ЛЕЧЕБНЫЙ ФАКУЛЬТЕТ ВОСПАЛЕНИЕ Кафедра патофизиологии 2009

ЛЕЧЕБНЫЙ ФАКУЛЬТЕТ ВОСПАЛЕНИЕ Кафедра патофизиологии 2009 / 2010

ВОСПАЛЕНИЕ (inflammatio) — типовой патологический процесс, возникающий в ответ на повреждение ткани и направленный на ограничение, нейтрализацию и элиминацию флогогенного агента и восстановление поврежденных тканей. Воспаление состоит из трех основных компонентов: • альтерация, • сосудистая реакция с экссудацией и эммиграцией, • пролиферация.

Внешние признаки воспаления calor rubor tumor dolor functio laesa

Воспаление Inflammation Phlogosis

Факторы, вызывающие воспаление (флогогенные) Внешние Внутренние • Биологические; • Очаг некроза ткани; • Физические; • Эндогенные интоксикации; • Химические. • Отложение солей; • Иммунные комплексы • Прочие (гематомы, камни)

ВИДЫ ВОСПАЛЕНИЯ По Инфекционное Неинфекционное этиологическому (асептическое) фактору Специфи- Неспецифи- ческое По характеру Альтеративное Экссудативно- Пролиферативное сосудисто- (паренхима инфильтративное (продуктивное) тканевой органа, • серозное реакции феномен • фибринозное Артюса) • гнойное • гнилостное • геморрагическое • смешанное По течению Острое Подострое Хроническое (экссудативно- (пролиферативное) инфильтративное) По реактивности Нормергическое Гипергическое Гиперергическое организма

Альтерация при воспалении • Первичная • Вторичная • нарушение местного кровообращения • действие БАВ (протеолитические ферменты, СРК и др) • Иммунные механизмы • Изменение р. Н и осмолярности ткани

МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ «Гуморальные» система комплемента, кинины, факторы ССКр Клеточные (основные – XII, ВМК, калликреин) и фибринолиза Предсуществующие Новообразованные 1. Биогенные амины 1. Липидные 2. Нейропептиды • ПГ, Тх, ЛТ 3. Лизосомальные ф-ры • ФАТ 2. АФК 3. NO 4. Цитокины

Медиаторы тучных клеток Содержимое Медиаторы – производные Цитокины гранул мембранных липидов (Немедленное) Метаболизм Синтез новых Выделение фосфолипидов накопленных (минуты) м. РНК и белков медиаторов (часы) • Гистамин • Цитокины • Простагландины • Протеазы • IL-1, IL-3 • Лейкотриены • Гепарин • IL-4, IL-5 • Фактор активации • IL-6, IL-8 тромбоцитов (ФАТ) • TNF (ФНО)

Циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты МЕМБРАНА (ФОСФОЛИПИДЫ) КЛЕТКИ ФОСФОЛИПАЗА-А 2 АРАХИДОНОВАЯ КИСЛОТА ЦИКЛООКСИГЕНАЗА (COX-1) ЦИКЛООКСИГЕНАЗА (COX-2) Простагландин G 2 IL-1 TNF- ЛПС Простагландин Н 2 Вазодилатация, Агрегация блокирование тромбоксан А 2 тромбоцитов, агрегации проcтациклин вазоконстрикция тромбоцитов Простагландины J 2, E 2 Простагландин F 2 Вазодилатация Вазоконстрикция Увеличение отека

Образование активных метаболитов жирных кислот ФОСФОЛИПИДЫ МЕМБРАН ЛИНОЛЕВАЯ КИСЛОТА (ω6) ФЛ-А 2 -ЛИНОЛЕНОВАЯ К-ТА (ω3) ЭЙКОЗАПЕНТАЕНОВАЯ К-ТА (EPA) γ-ЛИНОЛЕНОВАЯ К-ТА (ω6) АРАХИДОНОВАЯ К-ТА (АА) аспирин COX-1 COX-2 5 -LO 15 -LO Ac-COX-2 PGE 1 PGE 3 PGD 2 Резолвины PGE 2 Rv. E, Rv. D PGF 2 Протектины Липоксины PD 1 TXA 2 LTB 4 LXA 2 LXB 2 LTC 4 LTD 4 LTE 4

Сравнение ЦОГ-1 и ЦОГ-2 Показатель ЦОГ-1 ЦОГ-2 Регуляция Конститутивная Индуцируемая Степень активации 2 -4 раза 10 -80 раз Срок активации 24 ч 0, 5 -4 часа Действие ----- Угнетение глюкокортикоидов Действие аспирина Угнетение -----

Клеточные источники цистеинил-лейкотриенов и их основные эффекты Сокращение и пролиферация гладкомышечных LT A 4 клеток Нейтрофил Повышение проницаемости Тромбоцит Эндотелиоцит Вазоконстрикция и эндотелийзависимая вазодилатация Хемотаксис Эозинофил LT C 4, LT D 4, LT E 4 эозинофилов Секреция слизи Тучная клетка и базофил Бронхо- констрикция Макрофаг Деполяризация С-волокон и высвобождение субстанции Р

Роль субстанции-Р в воспалении

Роль системы комплемента в воспалении

МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ВОСПАЛЕНИЯ Альтерация: протеиназы, С 5 b-C 9, ФНО, АФК … Воспалительная гиперемия: гистамин, кинины, простагландины, лейкотриены, ФАТ, субстанция Р … Увеличение проницаемости сосудов: гистамин, кинины, лейкотриены, простагландины, ФАТ… Боль: Кинины, простагландины, гистамин, субстанция Р…. Активация лейкоцитов: С 5 а, ФАТ, ИЛ-1, ФНО, АФК, Активация фагоцитоза: ПДФ, С 3 b, ИЛ-1, ФНО, АФК, фибронектин …

Сосудистые реакции при воспалении • Кратковременный спазм • Артериальная гиперемия • Венозная гиперемия • Стаз

Причины перехода артериальной гиперемии в венозную • Сдавление венул отечной жидкостью • Сужение просвета из-за краевого стояния лейкоцитов • Тромбоз • Спазм венул (Тх. А 2, серотонин) • Местное нарушение реологии крови

ЭКССУДАЦИЯ (exudatio) — выход белок-содержащей жидкой части крови через сосудистую стенку в воспаленную ткань

Формирование экссудата при воспалении Гидростатическое Коллоидно-осмотическое давление норма Белки плазмы Гидростатическое Коллоидно-осмотическое давление давление трансудат Выход белков и жидкой части плазмы эксудат воспаление Вазодилатация и стаз Увеличение межэндотелиальных щелей

Механизмы экссудации Повышение осмотического проницаемости фильтрационного и онкотического сосудов (вен давления и давления площади в воспаленной и капилляров) фильтрации в ткани под действием в результате сосудах очага альтерации медиаторов воспаления и начавшейся воспаления экссудации вследствие гиперемии

Повышение сосудистой проницаемости при воспалении Немедленная фаза Замедленная фаза Продолжи- 20– 30 мин Через 1 час и до 4 сут. и > тельность Механизмы 1. Округление 3. Повреждение эндотелия эндотелиоцитов венул, лейкоцитарными увеличение факторами 4. Образование межэндотелиальных трансэндотелиальных щелей, каналов (VEGF и др. 2. Повреждение вещества) эндотелиоцитов 5. повышенная флогогенными проницаемость новых факторами сосудов Медиаторы Гистамин, серотонин, Лейкоцитарные факторы, брадикинин, цитокины, VEGF, субстанция Р, С 5 а, медиаторы воспаления С 3 а, ЛТ С 4 и D 4 (новые сосуды)

Механизмы проницаемости соудов 1 1. увеличение межэндотелиальных щелей 2. Повреждение флогогенными 2 4 факторами 3. Повреждение лейкоцитарными факторами 4. Образование трансэндотелиальных каналов 3 5 5. повышенная проницаемость новых сосудов

Эксcудация

Эмиграция (emigratio ) — выход лейкоцитов из сосудов в ткань (ключевое событие патогенеза воспаления, т. к. лейкоциты — основные эффекторы воспаления) Механизмы I стадия — обратимая адгезия, скольжение лейкоцитов Селектины: L – нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты Р – эндотелиоциты (депонированы). Экспрессия – ЛТ В 4, С 5 а, гистамин. Е – эндотелиоциты (синтез de novo). Индукторы – ЛПС, ФНО, ИЛ-1. II стадия — необратимая адгезия к эндотелию, Интегрины лейкоцитов (CD 11/18 и др. ) Лиганды интегринов на эндотелии ICAM-1. Индукторы – ФНО, ИЛ-1, С 5 а ICAM-2 ICAM-3 VCAM-1 транс-эндотелиальная миграция PECAM-1 III стадия — хемотаксис

Молекулы адгезии и их активация при воспалении Активация комплемента Минуты Активация макрофагов / моноцитов С 5 b С 5 а C 5 b-6 C 5 b-7 P-селектин Цитокины 1 час IL-1 Е-селектин C 5 b-8 Быстрая IL-6 ICAM активация IL-8 VCAM 2 часа эндотелия TNF Отсроченная активация эндотелия 3 часа Инфильтрация органа нейтрофилами 4 -8 часов МАК Повреждение ткани С 5 b-9

ЭТАПЫ ЭМИГРАЦИИ НЕЙТРОФИЛОВ Маргинация Роллинг Адгезия Эмиграция 1000 мкм/с 30 мкм/с Капилляр Интегрины CD 11 b/CD 18 Селектины CD 11 a/CD 18 Венула Активация лейкоцитов эндотелия Стимул Бактерии Хемотаксис

Нормальный Роллинг кровоток Адгезия и Эмиграция Адгезия Эмиграция

Лейкоцитарно-эндотелиальные взаимодействия Экспрессия эндотелиальных Лейкоцитарная инфильтрация молекул адгезии Интенсивность экспрессии Нейтрофилы Т-клетки Число клеток Моноциты Часы Нейтрофилы Моноциты Т-клетки

Хемоаттрактанты • Микроорганизмы и их продукты • С 5 а, ф. XII, калликреин, ВМК, брадикинин • Продукты повреждения и метаболизма клеток (АТФ, ДНК; ПДФ, ПД коллагена, фибронектин, тромбин, ЛТВ 4, ФАТ) • Другие медиаторы воспаления СРБ, ИЛ-1, ФНО, ТФР , Иммунные комплексы, Ig • Хемокины

Х е м о к и н ы

Эмиграция нейтрофилов

Лейкоцитарные факторы воспаления Продукты Ферменты Бактерицидные активного обмена лизосом системы в лейкоцитах А) протеазы А) миелопероксидазная А) продукты обмена катепсины система (Н 2 О 2, О 2–) арахидоновой к-ты эластаза (простагландины, коллагеназа Б) лизоцим лейкотриены) дезоксирибонуклеаза В) катионные белки Б) гранулоцитопоэтический Б) липолитические фактор (фагоцитин) В) амилолитические В) ИЛ-1, ФНО, ИЛ-6 ферменты Г) лактоферрин Г) тромбопластин, плазминоген ПОВРЕЖДЕНИЕ РЕАКЦИИ ГЛАДКОЙ ГИБЕЛЬ МИКРОБОВ; КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН; МУСКУЛАТУРЫ; ПОВРЕЖДЕНИЕ РАСПАД КЛЕТОК; УВЕЛИЧЕНИЕ КЛЕТОЧНОЙ КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН ФАГОЦИТОЗ ПРОНИЦАЕМОСТИ; (КАТИОННЫЕ БЕЛКИ). (ПЕРЕВАРИВАНИЕ). ЛЕЙКОТАКСИС; ГЕМОРРАГИИ; ТРОМБОЗ.

«Воспаление — фагоцитная реакция организма» И. И. Мечников

ФАГОЦИТОЗ — захват клеткой путем рецепторного эндоцитоза при участии микрофиламентов объектов с D > 1 мкм (Кон, 1983) I ст. – хемотаксис II ст. – прилипание (аттракция) III ст. – захват объекта (рецепторный эндоцитоз) IV ст. – умерщвление (киллинг) V ст. – внутриклеточное переваривание

фагоцитоз Микробы или другие частицы Плазматическа Хемотаксис и я мембрана адгезия Поглощение Образование фагосомы псевдоподии Слияние цитоплазма фагосомы и лизосомы Переваривание Образование остаточных фагоцит неперваренных частиц и их элиминация

МИКРОБОЦИДНЫЕ МЕХАНИЗМЫ • кислородзависимые механизмы: АФК (О 2 - , 'О 2 , ОН - , Н 2 О 2 ), оксийодид гипохлорит, пероксинитрит … • кислороднезависимые механизмы: лизоцим, лактоферрин, катионные белки ( дефенсины , протегрины ) , эластаз коллагеназа. . .

Примеры повреждений, вызванных лейкоцитами • РДСВ • Отторжение трансплантата • Астма • Гломерулонефрит • Реперфузионное повреждение • Септический шок • Васкулит

Медиаторы, ограничивающие воспаление PG, PC, NO – уменьшение адгезии лейкоцитов Resolvins, PGE 1, PGE 3 (под действием ЦОГ-2) C 1 -ингибитор - угнетение системы комплемента IL-1 Ra IL-10 IL-4 TGF-beta

Эндогенные ингибиторы воспаления

Роль ИЛ-1 в воспалении

ОБЩИЕ ПРИЗНАКИ ВОСПАЛЕНИЯ Лихорадка; Лейкоцитоз; СОЭ; Метаболизма; Измененная иммунологическая реактивность; Интоксикация организма.

Белки острой фазы воспаления

Toll-like receptors in mammalian cells

Ligand-specificities of TLRs

Blood brain barrier

Классификация рецепторов врожденной иммунной системы Тип рецептора Группа Лиганды Патоген Эндоцитозные Маннозные Углеводы и гликопротеиды с грам-[+], высоким содержанием маннозы грам-[–], (маннаны) грибы Скавенджер ЛПС, пептидогликаны, грам-[+], липотейхоевая кислота грам-[–] Toll-like рецепторы Липопептиды, пептидогликаны, грам-[+], (TLR 1 -TLR 11) липополисахарид, грам-[–], Сигнальные липотейхоевая кислота, РНК, грибы флагеллин и др. вирусы Nucleotide-binding грам-[+], oligomerization грам-[–] domain (NOD 1 - фрагменты пептидогликана NOD 2)

Toll-like receptors & Host-Pathogen Interaction O’Neill, Luke A. J. “Immunity’s Early-Warning System”. Scientific American, Jan (2005), 38 -45.

Pattern Recognition Receptors (PRRs) • Toll-like receptors • Natural history, function and regulation • Mannose binding lectin (MBL) • C-reactive protein • Serum amyloid –P • Functions of PRRs: – Opsonization, activation of complement and coagulation cascades, phagocytosis, activation of pro-inflammatory signaling pathways, apoptosis

TLR Roles O’Neill, Luke A. J. “Immunity’s Early-Warning System”. Scientific American, Jan (2005), 38 -45.

Распределение TLR Рецептор Тип клетки TLR 1 везде TLR 2 ДК, ПМЯ, моноциты TLR 3* ДК и NK cells, эпителиальные и эндотелиальные клетки TLR 4 Макрофаги, ПМЯ, ДК, эндотелиальные клетки TLR 5 Моноциты, незрелые ДК, эпителиальные, NK, Т- кл TLR 6 В-кл. меньше моноциты и NK cells TLR 7 В-кл. TLR 8 Моноциты, меньше на NK и Т-кл TLR 9 ДК, B-кл, макрофаги. ПМЯ, NK TLR 10 В-кл. , ДК TLR 11 неизвестно

Toll-Like Receptors и их лиганды Рецепт Тип клетки Лиганд (PAMPs) Источник лиганда ор TLR 1 везде Липопептиды, Bacteria and Mycobacteria растворимые факторы Neisseria meningitidis TLR 2 ДК, ПМЯ, моноциты пепдидогликаны Грам (+) бактерии Антигены HCV Вирус гепатита С TLR 3 ДК и NK cells, Двуспиральная РНК Вирусы эпителиальные и эндотелиальные клетки TLR 4 Макрофаги, ПМЯ, ДК, Липрополисахарид Грам (-) бактерии эндотелиальные клетки TLR 5 Моноциты флагеллин Bacteria TLR 6 В-кл. меньше моноциты и Липотейхоевая к-та Грибы NK cells липопептиды Грам (+) бактерии TLR 7 В-кл. Односпиральная РНК Вирусы TLR 8 Моноциты, NK и Т-кл Односпиральная РНК Вирусы TLR 9 ДК, B-кл, макрофаги, Неметилированная Бактерии, вирусы, Plasmodium ПМЯ, NK Cp. G DNA spp. TLR 10 В-кл. , ДК Not determined Not Determined TLR 11 неизвестно Profilin-like molecule Toxoplasma gondii