФНО- a ) Активные формы кислорода Ацетальдегид Воздействие гепатотоксических факторов (алкоголь, лекарства, токсины) происходит активация звездчатых клеток печени и их трансформация в миофибробласто-подобные клетки, которые приобретают сократительные и фиброгенные свойства Звездчатые клетки при воздействии гепатотоксических факторов

Активированные звездчатые клетки трансформируются в миофибробласты Активированные звездчатые клетки трансформируются в миофибробласты

Сетчатый фиброз Сетчатый фиброз

 • Лекарственное поражение печени – диагноз исключения • Диагноз лекарственного поражения часто устанавливают • Лекарственное поражение печени – диагноз исключения • Диагноз лекарственного поражения часто устанавливают ретроспективно • Один препарат может поражать несколько органов и систем • Одновременный прием нескольких препаратов (взаимодействие лекарственных препаратов) • Приём препаратов при фоновых заболеваниях печени Трудности диагностики ЛПП

Лекарственное поражение печени можно предполагать,  если увеличение АЛТ в 4 раза и болееЛекарственное поражение печени можно предполагать, если увеличение АЛТ в 4 раза и более и появление желтухи возникают у пациента в течение 3 месяцев от начала применения нового препарата. Цели диагностики Установить лекарственное поражение печени. Установить лекарственный препарат, вызвавший поражение. Выявить хронические заболевания печени, на фоне которых развилось лекарственное поражение. Исключить другие возможные причины поражения печени Методы диагностики Сбор анамнеза Физикальное исследование Лабораторные методы диагностики Инструментальные методы диагностики: УЗИ, КТ органов брюшной полости, биопсия печени. Диагностика лекарственных поражений печени

Биохимические показатели крови при поражениях печени  АЛТ ЩФ АЛТ/ЩФ Гепатоцеллюлярный 2 Норма 5Биохимические показатели крови при поражениях печени АЛТ ЩФ АЛТ/ЩФ Гепатоцеллюлярный >2 Норма >5 Холестатический Норма >2 2 >2 2 -5 Возможны как лейкоцитоз, так и лейкопения, эозинофилия

 • Лекарственные поражения печени не имеют  патогномоничных морфологических признаков  • Признаки • Лекарственные поражения печени не имеют патогномоничных морфологических признаков • Признаки острого гепатита являются противопоказанием для проведения пункционной биопсии печени • При хроническом течении заболевания биопсия позволяет провести дифференциальный диагноз между лекарственным поражением и другими хроническими диффузными заболеваниями печени. • Кроме того, биопсия печени выполняется при подозрении на лекарственное поражение, когда отмена препарата не приводит к улучшению состояния больного и этиология заболевания остается неясной. Роль биопсии печени

Алгоритм диагностики ЛПП УЗИ, КТ, МРХГ, ЭРХПГAMA M 2, ANA, SMA, LKM-1, Ig. GАлгоритм диагностики ЛПП УЗИ, КТ, МРХГ, ЭРХПГAMA M 2, ANA, SMA, LKM-1, Ig. G Cu , церулоплазмин, Fe, α 1 -антитрипсин Лекарственное поражение печени. HBs. Ag, anti-HCV, anti-HAV-Ig. M, TTV DNA анамнез, АСТ/АЛТ >2, ГГТП гипотония, МРТ, КТКлинико-лабораторные признаки поражения печени исключить: Вирусный гепатит Аутоиммунные болезни Алкогольная болезнь Наследственные болезни Сосудистое/ишемическое поражение печени. Болезни желчевыводящих путей Лекарственный анамнез

K 71 Токсическое поражение печени Включены: лекaрственнaя:   идиосинкрaзическaя (непредскaзуемaя) болезнь печени K 71 Токсическое поражение печени Включены: лекaрственнaя: идиосинкрaзическaя (непредскaзуемaя) болезнь печени токсическaя (предскaзуемaя) болезнь печени

1.  Предотвращение деструкции клеточных мембран гепатоцитов и накопления липидов в их цитоплазме (цитопротективное1. Предотвращение деструкции клеточных мембран гепатоцитов и накопления липидов в их цитоплазме (цитопротективное воздействие) 2. Нормализация окислительно-восстановительного баланса в гепатоцитах (антиоксидантное воздействие) 3. Подавление фиброгенеза (антифибротическое воздействие)Патогенетические подходы к терапии лекарственных поражений печени

Основные принципы терапии при  лекарственных поражениях печени • В большинстве случаев острых лекарственныхОсновные принципы терапии при лекарственных поражениях печени • В большинстве случаев острых лекарственных поражений печени достаточна отмена «причинного» препарата. • При выраженном синдроме цитолиза- возможно применение глюкокортикостероидов. • Использование антидотов(при ЛПП вызванном парацетамолом- N–ацетилцистеин) • Ускорению регресса патологических изменений в печени и улучшению биохимических показателей способствует прием гепатопротекторных препаратов.

Какой гепатопротектор выбрать ?  Препараты растительного происхождения (расторопша,  артишок, кассия, и др.Какой гепатопротектор выбрать ? Препараты растительного происхождения (расторопша, артишок, кассия, и др. ); Препараты животного происхождения (гидролизаты печени крупного рогатого скота) Синтетические препараты

  Достаточно полная абсорбция Наличие эффекта первого прохождения через печень Выраженная способность связывать Достаточно полная абсорбция Наличие эффекта «первого прохождения» через печень Выраженная способность связывать или предупреждать образование высокоактивных повреждающих соединений Возможность уменьшать чрезмерно выраженное воспаление Подавление фиброгенеза Стимуляция регенерации печени Естественный метаболизм при патологии печени Экстенсивная энтерогепатическая циркуляция Отсутствие токсичности Основные требования к «идеальному гепатопротектору» (по R. Preisig)

Урсодеоксихолевая кислота 1. Цитопротективный  2. Антифибротический  3. Антиапоптотический 4. Литолитический 5. ХолеретическийУрсодеоксихолевая кислота 1. Цитопротективный 2. Антифибротический 3. Антиапоптотический 4. Литолитический 5. Холеретический 6. Гипохолестеринемический 7. Иммуномодулирующий А HO С OOH D OH 3 a, 7 b- дигидрокси- 5 b -холановая кислота 7 УДХК – 7 -бета-эпимер хенодеоксихолевой кислоты УДХК – третичная желчная кислота, образуется эндогенным путем в организме человека; 1 -3% всего пула желчных кислот УДХК – наиболее гидрофильная из желчных кислот УДХК – первое сообщение об использовании при ХЗП в 1961 г. Урсофальк

УДХК 25 мг/кг Плацебо Ультраструктура митохондрии и эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. CCl 4 4 (12УДХК 25 мг/кг Плацебо Ультраструктура митохондрии и эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. CCl 4 4 (12 нед. ) 4 4 недели Повреждение органелл гепатоцитов достоверно меньше в группе крыс, леченных УДХК Nuket Mas et al. , World J Gastroenterol. , 2008; 14(7): 1108 -1111 Цитопротективное действие ММ ЭПРЭПР

УДХК 50 мг/кг Плацебо метотрексат 20 мг/кг УДХК предотвращает развитие некроза гепатоцитов и окислительногоУДХК 50 мг/кг Плацебо метотрексат 20 мг/кг УДХК предотвращает развитие некроза гепатоцитов и окислительного стресса в ткани печени Uraz S et al. , Dig Dis Sci. 2008. -V. 53. –P. 1071 -7 Цитопротективное действие 1. Выраженные некрозы гепатоцитов 2. Высокий уровень АФК в ткани печени 3. Низкий уровень глютатиона в печени 4. Высокий уровень АЛТ и ГГТП в крови 6 дней

Динамика индекса гистологической активности (до и после лечения) Динамика  маркеров цитолиза и холестазаДинамика индекса гистологической активности (до и после лечения) Динамика маркеров цитолиза и холестаза (до и после лечения) УДХК 30 мг/кг плацебо Р АЛТ -28% +2% < 0, 01 АСТ -8% +9% < 0, 01 ГГТП -51% +19% < 0, 01036 УДХК + вит Е УДХК Плацебо Dufour J. F. at all 2006 Ratziu. at all 2009 Цитопротективное действие

Антифибротическое действие УДХК  снижает количество рецепторов к трансформирующему фактору роста бетта на поверхностиАнтифибротическое действие УДХК снижает количество рецепторов к трансформирующему фактору роста бетта на поверхности звездчатых клеток и увеличивает концентрацию внутриклеточных киназ – ингибиторов активации, что замедляет фиброгенез. Liang T. et al. Chinese Medical Journal 2009; 122(10): 1209 -1213 Поврежденные гепатоциты продуцируют трасформирующий фактор роста – β — активатор звёздчатых клеток Эндотелиал ьная клетка. Блокируется активация з вёздчатых клеток. Купферовска я клетка УДХК

Пути метаболизма АФК в гепатоците токсическое  действиее-Супероксидный радикал ОО 22 ** гипохлорит. FeПути метаболизма АФК в гепатоците токсическое действиее-Супероксидный радикал ОО 22 ** гипохлорит. Fe 3+ Fe 2+ H 2 O 2 Fe 3+ + HO — + HO* HCl. O Fe 3+ + Cl — + HO* LOOH Fe 3+ + HO — + LO* гидроперекиси липидов радикалы гидроксила и липидов. SOD О 2 + Н 2 О+ 2 GSH GSSG + H 2 O каталаза Глутатион-пероксидаза Нетоксические продукты. Н 2 О

Супероксидный радикал токсическое  действиее-ОО 22 ** Fe 3+ Fe 2+ H 2 OСупероксидный радикал токсическое действиее-ОО 22 ** Fe 3+ Fe 2+ H 2 O 2 Fe 3+ + HO — + HO* HCl. O Fe 3+ + Cl — + HO* LOOH Fe 3+ + HO — + LO*SOD О 2 + Н 2 О+ 2 GSH GSSG + H 2 O каталаза Глутатион-пероксидаза Нетоксические продукты. Н 2 О 2 УДХК связывает супероксид – анион и гидроксильный радикал – самые активные формы кислородных радикалов, т. е. является антиоксидантом прямого действия. Ljubuncic P. et al. World J Gastroenterol 2005; 11(31): 4875 -4878. УДХК способствует увеличению концентрации в клетках глутатиона , который является компонентом внутриклеточной антиоксидантной системы. Serviddio G. et al. , Hepatology 2004, 39: 711– 720. Антиоксидантное действие УДХК

Холеретическое действие  УДХК встраивается в фосфолипидный слой клеточной мембраны с вытеснением токсичных гидрофобныхХолеретическое действие УДХК встраивается в фосфолипидный слой клеточной мембраны с вытеснением токсичных гидрофобных жёлчных кислот, чем стабилизирует структурную целостность клеточных мембран УДХК проникает через мембрану гепатоцита в его цитоплазму, где усиливает синтез и активное выделение из гепатоцита токсичных жёлчных кислот Ikegami T, Matsuzaki Y. Hepatol Res. — 2008. v. 38. p. 123 —

Мембранные механизмы холеретического действия УДХК в гепатоцитах УДХК активирует экспрессию и интеграцию MRP 2Мембранные механизмы холеретического действия УДХК в гепатоцитах УДХК активирует экспрессию и интеграцию MRP 2 и BSEP в канальцевых мембранах, стимулируя таким образом экскрецию желчных кислот с желчью УДХК стимулирует базолатеральный MRP 3, что увеличивает дисперсию солей желчных кислот в систему энтерогепатической циркуляции Ikegami T, Matsuzaki Y. Hepatol Res. — 2008. v. 38. p. 123 -31 BSEP – экспортная помпа солей желчных кислот MDR – белок, ассоциированный с множественной лекарственной резистентностью MRP – белок множественной лекарственной резистентности

Антиапопто зное  действие УДХК проникает через мембрану гепатоцита в его цитоплазму и подавляетАнтиапопто зное действие УДХК проникает через мембрану гепатоцита в его цитоплазму и подавляет апоптоз путём: 1) стабилизации мембран митохондрий, препятствуя этим выходу в цитоплазму цитохромов, активирующих цитоплазматические каспазы – ферменты, запускающие механизм апоптоза 2) взаимодействия с глюкокортикоидными рецепторами в ядре гепатоцита с последующей активацией генов , синтезирующих протеины – блокаторы апоптоза Solá S. et al. , Hepatology. 2005, -v. 42. –p. 925 -34 Amara l JD et al. , J Lipid Res. 2009; 50(9): 1721– 1734.

Цитопротективный эффект Анти ф ибротический  эффект Литолитический эффект. Антиоксидантный и антиапоптозный эффект ИммуномодулирующийЦитопротективный эффект Анти ф ибротический эффект Литолитический эффект. Антиоксидантный и антиапоптозный эффект Иммуномодулирующий эффект. Гипохолестеринемический э ффект УДХК Урсофальк ® Усиление холереза Фармакологические эффекты препарата УРСОФАЛЬК ®

Клинические эффекты препарата УРСОФАЛЬК ® Клинические эффекты препарата УРСОФАЛЬК ®

Особенности воздействия отдельных лекарственных препаратов на функционально-морфологическое состояние печени Особенности воздействия отдельных лекарственных препаратов на функционально-морфологическое состояние печени

Антибактериальные и противогрибковые средства Пенициллины  - гепатит с синдромом цитолиза. Макролиды  –Антибактериальные и противогрибковые средства Пенициллины — гепатит с синдромом цитолиза. Макролиды – гепатит с холестатическим компонентом . Клавулановая кислота — минимальный гепатит с длительным холестазом, проявляется на фоне лечения и в течение нескольких недель после назначения. В тяжелых случаях — синдром исчезающих желчных протоков. Гепатотоксичность отмечается примерно у 1 на 5 тысяч пациентов. Изониазид –гепатит с цитолизом(увеличение трансаминаз в 3 раза у 10 -20% и желтухой у1% пациентов. Кетоконазол – гепатит, чаще у женщин старше 40 лет

Больная Ф. , 17 лет О. лекарственный гепатит с цитолизом и холестазом Желтуха 2011Больная Ф. , 17 лет О. лекарственный гепатит с цитолизом и холестазом Желтуха 2011 10. 08 23. 08 30. 08 05. 09 Цефотаксим АЛТ 340, 7 147, 1 36. 03 суток Диагноз : ОВГ ? Острый лекарственный гепатит Лечение : Урсофальк 750 мг в сутки. HBV, HCV отр. ГГТП, ед/л 760, 6 368, 5 180. 0 Билирубин общ. , ммоль / л 126, 3 32, 7 21. 3 Общий белок, г / л 76, 1 79, 1 82. 9 Протромбиновый индекс 81 85 89 Железо сывороточное, мкмоль/л 21, 3 18, 2 Билирубин прямой , ммоль / л 77, 23 16, 68 9. 0 АСТ 216, 4 43, 9 20. 0 ЩФ, ед/л 692 435 333 Больница Пущинского Научного Центра РАН

Нестероидные противовоспалительные средства Бессимптомное повышение трансаминаз отмечается у 1 -5 больных регулярно принимающих НПВП.Нестероидные противовоспалительные средства Бессимптомное повышение трансаминаз отмечается у 1 -5% больных регулярно принимающих НПВП. Серьезные гепатотоксические реакции при использовании НПВП редки , примерно у 1 из 10 тыс. больных. Ацетилсалициловая кислота — умеренный цитолиз, жировая дистрофия печени Диклофенак — смешанный гепатит с цитолитическим и холестатическим синдромом. чаще у женщин в первые 3 месяца приема препарата. Пироксикам — может вызвать развитие тяжелого гепатита или холестаза Нимесулид — повышение печеночных ферментов у 1, 5% больных приеме препарата в течение 6 -12 месяцев.

 • Употребление парацетамола- самая распространенная в США причина возникновения поражения печени.  • • Употребление парацетамола- самая распространенная в США причина возникновения поражения печени. • Ежегодно в США к врачам с таким диагнозом попадают 56 тыс. человек, в среднем 458 случаев заканчиваются летально • Большие дозы парацетамола – одна из основных причин фульминантной печеночной недостаточности с цитолизом и повышением трансаминаз до 1000. • Одномоментный прием парацетамола в дозе более 10 г у взрослых или более 140 мг/кг у детей ведет к тяжелому поражению печени. • Подобная картина может наблюдаться и приеме обычных доз препарата в случае сопутствующего применения алкоголя и индукторов ферментов цитохрома Р-450 (антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал). Фармакокинетика. 97 % препарата метаболизируется в печени: 80 % конъюгируется с глюкуроновой кислотой и сульфатами с образованием неактивных метаболитов, 17 % подвергается гидроксилированию с образованием активных метаболитов, которые конъюгируют с глутатионом с образованием уже неактивных метаболитов. При недостатке глутатиона эти метаболиты могут блокировать ферментные системы гепатоцитов и вызывать их некроз ПАРАЦЕТАМОЛ

Больная У. , 56 лет Острый лекарственный гепатит с холестазом Желтуха 2011  Больная У. , 56 лет Острый лекарственный гепатит с холестазом Желтуха 2011 12. 06 02. 07 20. 07 09. 08 18. 08 30. 08 t = 40 C АЛТ 75 72 68 10 суток Диагноз: ОВГ? ПБЦ? АИГ? Гепатит неясной этиологии Лечение: Урсофальк 1500 HBV, HCV отр. ГГТП, ед/л 108, 1 70 Билирубин общ. , ммоль/л 160 142 60 AMA M 2, ANA, LKM отр. Билирубин прямой , ммоль/л 70 68, 5 20 АСТ 73 71 62 ЩФ, ед/л 171, 2 150 ЦНИИГ Сыпь Лептоспироз, иерсениоз отр. Билиарная гипертензия (КТ) нет Б и о п с и я п е ч е н и t = 40 C Кожный зуд. Инф. б-ца г. Сочи.

Морфологическое исследование биоптата печени:  Портальные тракты не расширены, содержат по 1 -2 мелкихМорфологическое исследование биоптата печени: Портальные тракты не расширены, содержат по 1 -2 мелких желчных протока. Клетки эпителия желчных протоков без изменений. Мелкие внутридольковые лимфоцитарные инфильтраты и макрофагальные гранулёмы. Отмечается резкое расширение желчных канальцев в перицентральной зоне. Просветы канальцев заполнены жёлчью. Скопления жёлчи встречаются также внутри отдельных гепатоцитов в перицентральной зоне. Синусоиды резко расширены. В их просвете часто встречаются макрофаги, цитоплазма которых заполнена мелкими гранулами жёлчи. При окраске рубеановодородной кислотой отложений соединений меди в ткани печени не выявлено. При окраске по Перлсу отложений соединений железа в ткани печени не выявлено. Заключение: Гистологическая картина простого каналикулярного холестаза может быть обусловлена приемом лекарственных препаратов.

Больная У. , 56 лет Острый лекарственный гепатит с холестазом Желтуха 2011  Больная У. , 56 лет Острый лекарственный гепатит с холестазом Желтуха 2011 12. 06 02. 07 20. 07 09. 08 18. 08 30. 08 t = 40 C АЛТ 75 72 68 10 суток Диагноз: ОВГ? ПБЦ? АИГ? Острый лекарственный гепатит Лечение: Урсофальк 1500 HBV, HCV отр. ГГТП, ед/л 108, 1 70 Билирубин общ. , ммоль/л 160 142 60 AMA M 2, ANA, LKM отр. Билирубин прямой , ммоль/л 70 68, 5 20 АСТ 73 71 62 ЩФ, ед/л 171, 2 150 ЦНИИГ Сыпь Лептоспироз, иерсениоз отр. Билиарная гипертензия (КТ) нет Б и о п с и я п е ч е н и t = 40 C Кожный зуд. Инф. б-ца г. Сочи. парацетамол алкоголь амоксиклав

Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний Антагонисты кальция  (верапамил, нифедипин)- гепатоцеллюлярный, холестатический илиЛекарственные средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний Антагонисты кальция (верапамил, нифедипин)- гепатоцеллюлярный, холестатический или смешанный тип ЛПП, развивается в течение 2 -3 недель после начала лечения. Нифедипин — стеатоз печени. Ингибиторы АПФ — цитолитический или холестатический синдром (редко), часто сочетаются с аллергическими реакциями. Амиодарон — стеатоз и стеатогепатит после 6 месяцев приема препарата Никотиновая кислота – смешанный тип ЛЛП. Эффект проявляется при длительном приеме более 3 г в сутки

Статины До назначения статинов необходимо определить АЛТ, АСТ, при их повышении необходимо дообследовать пациентаСтатины До назначения статинов необходимо определить АЛТ, АСТ, при их повышении необходимо дообследовать пациента с целью выяснения причины. Активность аминотрансфераз необходимо оценивать через 12 недель после начала терапии, при увеличении дозы статинов и в дальнейшем периодически. Статины не отменяются при изолированном повышении АЛТ/ АСТ в 1 -3 раза в отсутствии симптомов ЛПП Если на фоне терапии статинами в отсутствии симптомов зарегистрировано изолированное повышение АЛТ и АСТ более чем в 3 раза, анализ должен быть повторен. Если активности ферментов останется на прежнем уровне, то должны быть исключены другие причины. В этом случае вопрос о продолжении терапии статином, его отмене или снижении дозы решается врачом индивидуально При наличии данных значительного повреждения печени прием статина следует прекратить и больного проконсультировать у гастроэнтеролога. Прием статинов у 1 -3% пациентов вызывает повышение активности печеночных ферментов.

Деструкция мелких желчных протоков и пролиферация клеток эпителия (на фоне приема статинов) х300 Деструкция мелких желчных протоков и пролиферация клеток эпителия (на фоне приема статинов) х

Внутридольковый лимфоцитарный инфильтрат х500 Внутридольковый лимфоцитарный инфильтрат х

Внутриклеточный холестаз в отдельных перипортальных гепатоцитах на фоне приёма статинов х250 х500 Внутриклеточный холестаз в отдельных перипортальных гепатоцитах на фоне приёма статинов х250 х

Внутриклеточные холестазы в отдельных перипортальных гепатоцитах х1200 Внутриклеточные холестазы в отдельных перипортальных гепатоцитах х

Демонстрация клинического случая Больной М. А. 1965 г. р. (43 лет), находился на леченииДемонстрация клинического случая Больной М. А. 1965 г. р. (43 лет), находился на лечении в ЦНИИГ в июле 2008 г. и в декабре 2008 г. • 20. 12. 05 г поступил по СМП в ГКБ№ 29 с жалобами на впервые в жизни возникшую сильную давящую боль за грудиной, иррадиирующую в левую половину грудной клетки. С выраженным болевым синдромом госпитализирован в реанимационное отделение. • Диагноз: Основной: ИБС. Острый крупноочаговый задне-диафрагмальный инфаркт миокарда от 20. 12. 05. Состояние после тромболитической терапии стрептазой от 20. 12. 05. Осложнения: НК II А ст. Эпизод сердечной астмы от 20. 12. 05. Сопутствующий: Артериальная гипертензия II ст. Алиментарно-конституциональное ожирение III ст. Гиперлипидемия II Б. Мочекаменная болезнь. Геморрой. • Проводилась терапия: морфин, стрептаза, фраксипарин, плавикс, аспирин, капотен, эгилок, липримар , ампициллин. Анамнез заболевания

ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ Основной:  ИБС.  Стенокардия напряжения.  ФК III.  Постинфарктный (2005ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ Основной: ИБС. Стенокардия напряжения. ФК III. Постинфарктный (2005 г) кардиосклероз. АКШ от 2006 г. НК I. Гипертоническая болезнь III ст, риск 4. Атерогенная дислипидемия II Б. Ожирение II ст. Осложнения: Лекарственный гепатит, развившийся на фоне неалкогольной жировой болезни печени, умеренной активности. РЕЗУЛЬТАТ ПУНКЦИОННОЙ БИОПСИИ ПЕЧЕНИ (15. 07. 08) Хронический портальный и лобулярный гепатит низкой степени активности ИГА 8 (1 -3 -3 -1). Аутоиммунный холангит.

Лимфоцитарная инфильтрация  и фиброз портальных трактов х120 Лимфоцитарная инфильтрация и фиброз портальных трактов х

Нарушение целостности пограничной пластинки пролиферирующими клетками желчных протоков х500 Нарушение целостности пограничной пластинки пролиферирующими клетками желчных протоков х

Л ипид ны й спектр У ровни трансам иназ. NN 20. 12. 05 ОИМЛ ипид ны й спектр У ровни трансам иназ. NN 20. 12. 05 ОИМ 25. 10. 06 АКШ 11. 2006 02. 2008 04. 2008 15. 06. 08 26. 08 ЦНИИГ 25. 07. 0 8 08. 12. 08 ЦНИИГсс Л и п р и м а р 10 м г А то р и с 1 0 м г Курсы эссенциале Э с с е н ц. ф о с ф о л и п и д ы С и м гал 10 м г Урсоф ал ьк 750 м г А то р и с 1 0 м г У р со ф ал ь к 750 м г С им гал 10 м г Э зетрол 10 м г АЛТ-26. 0 АСТ-21. 0 АЛТ-124. 0 АСТ-33. 0 АЛТ-141. 0 АСТ-65. 0 АЛТ-216. 0 АСТ-88. 0 АЛТ-63. 0 АСТ-38. 0 АЛТ-796. 0 АСТ-346. 0 АЛТ-387. 0 АСТ-128. 0 АЛТ-41. 6 АСТ-26. 0 АЛТ-45. 0 АСТ-31. 3 ХС-8. 5 ТГ-4. 52 ХС-3. 5 ТГ-0. 85 ЛПНП-2. 24 ХС-6. 2 ХС-5. 64 ТГ-1. 9 ЛПНП-3. 91 ХС-6. 39 ТГ-1. 8 ЛПНП-4. 5 ХС-5. 45 ТГ-1. 05 ЛПНП-4. 0 ХС-4. 8 ХС-5. 0 ДИНАМИКА Б/Х ИЗа. НЕНИЙ КРОВИ НА ФОНЕ ПРИЕМА ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ АЛТ-69. 4 АСТ-39. 1 ХС-5. 75 ТГ-1. 38 ЛПНП-3.

Повторная пункционная биопсия печени (декабрь 2008 г. ) Хронический очаговый портальный гепатит минимальной степениПовторная пункционная биопсия печени (декабрь 2008 г. ) Хронический очаговый портальный гепатит минимальной степени активности ИГА 2 (0 -0 -1 -1). ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЙ КЛИНИЧЕСКИЙ ДИАГНОЗ (июль 2008 г) Основное заболевание: Лекарственный гепатит. Фоновые заболевания: ИБС. Стенокардия напряжения. ФК III. Постинфарктный (2005 г) кардиосклероз. АКШ от 2006 г. Н I. Гипертоническая болезнь III ст, риск 4. Атерогенная дислипидемия IIБ.

Отек портального тракта и слабая гиперплазия дуктул х250 Отек портального тракта и слабая гиперплазия дуктул х

Урсофальк  при лечении  статинами Основные механизмы реализации влияния УДХК на липидный обменУрсофальк при лечении статинами Основные механизмы реализации влияния УДХК на липидный обмен состоят из подавления синтеза ХС в печени путем торможения ГМК-Ко. А-редуктазы, уменьшения кишечной абсорбции ХС и повышения экскреции ХС в желчь* Урсофальк хорошо сочетается с препаратами группы статинов* Применение комбинации Урсофалька (15 мг/кг, не менее 12 месяцев) и статинов позволяет нормализовать липидный профиль при использовании более низких доз статинов* Комбинированная терапия УДХК и статинов у пациентов с атеросклерозом и хроническими заболеваниями печени рекомендована ВНОК с 2009 г. ** * R. Cabezas Gelabert, 2004, P. O. Bonettti et al, 2006, М. Б. Щербинина, 2011; ** «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» Российские рекомендации ВНОК 4 й пересмотр, 2009 г

Средства для коррекции метаболических нарушений, гормональные препараты Производные сульфанилмочевины (глибенкламид) - гепатоцеллюлярный или смешанныйСредства для коррекции метаболических нарушений, гормональные препараты Производные сульфанилмочевины (глибенкламид) — гепатоцеллюлярный или смешанный тип ЛПП Производные стероидных гормонов (анаболические стероидные гормоны, пероральные контрацептивы, тамоксифен, глюкокортикоидные гормоны) вызывают холестатический тип ЛПП С приемом эстрогенов ассоциированны: — синдром Бадда-Киари — аденома печени — фокальная нодулярная гиперплазия — гепатоцеллюлярная карцинома для последних двух нозологий причинно-следственные отношения четко не доказаны

Портальные тракты на фоне приема оральных контрацептивов Портальные тракты на фоне приема оральных контрацептивов

Изменения в печени после длительного приёма контрацептивов (в течение 13 лет) Изменения в печени после длительного приёма контрацептивов (в течение 13 лет)

  Гепатотоксичность растений,  применяемых  в «народной медицине»  Дубровник - Гепатотоксичность растений, применяемых в «народной медицине» Дубровник — цитолитичекий гепатит, цирроз. Окопник — веноокклюзионная болезнь Чистотел — острый гепатит Сенна — очаговый цитолитический гепатит

Макрофагальные инфильтраты  в печени у больной, принимавшей травяные сборы Макрофагальные инфильтраты в печени у больной, принимавшей травяные сборы

Начинающий врач выписывает по двадцать лекарств для каждой болезни; опытный врач – одно лекарствоНачинающий врач выписывает по двадцать лекарств для каждой болезни; опытный врач – одно лекарство на двадцать болезней Сэр Уильям Ослер

Л. А. Сенека I век нашей эры Graviora quaedam sunt remedia periculis – некоторыеЛ. А. Сенека I век нашей эры Graviora quaedam sunt remedia periculis – некоторые лекарства хуже болезни

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ  ПОРАЖЕНИЯ  ПЕЧЕНИ  В  3 D ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ В