ЛЕЙКОЗЫ У ДЕТЕЙ Маевская Зинаида Антоновна доцент кафедры

ЛЕЙКОЗЫ У ДЕТЕЙ Маевская Зинаида Антоновна доцент кафедры факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета ГОУ ВПО Сиб. ГМУ Росздрава

ЛЕЙКОЗ • лейкемия, белокровие, рак крови - это злокачественное образование, возникающее из клеток кроветворной системы • наиболее распространённое онкологическое заболевание у детей • 1/3 от новых случаев опухолевых заболеваний

ЛЕЙКОЗ • Острый лейкоз (ОЛ) – субстрат опухоли, представленный незрелыми бластными клетками, в которых нарушен механизм нормальной дифференцировки и созревания • Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – субстрат опухоли составляют клетки гранулоцитарного ряда (родоначальницей лейкозного клона является полипотентная стволовая кроветворная клетка)

ЭТИОЛОГИЯ ОЛ – полиэтиологическое заболевание, развитию которого могут способствовать: • генетические (нестабильность хромосом, хромосомные заболевания) • социально-экономические факторы • ионизирующая радиация (после взрыва атомной бомбы лейкоз у жителей Хиросимы и Нагасаки в 13 раз чаще и т. п. ) • химические вещества (индол, жирные кислоты, бензол, пестициды, гербициды, нитрокраски, растворители, лекарственные средства и др. ) • некоторые вирусы (вирус HTL V – I, II тип и т. п. )

Генетические факторы Факторы окружающей среды А. Повреждение ДНК В. Врожденные генетические дефекты А. Генотоксические: ·ионизирующая радиация ·химические вещества В. Пролиферативный стресс: ·инфекции ·токсины С. Трансформирующие вирусы Стволовые клетки Мутация ЛЕЙКЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Другие факторы А. Цитостатики В. Иммуносупрессия

ПАТОГЕНЕЗ • клоновый характер • воздействие лейкозогенных факторов на гемопоэтическую клетку приводит к повреждению её генома, в результате клетка теряет способность к правильной дифференцировке, созреванию, останавливаясь на стадии бластных клеток и формирует лейкозный клон, угнетает нормальное кроветворение • в опухолевых клетках мутируют гены, регулирующие апоптоз (Р 53, Р 16), в следствие чего злокачественные клетки теряют способность гибнуть

ПАТОГЕНЕЗ • минимальное время для наработки лейкозного клона – 1 год, максимальное – 10 лет, в среднем – 3, 5 года • Эти данные хорошо согласуются с клиническими исследованиями: Пик заболеваемости ОЛ у детей от 2 х до 5 лет Пик заболеваемости ОЛ после атомной бомбардировке в Хиросиме – 3, 5 года, Первые радиационные лейкозы после катастрофы в Чернобыле через 2, 5 года Пики заболеваемости приходятся на становление и угасание иммунитета

ЛЕЙКОЗ • острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей регистрируется в 72 -82%, острый нелимфобластный лейкоз (ОНЛЛ) – в 1721%, хронический миелоцитарный лейкоз – до 3% • у взрослых ОЛЛ – 20% случаев, 80 % миелобластные лейкозы

Морфологическая-ФАБ-классификация Острые лейкозы ОЛЛ L 1 - острый лимфобластный лейкоз с микроформой бластов L 2 - острый лимфобластный лейкоз с гетерогенными формами бластов L 3 - острый лимфобластный лейкоз с беркиттоподоб-ными бластами ОМЛ М 0 -острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) с минимальной миелоидной дифференцировкой бластов М 1 - ОМЛ без созревания М 2 - ОМЛ с созреванием М 3 - острый промиелоцитарный лейкоз М 3 v- атипичный или гипогранулярный вариант острого промиелоцитарного лейкоза М 4 - острый миеломонобластый лейкоз М 4 эоз- острый миеломонобластный лейкоз с эозинофилией М 5 а- острый монобластный лейкоз без созревания М 5 в- острый монобластный лейкоз с созреванием М 6 - острый эритромиелоз М 7 - острый мегакариобластный лейкоз

ИММУНОКЛАССИФИКАЦИЯ ОЛ Иммунофенотипические маркеры бластных клеток нопод- CD CD CD 1 CD HLA CD 34 M Эр. Ig вариант 19 10 7 5 a 3 DR ОЛЛ Влинейные ОЛЛ: про-В + + +/- - пре-В + +/- - - - - + - - - сµ s

ИММУНОКЛАССИФИКАЦИЯ ОЛ Иммуноподвариант ОЛЛ Т-линейные ОЛЛ: пре-Т пред-Т Т Стволовые Нелимфоидные Иммунофенотипические маркеры бластных клеток CD CD CD HLA CD M Эр. Ig 19 10 D 7 5 1 a 3 DR 34 - + + + - - +/- +/+/- + +/- - +/- + - - +/ +/- -

КЛАССИФИКАЦИЯ Морфологический вариант лимфобластный ( L 1, L 2, L 3) миелобластный (М 0, М 1, М 2) Иммунофенотипический вариант В-клеточный (про-В, common B, пре-В, В) Т-клеточный (про-Т, пре-Т, Т) миелоидные Стадия заболевания • начальная; • первичноактивная • (развернутая) стадия; промиелоцитарный (М 3) • полная ремиссия; миеломонобластн ый (М 4) • рецидив (I, II и т. д. ): а) костномозговой б)экстрамедуллярн ый монобластный (М 5) эритромиелоз (М 6) • терминальная;

ПРИМЕР ДИАГНОЗА ОЛЛ (L 2), common –B, развернутая стадия Острый миелобластный лейкоз (М 2), терминальная стадия

КЛИНИКА Периоды: • НАЧАЛЬНЫЙ • РАЗГАРА • РЕМИССИИ • РЕЦИДИВ • ТЕРМИНАЛЬНЫЙ

НАЧАЛЬНЫЙ ПЕРИОД • часто не диагностируется • подъём температуры, снижение аппетита, нарастающая слабость, вялость, головокружение и головные боли, понижение зрения, тахикардия, одышка, гнойнички на коже, ангины, носовые кровотечения, преходящее увеличение лимфоузлов, нередко боли в животе, сутавах • анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения, повышенное СОЭ • полиморфизм костного мозга, бластов до 30%, эритроцитарный и мегакариоцитарный ростки сохранны

ПЕРИОД РАЗГАРА • имеет бурное начало • симптомы общей интоксикации нарастают: вялость, снижение аппетита, боли в животе, головная боль, субфебрилитет, тахикардия

ПЕРИОД РАЗГАРА • боли в костях (лейкозная инфильтрация диафизов, особенно бедренной и большеберцовой костей), • синдром бревиспондилии

ПЕРИОД РАЗГАРА • анемический синдром

ПЕРИОД РАЗГАРА • геморрагический синдром (полиморфизм кровоизлияний)

ПЕРИОД РАЗГАРА • частое увеличение лимфоузлов (особенно шейных, подмышечных, паховых), • симтомокомплекс Микулича: одновременное увеличение лимфоузлов в подчелюстной, околоушной и окологлазничной области

ПЕРИОД РАЗГАРА • частое увеличение печени и селезёнки

ПЕРИОД РАЗГАРА • редко: лейкемическая инфильтрация в коже и подкожно-жировой клетчатке, некротические поражения кожи о слизистых ротовой полости и кишечника

КЛИНИКА Внекостномозговые поражения: • вовлечение в процесс лёгких (бронхит, мелкоочаговая пневмония – мелкоочаговые тени) • вовлечение половых органов – увеличение и уплотнение яичек и семенных канатиков у мальчиков, яичников у девочек • лейкемическая инфильтрация миокарда • нейролейкоз: общемозговые и менингиальные симптомы (ригидность мышц затылка, симптом Кернига, судороги клонико-тонические, поражения ЧМН, диэнцефальный синдром)

КЛИНИКА Внекостномозговые поражения:

Опухолевый клон Угнетение нормальных ростков гемопоэза Анемия Гиперпластический синдром Поражение костей Инфекции Геморрагический синдром Нейролейкоз Увеличение л/у, печени, селезенки Другие внекостномозговые очаги Лейкемиды кожи Катаболизм опухолевых клеток Лихорадка Ночные поты Мочевая кислота Гиперплазия десен, поражение ротовой полости

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА периода разгара 1. ОАК: • снижение количества Hb и числа эритроцитов • лейкоцитоз или лейкопения • тромбоцитопения • ускорение СОЭ • наличие бластных клеток • гранулоцитопения

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА 2. • • • Миелограмма преобладание бластных клеток (более 30%) лейкемоидное зияние – разрыв между бластными клетками и зрелыми гранулоцитами сужение эритроидного и мегакариоцитарного ростков

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА 3. Цитохромия в бластных клетках • положительная ШИК-реакция (реакция на гликоген = PAS-реакция) при ОЛЛ • при миелобластном варианте определяется: резко положительная на пероксидазу и липиды

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА 4. • • Рентгенологическое исследование костной системы: остеопороз в трубчатых костях и позвоночнике деструктивно-очаговые поражения

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА 5. Спинно-мозговая пункция: • увеличение цитоза более 10 клеток/мкл • увеличение уровня белка более 0, 3% - ЭТО НЕЙРОЛЕЙКОЗ

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА 6. Иммунологическое исследование: • выявление маркёров Т, В или О- клеточного вариантов лимфобластного лейкоза

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА 7. Генетическое обследование: для ОЛЛ – транслокация t (4; 11; 9; 22), увеличение общего числа хромосом (51 -65) при остром миелобластном (М 2) – транслокация t (8; 21), при остром промиелоцитарном (М 3) – транслокация t (15; 17), при остром миеломонобластном (М 4) – инверсия 16 хромосомы

РЕМИССИЯ ПОЛНАЯ: Критерии: • клинически нет субъективных жалоб, селезёнка, печень, лимфоузлы не увеличены; • отсутствие бластных клеток в периферической крови, состав крови близок к норме, Hb не ниже 110 г/л, количество гранулоцитов не менее 1500 в 1 мм 3 крови • костный мозг: бластных форм менее 5%, нормализация гранулоцитарного и тромбоцитарного ростков • нормальный состав спинно-мозговой жидкости

РЕМИССИЯ ЧАСТИЧНАЯ: или отчётливое гематологическое улучшение или исчезновение бластных клеток из крови при сохранении бластоза костного мозга, или подавление очагов лейкемической пролиферации вне костного мозга и т. п.

РЕЦЕДИВ ВИДЫ: • костномозговой – появление более 5% бластных клеток в пунктате, сопровождающейся анемическим или геморрагическими синдромами, увеличением лимфоузлов, печени, селезёнки или без клинических симптомов заболевания • внекостномозговой – появление экстрамедулярных очагов лейкозной инфильтрации при нормальном костномозговом пунктате (нейролейкоз, тестикулярный лейкоз)

ТЕРМИНАЛЬНЫЙ ПЕРИОД выраженное угнетение нормального кроветворения: нарастание гранулоцитопении со вторичными инфекционными осложнениями, тромбоцитопения (спонтанные кровотечения) и отсутствие эффекта от химиотерапии.

ЛЕЧЕНИЕ Этапы: 1. Индукция ремиссии 2. Консолидация ремиссии 3. Реиндукция 4. Поддерживающая терапия

ЛЕЧЕНИЕ Протоколы: 1. Группы БФМ-90 (Берлин-Франкфурт-Мюнстер, 1990 г. ): интенсивная полихимиотерапия в течение 6 месяцев и поддерживающая терапия сроком до 2 -х лет 2. Протокол МБ (Москва-Берлин) 3. В основе протоколов комбинации цитостатиков: винкристин, L-аспаригиназа, рубомицин, циклофосфан, цитозар, метотрексат, 6 -меркаптопурин + гормоны.

Действие цитостатических средств на фазы митотического цикла Циклофосфан 6 -меркатопурин L-аспарагиназа S Рубомицин G 1 Преднизолон G 1 Метотрексат G 2 M Винкристин Винбластин

ЛЕЧЕНИЕ

ЛЕЧЕНИЕ

ЛЕЧЕНИЕ

ОМЛ: рубомицин, цитозар, винкристин, вепезид и др.

ЛЕЧЕНИЕ Трансплантация кроветворных клеток у детей с ОЛ показана: - аллогенная – костный мозг, стволовые клетки периферической крови и пуповинная кровь донора - при ОЛЛ с неблагоприятным прогнозом с транслокациями 4, 11 и 9, 22 хромосом в период I ремиссии - при ОМЛ в состоянии первой гематологической ремиссии

ДИСПАНСЕРИЗАЦИЯ 1. Осмотр педиатра и гематолога в период ремиссии 1 раз в 2 недели 2. Анализ крови с определением тромбоцитов 1 раз в 2 недели 3. Исследование костного мозга – 1 раз в 2 месяца 4. Биохимический анализ крови – 1 раз в 2 -3 месяца (сахар, калий, кальций, билирубин, трансаминазы, диастаза, белковые фракции)

ДИСПАНСЕРИЗАЦИЯ 5. Поддерживающая медикаментозная терапия: 6 -меркаптопурин 100 мг/м 2 3 раза в неделю, внутрь Метотрексат, 20 мг/м 2 1 раз в неделю, внутрь или в/м 6. В периоде ремиссии дети могут посещать школу и ДДУ Прогноз: до 80% выздоровление при ОЛЛ, 4550% при ОНЛЛ

Чтобы стать донором гемопоэтических клеток и в будущем спасти чью-то жизнь, Вы можете позвонить в лабораторию-регистр доноров костного мозга Петербургского государственного университета в будни с 10. 00 по телефону 8 -800 -234 -46 -25